骨肉瘤肺转移二线化疗的现状

2012年11月第9卷第32期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报骨肉瘤是青少年最常见的一种骨源性恶性肿瘤，在原发性骨恶性肿瘤中发病率最高。

单纯手术治疗其治愈率仅有15%～20%，伴随着新辅助化疗其5年生存率提高到70%左右[1]。

然而对化疗药物的多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）严重影响了其临床疗效和长期生存率。

有数据显示复发患者生存率不足30%[2-3]。

因此，研究骨肉瘤MDR 发生机制，寻找有效地预防或逆转耐药的方法已成为目前骨肉瘤研究的热点和难点，也是临床亟待解决的问题。

现对近年来国内外对骨肉瘤耐药机制及逆转研究现状予以简要概述。

1骨肉瘤化疗的耐药机制骨肉瘤化疗耐药的产生是多种耐药机制共同作用的结果，是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，主要与膜转运蛋白、细胞凋亡、细胞内解毒系统、肿瘤干细胞等有关。

1.1细胞膜转运蛋白异常1976年Juliano 等首次提出跨膜转运蛋白的药泵作用是导致肿瘤细胞耐药的重要机制，后来被称为“经典MDR ”。

ABC 转运蛋白（ATP-binding cassette transportes ，ABC trans -porters ）超家族成员，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp 、ABCB1）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein ，MRP1ABCC1and MRP2ABCC2）、乳腺癌多药耐药相关蛋白（breast resistance protein ，BCRP ABCG2）等，是目前公认的在骨肉瘤耐药中起重要作用的药泵蛋白[4]。

这些蛋白与药物结合，通过三磷酸腺苷（ATP ）供能，改变蛋白构象，将细胞内的抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物有效浓度，导致肿瘤细胞耐药[5]。

黄纲等[6]研究发现骨肉瘤对化疗不敏感与MDR1、P-gp 表达有关。

骨肉瘤恶性程度很高，对患者的生活质量乃至生命危害甚大，在原发性恶性骨肿瘤中发病率占第1或第2位，因此应引起高度的重视，积极进行治疗。

手术在骨肉瘤的治疗中占据了非常重要的地位，通过切除患者体内的肿块，达到减轻肿瘤负荷，控制病情，延长生命的目的，但手术并不能全部清除癌细胞，术后需联合其他方法进行巩固治疗，其中放化疗非常常见，那放化疗能控制骨肉瘤术后复发和转移吗？放化疗对癌细胞有较强的杀伤能力，在术后使用能在短时间内杀死大量的残存癌细胞，降低术后复发转移的几率，延长患者生命，临床上有不少患者在术后通过放化疗后病情稳定，生存期也有所延长，但也有患者因不当或过度的放化疗而加重了病情，甚至缩短了寿命，这是因为放化疗缺乏选择性，在杀死癌细胞时，机体内的正常细胞和组织也会遭到损伤，产生一系列的副作用，导致患者机体受损，免疫力也有所下降，因此选择放化疗的患者需要有较强的免疫力和抵抗力，并要严格控制放化疗的剂量和次数，适可而止。

需要注意的是，放化疗短期效果明显，但只是按比例杀死癌细胞，并不能全部将癌细胞杀死，患者治疗结束后可能还会出现复发转移的问题，建议在放化疗的同时配合中医药的治疗，有助于扶正元气，减轻放化疗对机体造成的损伤，缓解毒副作用，增强患者的免疫功能，提高患者的耐受能力，使治疗能够安全、顺利的完成，在放化疗后给予扶正祛邪的中药，有助于修复患者受损的机体，并在一定程度上抑制肿瘤细胞，巩固放化疗的疗效，预防病情反复。

另外对于无法耐受放化疗副作用的患者，可以以中医为主进行保守治疗，能够补充患者元气，修复术后受损的机体，提高患者的免疫力，防治术后并发症，还能在一定程度上抑杀残存的癌细胞，降低术后复发转移的几率，延长患者生命。

对于骨肉瘤患者来说，在确诊病情后要及时将中医纳入治疗方案中，维护身体的元气，增强抵抗力，才有助于控制肿瘤的生长，预防病情的恶化，袁希福祖辈中，出过很多有名的中医，如曾多次奉召进京，为皇亲国戚医病，因其医术高超、医德高尚，被同治、光绪皇帝先后颁发圣旨，诰封为“奉直大夫”的袁积德。

