药物毒代动力学

毒代动力学研究在新药开发中的的意义毒代动力学研究是一种研究药物在体内代谢和排泄的科学方法，它可以帮助药物研发人员更好地了解药物在人体内的行为，从而更好地设计和开发新药。

毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。

首先，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量。

药物的剂量是指药物在人体内的浓度，如果药物的剂量过高，可能会导致药物的毒性反应，而如果药物的剂量过低，则可能无法达到治疗效果。

毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的浓度和时间的关系，确定药物的最佳剂量，从而确保药物的疗效和安全性。

其次，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物的代谢途径和代谢产物。

药物在人体内的代谢途径和代谢产物对药物的疗效和毒性都有重要的影响。

毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的代谢产物和代谢途径，了解药物的代谢途径和代谢产物，从而更好地了解药物的作用机制和毒性反应，为药物的研发提供重要的参考。

第三，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物在不同人群中的代谢差异。

不同人群的代谢能力存在差异，例如老年人和儿童的代谢能力可能较弱，而肝脏和肾脏功能受损的患者的代谢能力也可能受到影响。

毒代动力学研究可以通过测量不同人群中药物的代谢差异，为药物的剂量和用药方案提供重要的参考。

最后，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员评估药物的安全性。

药物的安全性是药物研发过程中最重要的考虑因素之一。

毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的毒性反应和副作用，评估药物的安全性，从而为药物的研发提供重要的参考。

综上所述，毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。

它可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量，了解药物的代谢途径和代谢产物，了解药物在不同人群中的代谢差异，评估药物的安全性，为药物的研发提供重要的参考。

随着科技的不断进步，毒代动力学研究将会在新药开发中发挥越来越重要的作用。

毒代动力学的概念全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：毒代动力学是指毒物在体内的代谢和排泄过程，是研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。

毒代动力学的研究对于毒物的毒性评价、危害防护以及药物治疗等领域具有重要意义。

下面我们将详细介绍毒代动力学的概念及其相关内容。

毒代动力学主要包括以下几个方面：1. 毒物的吸收过程：毒物可以通过多种途径进入生物体内，如口服、吸入、皮肤接触等。

毒物在体内的吸收速度和程度取决于毒物的性质、剂量、给药途径等因素。

毒代动力学研究毒物的吸收过程有助于评估毒物的毒性和风险。

2. 毒物的分布过程：毒物在体内经过吸收后会在体内各个组织和器官中分布。

毒物的分布受到生物膜的通透性、血流速度、脂溶性等因素的影响。

毒代动力学研究毒物的分布过程有助于了解毒物在体内的分布规律和生物效应。

3. 毒物的代谢过程：毒物在体内经过代谢可以被转化为活性物质或产生毒性代谢产物。

毒物的代谢途径主要包括肝脏和其他组织中的代谢酶催化的生物转化反应。

毒代动力学研究毒物的代谢过程有助于评估毒物的代谢产物的毒性及毒物的排泄途径。

毒代动力学的研究方法主要包括动物实验、体外实验和数学模型等。

动物实验是研究毒物在生物体内代谢和排泄过程的主要手段，可以通过给动物不同途径和剂量的毒物并采集样本进行分析来研究毒代动力学的各个过程。

体外实验是通过体外细胞或组织培养系统来模拟毒物在体内的代谢和排泄过程，可以用于筛查毒物的代谢产物或评估毒物的代谢途径。

数学模型是通过建立数学方程来描述毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程，可以预测毒物在体内的浓度变化及其对生物体的毒性影响。