骨肉瘤是发病率比较高的原发性恶性肿瘤，多发生于青少年，预后情况差，给人体造成的危害是不可忽视的，当骨肉瘤到了晚期时，病情恶化速度极快，如果治疗不及时或者治疗不当，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，给患者身体带来严重的不良影响，治疗也会变得非常棘手，那骨肉瘤晚期转移了还有办法吗？骨肉瘤晚期一旦转移，意味着病情进一步加重，如果治疗不当，不仅不能控制病情，甚至还会加重病情，缩短患者寿命，因此在选择治疗方法时一定要慎重。

骨肉瘤晚期出现转移手术的意义不大，即使手术也是姑息性的切除，为其他治疗创造条件。

放化疗在骨肉瘤的治疗中应用比较广泛，能够作用于患者全身，既能抑制原发灶，也能抑制远处转移的肿瘤细胞，控制病情发展，缓解临床症状，提高生存质量，不过放化疗会产生一系列的副作用，会增加患者治疗期间身体的负担，临床上有不少患者因无法耐受其副作用而中断治疗，影响后期的治疗效果和患者的生存期。

除了西医治疗外，中医也在骨肉瘤的治疗中占据着重要的地位，且已经有几千年的历史了，在治癌方面积累了丰富有效的临床经验。

中医治疗骨肉瘤具有较强的整体观念，从患者的整体出发，通过扶助正气的药物来调节患者的机体，恢复气血、阴阳、脏腑的平衡，改善患者的体质，提高患者的免疫力和抵抗力，同时还通过活血化瘀、解毒散结等抑制肿瘤的生长，控制病情发展，达到提高生存质量，延长生存时间的目的。

另外中医还能辅助放化疗进行综合治疗，有助于减轻放化疗的副作用，缓解不适症状，增强放化疗的疗效，进一步延长患者生命。

中医治疗善长调节患者紊乱的机体内环境，将扶正与抗癌同时进行，补充患者的元气，增强患者的免疫力和抗肿瘤能力。

作为百年袁氏中医世家传人的袁希福，袁希福12岁时，就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。

祖父在八十岁生日时，取出所保存家传几代全部秘本医籍，亲手交给了他，他如获至宝，废寝忘食，认真研读。

此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。

骨肉瘤常用化疗方案用药剂量:1,甲氨蝶呤(MTX):8～12g/ m 2,静脉,4小时输入,6小时后甲酰四氢叶酸钙(CF)解毒. 2,BCD:博莱霉素20mg/ m 2,环磷酰胺600mg/ m 2,放线菌素-D 0.6mg/ m 2,静脉,连用2天.3,阿霉素(ADM):30mg/ m 2,静脉,连用2天. 4,顺铂(CDP):120mg/ m 2,静脉. 5,长春新碱(VCR):1.5mg/ m 2,静脉.二,中华医学会骨科学会推荐方案Ⅰ: 剂量:1,ADM:45mg/m 2,静脉.2,CDP:100~120mg/m 2,ADM 后第一天给药,静脉或动脉,连续48小时输入. 3,MTX:8~12g/m 2,静脉,4~6小时输入,6小时后CF 解毒.三,中华医学会骨科学会推荐方案Ⅱ:用药剂量:1,MTX1:8~12g/m2,静脉输入,持续6小时,12小时后CF开始解毒.2,MTX2:15g/ m2,用于肿瘤坏死率小于90%的术后化疗.3,CDP:120mg/ m2,动脉导管滴入,术前第一次针对局部,第二次针对肺转移,术后全部对肺转移,滴注时间48小时.常用化疗药物组合医嘱阿霉素（ADM）化疗(第一,二天)1，5%GS500ml静滴,参麦注射液40ml 静滴.2，10%GS500ml 50%GS60ml 辅能40mg(辅酶A10U ATP40mg) 静滴。