第二篇示例：毒代动力学是一门研究有毒物质在生物体内代谢和解毒的过程的学科，也是毒物学的重要分支之一。

毒代动力学研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及这些过程如何影响毒物的毒性和危害。

了解毒代动力学可以帮助我们更好地理解毒物在生物体内的行为，有效评估毒物的危害程度，制定相应的预防和治疗措施。

auc毒代动力学一、药物吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。

这个过程受到多种因素的影响，如药物的溶解度、渗透性、给药方式等。

了解药物的吸收过程对于预测药物在体内的浓度和分布具有重要意义。

二、药物分布药物分布是指药物在体内的分布和分散状态。

药物进入血液循环后，会随着血液流动而分布到全身各个组织器官中。

药物的分布受到多种因素的影响，如药物的理化性质、血脑屏障等。

了解药物的分布情况有助于理解药物的作用机制和毒性作用。

三、药物代谢药物代谢是指药物在体内经过酶的作用而发生化学变化的过程。

这个过程可以分为初级代谢和次级代谢。

初级代谢是指药物在肝脏等器官内的代谢，次级代谢是指药物在体内其他部位的代谢。

了解药物的代谢过程有助于预测药物在体内的药效和毒性作用。

四、药物排泄药物排泄是指药物在体内被排除体外的过程。

这个过程可以通过尿液、胆汁、汗液等多种途径进行。

了解药物的排泄途径和排泄速率有助于了解药物在体内的消除速率和半衰期。

五、药物半衰期药物半衰期是指药物在体内消除一半所需的时间。

这个参数对于预测药物的疗效和给药方案具有重要意义。

了解药物的半衰期有助于制定合理的给药方案，避免因给药过量或不足而引起的毒性反应或疗效不佳。

六、药物清除率药物清除率是指单位时间内从体内清除的药物量与体内总的药物量的比值。

这个参数可以用来评估药物在体内的消除速率和代谢能力。

了解药物的清除率有助于了解药物在体内的代谢情况和消除速率。

七、药效学药效学是指研究药物对机体产生生理生化影响的科学。

了解药物的效学可以帮助我们理解药物的作用机制和毒性作用，指导药物的合理应用，减少不良反应的发生。

同时，了解药效学还有助于优化药物的剂量和给药方案，提高治疗效果。

八、毒性反应毒性反应是指药物对机体产生的有害影响，包括生理生化功能异常、组织损伤等。

了解药物的毒性反应有助于指导药物的合理应用，避免因给药过量或不当而引起的毒副作用。

同时，对毒性反应的监测和管理也是临床治疗中必不可少的环节。

附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。

毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。

毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。

（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。

依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。

（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。

毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。

开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。

三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。

伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。

由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。

选择单性别动物时应说明理由（注释5）。

暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。

药物毒代动力学研究技术指导原则药物毒代动力学，这个听起来复杂的词，其实就是研究药物在我们身体里怎么“旅行”的一种科学。

想象一下，一个药物就像一个游客，进了你的身体后，它会经历哪些“景点”，走哪些“路线”，最后又是如何回家的。

这可真是个有趣的话题，不是吗？药物进入体内的那一刻，就像是迈入了一个全新的世界。

它要穿过胃，经过肝脏，最后在血液中四处游荡。

就像旅行时的行李，药物在经过这些“安检”时，可能会被削减，甚至被拒之门外。

想想，如果一个游客的行李里有违禁品，那可就麻烦了。

所以，药物的“入境”也是经过层层筛选的。

这时候，科学家们就得好好观察，看看药物到底能不能顺利入境。

然后，药物在体内的分布就像是一个乐队的演出。

不同的乐器（也就是不同的器官）对这个药物的需求不同。

有的器官热情洋溢，急着想要更多的药物；有的则比较冷淡，似乎对药物不屑一顾。

这就要求我们了解药物的分布特征，比如，它喜欢待在哪些地方，什么情况下又会溜到其他地方去。

想象一下，如果一个药物只爱待在肝脏里，那它在身体的其他地方就可能是“孤独求败”。

药物的代谢过程也是一出大戏。

药物在体内要被“改造”，有些甚至要变得“面目全非”。

这是因为身体要把药物转变成一种更容易排出的形式，简直就像是给药物做美容，给它换个新形象。

这个过程可大可小，跟着身体的状态走，偶尔还会出现些小意外，让人哭笑不得。

比如说，某个药物可能在你心情不好的时候，变得“沉默寡言”，代谢得慢半拍，结果让你等得心急如焚。

药物的排泄过程也是很有意思的。

想象一下，当一个游客完成了他的旅程，是时候返回原地了。

药物通过肾脏、胆汁等渠道悄悄离开身体，像极了一个默默无闻的旅客，谁都没有注意到它的离去。

这里的每一个环节都值得我们关注。

因为如果排泄不畅，就像是堵车，药物可能在体内“滞留”，产生一些不必要的副作用。

你可不想成为那种“滞留”在某个地方的游客，心里有千般委屈却无处诉说。

所以，药物毒代动力学不仅仅是科学家们的游戏，也是我们每一个人都能感同身受的故事。

附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。

毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。

毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。

（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。

依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。

（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规》（GLP）（注释3）。

毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。

开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。

三、基本容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。

伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。

由于毒性试验常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。

选择单性别动物时应说明理由（注释5）。

暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代特征的种属差异、代物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。