3，5%GS500ml 葡醛内酯266mg VitC2g 静滴。

4，5%GS50ml 格拉司琼6mg(成人)/3mg（儿童）静滴Bid5，5%GNS500ml ADM60mg/ m2 (分二日给药)小壶。

6，5%GNS500ml VitB6100mg静滴。

顺铂（CDP）化疗（第一天）记出入水量（每天尿量大于2800ml）1，5%GS250ml 参麦注射液40ml静滴2，10%GS250ml 辅能40mg3，5%GS1000ml 10%KCl15ml 静滴Dx10mg小壶4，20%甘露醇125ml静滴快速5，5%GS50ml 格拉司琼6mg(成人)/3mg（儿童）静滴6，5%GNS500ml CDP100mg/ m2静滴7，20%甘露醇125ml快速静滴8，胃复安10mg 氯丙嗪25mg 肌注9，5%GS500ml 葡醛内酯266mg VitC2g VitB6100mg 静滴速尿20mg小壶10，10%GS1000ml 10%KCl15ml 静滴11，5%GNS1000ml 10%KCl15ml 静滴12，5%GS50ml 格拉司琼6mg(成人)/3mg（儿童）静滴顺铂（CDP）化疗（第二天）记出入水量（每天尿量大于2800ml）1，5%GS50ml 格拉司琼6mg(成人)/3mg（儿童）静滴2，5%GS1000ml 葡醛内酯266mg VitC2g VitB6100mg 静滴3，5%GS250ml 参麦注射液40ml静滴4，10%GS250ml 辅能40mg5，10%GS1000ml 10%KCl15ml 静滴速尿20mg小壶Dx5mg小壶6，5%GNS1000ml 10%KCl15ml 静滴7，复方氨基酸250ml静滴8，5%GS50ml 格拉司琼6mg(成人)/3mg（儿童）静滴顺铂（CDP）化疗（第三，四天）记出入水量（每天尿量大于2800ml）1，5%GS50ml 格拉司琼6mg(成人)/3mg（儿童）静滴Bid2，5%GS1000ml 葡醛内酯266mg VitC2g VitB6100mg 静滴3，5%GS250ml 参麦注射液40ml静滴4，10%GS250ml 辅能40mg5，10%GS1000ml 10%KCl15ml 静滴速尿20mg小壶6，5%GNS1000ml 10%KCl15ml 静滴7，复方氨基酸250ml静滴甲氨蝶呤（MTX）化疗长期医嘱:1，小苏打1g 口服Tid别嘌呤醇200mg 口服Tid2，记24小时出入水量，测尿PH值，尿比重3，甲酰四氢叶酸钙(9~15)mg×12 q6h 肌注，从MTX滴完后6~8小时起。