在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代物。

中毒药代动力学
中毒是指人体吸入、摄入或接触到有毒物质后，毒物在体内积聚或产生损害而导致的病理状态。

药物代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。

毒物的药代动力学与药物的药代动力学有一定的相似之处，但也有一些差异。

毒物的药代动力学主要包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程。

1. 吸收：毒物的吸收途径可以是经口摄入、皮肤接触、吸入等。

吸收的速度和程度决定了毒物在体内的暴露程度和毒性。

2. 分布：毒物进入血液后可以通过血液循环到达各个组织和器官。

毒物在体内的分布也会影响其暴露和毒性。

3. 代谢：毒物在体内经过代谢作用转化为活性代谢产物或无活性代谢产物。

代谢作用可以增加或减少毒物的毒性。

有些毒物在体内的代谢过程中会形成更有毒的代谢产物，从而增强毒性。

4. 排泄：毒物通过尿液、粪便、呼气等途径被排出体外。

排泄的速度决定了毒物在体内的滞留时间和暴露程度。

药代动力学的研究可以帮助我们了解毒物在体内的代谢过程、药物动力学参数和毒性机制，从而指导中毒的诊断和治疗。

附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险注释1;毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一,其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征;毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：一阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态如妊娠状态的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性;二提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值;依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性如肝脏或肾脏毒性,有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息;三综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计,如起始剂量、安全范围评价等,并根据暴露程度来指导临床安全监测;本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物;生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则注释2;二、基本原则毒代动力学研究需执行药物非临床研究质量管理规范GLP注释3;毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行,常被称为伴随毒代动力学试验;开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行,以获得相应的毒代动力学数据注释4;三、基本内容一暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量,常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究;伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据;由于毒性试验中通常采用两种性别动物,暴露测定也应包括两种性别的动物;选择单性别动物时应说明理由注释5;暴露评估应考虑以下因素注释6：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用;在血浆药物浓度相对较低时,特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物;对于血浆蛋白结合率高的化合物,用游离未结合浓度来表示暴露更为合适;暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物,且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3受试物在体内被广泛代谢,毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估;二毒代动力学参数毒代动力学研究是通过测定合适时间点的样品浓度来计算动力学参数的;暴露程度可用原型化合物和/或其代谢物的血浆血清或全血浓度或AUC来表示;某些情况下,可选择测定组织中的受试物浓度见注释7;用于评估的毒代动力学参数通常有： AUC0-T 、Cmax、Ctime;某些试验可考虑仅开展毒代动力学的监测或特征的研究注释8;三给药方案毒代动力学试验的给药方案设计应完全参照毒性试验研究方案,包括给药剂量、途径、动物种属选择和给药频率、周期等;为达到毒性反应的最大暴露,应评估高剂量水平下受试物和/或其代谢物的暴露程度注释9;某些情况下,非临床试验中可能会采用与临床拟用药方式不同的给药方式如不同的给药途径、不同制剂开展毒性试验,此时应依据暴露量评估全身暴露是否充分;四样品采集伴随毒代动力学研究中,样品采集的时间点应尽量达到暴露评价所需的频度,但不可过于频繁,避免干扰毒性试验的正常进行并引起动物过度的生理应激反应;每项研究中的时间点数量应满足暴露评价的要求,时间点的确定应以早期毒性试验、预试验或剂量探索毒性试验以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础;应该考虑样品是从所有的实验动物采集,还是从具有一定代表性的亚组或卫星组动物采集;通常情况下,在大动物的毒性试验中毒代动力学数据从主研究实验动物收集,而啮齿类动物的毒性试验中毒代动力学数据可从卫