化疗二线方案引言：化疗(Chemotherapy)是一种通过药物治疗的方法，常用于癌症的治疗。

一线化疗是指在初次诊断癌症时使用的药物治疗方案。

然而，若一线化疗无法起到预期疗效，或者癌症在一线化疗后复发，二线化疗方案将会被考虑。

本文将介绍化疗二线方案的定义、应用、疗效和不良反应等相关知识。

一、化疗二线方案的定义化疗二线方案是指在一线化疗无效或复发后使用的药物治疗方案。

根据患者的具体情况，医生会根据病情评估和许多其他因素选择合适的二线化疗方案来进行治疗。

二、化疗二线方案的应用化疗二线方案主要应用于以下情况：1. 一线化疗无效：一些患者对一线化疗方案不敏感，或者病情在一线化疗后出现明显恶化。

对于这些患者，二线化疗方案将被考虑。

2. 复发：如果患者在一线化疗后出现了肿瘤的复发，二线化疗方案可以用于控制肿瘤的生长并延长患者的生存时间。

3. 辅助治疗：在某些癌症类型中，如果手术或其他局部治疗方法无法完全切除肿瘤，化疗二线方案可以被用作辅助治疗，以减小肿瘤的体积和减少转移的风险。

三、化疗二线方案的疗效化疗二线方案的疗效因个体差异而异，取决于患者的病情、肿瘤类型、治疗方案和其他因素。

对于某些患者，二线化疗方案可以明显减小肿瘤的体积，控制疾病的进展，并延长患者的生存时间。

然而，对于另一些患者，二线化疗可能只能起到一定的症状缓解作用而无法完全治愈。

四、化疗二线方案的不良反应与一线化疗类似，化疗二线方案也可能引起一系列的不良反应。

这些不良反应包括但不限于恶心、呕吐、乏力、脱发、免疫抑制、消化不良等。

不同的药物和方案可能产生不同的不良反应，因此医生会根据患者的具体情况和药物的副作用概况做出一定的选择。

结论：化疗二线方案是一种在一线化疗无效或复发后使用的治疗癌症的方法。

它不仅可以延长患者的生存时间，并对肿瘤的生长产生一定的抑制作用，也可以减轻患者的症状。

然而，化疗二线方案也存在一系列的不良反应，这需要医疗人员与患者积极合作，进行充分的沟通与护理。

注：如果术前评估与标本的坏死率达到CR+PR，术后两周开始延用术前化疗方案；如果未达到CR+PR的，术后化疗将术前方案中E改为顺铂+阿霉素。

文献参考：ROSEN, Ann. Oncol. 2(1991): 456-459二、Coss研究方案Coss是德奥两国骨肉瘤化疗协作研究小组的简称。

自1977年至今，已先后进行了Coss -77，Coss-80 ，Coss-82，Coss-86等系列化疗方案的研究。

Coss-86〔表31－5－2〕在C oss-80化疗方案的基础上进一步强化化疗方案，以进一步提高预后不良患者的生存率。

与C oss-80不同的是，顺铂不再以单药使用，而是与IFO联合使用。

Coss-86另一个研究目的是通过动脉给予DDP以加强局部化疗效果，进一步提高保肢率，但其研究结果显示，术前化疗所致的肿瘤坏死率并不高于全身化疗的作用。

研究的结果还通过组织病理学确定肿瘤化疗后坏死程度和测定标本内铂的含量，最终的结果是降低肿瘤局部复发率，提高生存率。

三、Jeffe的TIOS(treatment and investigation of osteosara)化疗方案80年代初Jeffe设计了TIOS-Ⅰ〔80年初－85年〕和TIOS-Ⅲ〔85－89〕经动脉给药比较MTX和DDP术前化疗疗效的研究。

经研究认为DDP经动脉给药的术前化疗，效果明显好于MTX；疗效与疗程数与DDP累积量有关；术后强化化疗可提高术前化疗反应差的病人的生存率；化疗疗效的提高可增加保肢率，未来化疗的发展是识别疗效差的患者，给予相应的剂量强度的化疗，提高生存率。

表31－5－2 Coss86方案低危二周期A M M P P A M M P M M A M M高危I I OPA M M PIV PIV I或 A M M P M M AI IA M M PIA PIA 三周期A =阿霉素45㎎/㎡/d×2 第1,11,20,29〔38〕周M=甲氨喋呤12g/㎡第3,4,13,14,18,19,22,23,27,28,31,32〔36,37〕周I =异环磷酰胺3g/㎡/d×2 第5,8,15,24,33P =顺铂60’(5h)静脉滴注：120㎎/㎡第15,24(33)周PIA=顺铂60’动脉滴注：150(120)*㎎/㎡第5+8周PIV=顺铂60’(5h)静脉滴注：150(120)*㎎/㎡/d 第5+8周四、Rizzoli研究所的化疗(Bacci)意大利Rizzoli研究所是著名的骨肿瘤中心，自1972年开始对骨肉瘤的化疗进行研究，1 983年开始应用新辅助化疗，不断更新方案，主要探讨了辅助化疗的意义，保肢的安全性，MTX大剂量与中剂量的疗效对比和新辅助化疗动静脉双途径给药方案的疗效。

骨肉瘤的化疗进展牛晓辉;徐海荣【摘要】10.3969/j.issn.1007-3969.2012.09.005% 骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤。

上世纪70年代以前，骨肉瘤的预后很差。

随着化疗的引入，骨肉瘤的综合治疗得到发展，进而患者的预后得到显著改善。

本文总结了骨肉瘤化疗发展的过程，并就发展过程中出现的问题进行说明，指出当前骨肉瘤的化疗策略，强调我国应开展骨肉瘤领域的前瞻性多中心临床研究。

【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2012(000)009【总页数】6页(P663-668)【关键词】骨肉瘤;化疗;生存率;预后【作者】牛晓辉;徐海荣【作者单位】北京积水潭医院，北京大学第四临床医学院，骨肿瘤科，北京100035;北京积水潭医院，北京大学第四临床医学院，骨肿瘤科，北京100035【正文语种】中文【中图分类】R738.1牛晓辉，主任医师，教授，北京积水潭医院骨肿瘤科主任。

目前担任中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)骨肉瘤专家委员会主任委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组组长，中华医学会骨科分会骨肿瘤学组副组长，亚太骨与软组织肿瘤学会(APMSTS)理事等多家国内外学术组织的负责人。

同时担任《中国骨与关节杂志》副主编，《中华外科杂志》、《中华骨科杂志》、《肿瘤防治研究》、《山东医药》及《中国医药导报》等多家国内核心期刊的编委和特约审稿专家。

主持和参与“骨肉瘤的边界研究”和“骨肉瘤综合治疗”等多项北京市科委课题，获北京市科学技术进步三等奖2次，二等奖1次，北京市卫生局科技成果二等奖1次。

以第一作者或通讯作者身份发表文章100余篇，参与编写的论著有20余部。

长期从事骨与软组织肿瘤的临床和基础研究，其领导的团队在骨与软组织肿瘤的诊断与治疗方面达国际先进水平，例如肢体恶性骨及软组织的保留肢体的外科治疗、骶骨瘤的诊断与治疗、骨盆肿瘤的外科治疗、异体骨治疗骨肿瘤切除后骨缺损、骨肉瘤的综合治疗和计算机导航辅助骨肿瘤外科手术等均在国内外处于领先地位。

化疗是骨肉瘤综合治疗的重要组成部分40余年前，骨肉瘤根治性手术治疗，即便是长骨骨肉瘤接受了标准的损毁性截肢术，仍然难以避免局部复发，远处转移和死亡。

骨肉瘤单行手术后的5年生存率仅20%，其实通常仅5%-10%。

无声的肺转移播散是骨肉瘤常见的远处转移。

20世纪70年代，化疗开始应用于骨肉瘤治疗。

大剂量足疗程的化疗，不仅显著提高了骨肉瘤患者的生存率，而且还有效提高了骨肉瘤患者的保肢率。

目前，骨肉瘤治疗通常采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式。

目前，骨肉瘤患者的5年生存率已达到50%~80%。

术前化疗术前化疗亦被称为新辅助化疗。

对于经典型骨肉瘤IIB期和III期的患者，术前化疗的证据级别是1A 类证据，I级推荐。

其他情况的术前化疗证据及推荐级别详见表1。

术前化疗前需要详细评估患者的一般情况，评估对其治疗的耐受性，综合制定治疗方案。

目前观点认为，新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高生存率，但至少有以下优点：化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计；诱导肿瘤细胞凋亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易于进行；有效的新辅助化疗可以降低术后复发率，使得保肢手术可以更安全地进行。

术前化疗不仅可能控制肿瘤生长，控制微转移灶，术前化疗的另一优点是在患者体内进行了真正的个体化药敏试验。

骨肉瘤新辅助化疗推荐药物为大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂(证据级别：1A/I级专家推荐)，给药方式可考虑序贯用药或联合用药。

选用两种或两种以上药物联合化疗，并保证足够的剂量强度。

用药剂量参考范围为：甲氨蝶呤8-12g/m2（MTX化疗需行血药浓度监测），异环磷酰胺12-15g/m2，多柔比星90mg/m2，顺铂120-140mg/m2，以上为单药应用推荐剂量，若联合用药则需酌情减量，用药时间达2-3个月。

自70年代术前化疗+手术+术后化疗应用于骨肉瘤治疗后，5年生存率获得了显著提高，由原来的10-20%提高到60-80%，但近30年来进入了平台期，尚未发现证据级别更高、能显著提高生存率的药物。

骨肉瘤新辅助化疗的疗效评价张云;崔建岭【摘要】Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents, with an estimated incidence of 3 cases/million population per year. The prognosis is very poor because of pulmonary metastasis.With neoadjuvant chemotherapy, the therapeutic efficacy of osteosarcoma has been greatly improved since 1970s, five-year disease-free survival rate has been raised from less than 20%to 60%-70%, and limb salvage rate has been increased to more than 80%. The neoadjuvant chemotherapy has been shown to be the most significantly prognostic factor in patients with osteosarcoma. Thus, neoadjuvant chemotherapy evaluation methods are becoming a hot topic. This review summarized the evaluation methods of neoadjvant chemotherapy in recent years.%骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于儿童及青少年，年发病率约为3/100万，早期即可发生肺转移，自然预后极差。