星组实验动物收集;采集血样的前提是受试物在血浆中的暴露量与作用靶点或毒性靶点的受试物浓度存在动态平衡关系,并且受试物容易进入动物和人的全身系统;若血液中受试物暴露量无法反映靶组织或器官的毒性反应时,则可能需要考虑采用尿液、其他体液、靶组织或器官来测定受试物浓度;五分析方法毒代动力学研究的分析方法应基于早期建立的分析物和生物基质生物体液或组织的分析方法,且要根据代谢和种属差异而定;分析方法应具有特异性,并且有足够的精确度和精密度,检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度范围;分析物和生物基质分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰;如果分析物是消旋体或对映异构体的混合物,应予以说明;生物样品分析方法的具体技术要求可参考药物非临床药代动力学研究技术指导原则中的相应内容;六数据统计与评价暴露评价的数据需有代表性;由于动力学参数多存在个体差异,且毒代动力学资料多来源于小样本的动物,因此通常难以进行高精度的统计学处理;统计分析时应注意求算平均值或中位数并评估变异情况;某些情况下,个体动物的数据比经整理、统计分析过的成组数据更为重要;如果进行了数据转换如对数转换,应提供理由;在评估连续给药是否引起体内蓄积时,不仅要观察是否出现蓄积现象,还要结合受试物半衰期长短、受试物暴露对关键代谢酶或转运体的影响等方面进行分析,并注意种属差异;七报告完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学研究结果的自身评价和对毒性反应的相关解释,并报告分析方法,说明分析中所选生物基质和分析物的理由;毒代动力学的结果分析中,应比较分析受试物和/或其代谢物的药效、毒性、药代和临床拟定用药的暴露量,采用暴露量来评估受试物的安全范围;四、毒代动力学在不同毒性试验中的应用毒代动力学研究在不同毒性试验中的内容,如暴露监测和特征描述的频度,可根据研究需要有所增减;不同毒性试验的毒代动力学研究考虑如下：一单次给药毒性试验单次给药毒性试验的毒代动力学研究结果有助于评价和预测剂型选择和给药后暴露速率和持续时间,也有助于后续研究中选择合适剂量水平;二重复给药毒性试验毒代动力学研究内容一般应纳入重复给药毒性试验设计中,它包括首次给药到给药结束全过程的定期暴露监测和特征研究;后续毒性试验所采用的方案可依据前期试验的毒代研究结果修订或调整;当早期毒性试验出现难以解释的毒性问题时,可能需要延长或缩短对该受试物的毒性监测和特征研究的时间,或修订研究内容;三遗传毒性试验当体内遗传毒性试验结果为阴性时,需结合暴露量数据来评估遗传毒性风险,尤其是当体外试验显示为明确的阳性结果或未进行体外哺乳动物细胞试验时;体内暴露的评估应采用与遗传毒性试验相同的动物种属、品系和给药途径,在最高剂量或其他相关剂量中进行;体内暴露可通过试验中所显示的体内细胞毒性如微核试验中所检测组织的未成熟红细胞占红细胞总数的比例发生显着变化或暴露情况测定血液或血浆中的受试物和/或其代谢物的暴露,或直接测定靶组织中的受试物和/或其代谢物的暴露来证明;若体外遗传毒性试验结果为阴性,可采用上述方法或者为其他目的进行的啮类齿动物药代/毒代试验结果,结合体内暴露进行评估;四生殖毒性试验生殖毒性毒代动力学研究主要目的在于分析生殖毒性试验的结果,有助于确定生殖毒性试验中不同阶段的不同剂量是否达到了充分暴露;应考虑妊娠期与非妊娠期动物的动力学特征的可能差异;毒代动力学数据可以来自生殖毒性试验的全部动物,也可以来自部分动物;毒代动力学数据应包括胎仔/幼仔数据,以评价受试物和/或代谢产物能否通过胎盘屏障和/或乳汁分泌;五致癌性试验1.剂量探索研究为获得有助于主研究的毒代动力学资料,剂量探索研究中需适当开展毒代动力学的监测或特征描述,尤其应注意在早期毒性试验中未采用的动物种属、品系以及首次采用的给药途径和方法等情况;应特别注意掺食给药情况下获得的毒代动力学数据;应根据受试动物和人可能达到的全身暴露量来确定致癌性试验中的合适的最高剂量;致癌性试验所选择剂量产生的全身暴露量应超过人用最大治疗剂量时暴露量的若干倍;2.主研究试验方案、动物种属及品系的选择应尽可能根据已有的药代动力学和毒代动力学资料来考虑;建议通过监测来确保主研究中的暴露与独立的或特定的剂量探索研究所获得的动力学特征描述相一致;这种动力学监测可在试验中的某些时间点即可,超过６个月的监测通常无必要;五、参考文献1.国家食品药品监督管理局药品注册管理办法,附件2：第四项：二说明：第8条,2007.2. ICH Guideline S3B, Pharmacokinetics: repeated dose tissue distribution studies, 1995.3. ICH Guideline S3A , Toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicology studies, 1995.4. OECD Guideline: Toxicokinetics draft, 2008.六、注释注释1：通常情况下,受试物的药理作用与作用部位受试物浓度的相关性比与给药剂量的相关性好;同样,受试物的毒性反应与特定毒性靶器官或组织的受试物浓度相关性较好;如果受试物在靶部位是高渗透性的,该部位的受试物浓度应该与血液中的受试物呈动态平衡和一定比率,可以采用测定血浆或血液中受试物浓度来反映靶部位的受试物暴露量;但有时受试物的系统暴露量与毒性反应缺乏很好的相关性,这时应进行慎重分析,一般有两种情况：1所选择的分析物不正确,它不是毒性产生的物质基础；2全身的系统暴露量与毒性靶器官或器官暴露量之间的变化不平行;此时需测定靶部位的暴露量来评价其毒性或借助于数学模型来揭示全身暴露量与毒性靶器官的暴露量之间的关系,利用这种关系来间接反映全身暴露量与毒性之间的关系;注释2 ：关于中药的适用性,可参考相关非临床安全性评价的技术指导原则和非临床药代研究技术指导原则,在此不再阐述;生物制品中的大分子治疗用蛋白、抗体等通常需要进行毒代动力学研究,可参考该指导原则;注释3：毒代动力学研究中的动物试验和样品分析工作有的是在非临床研究机构中完成；也有的是在非临床研究机构中完成动物给药和采样,而在生物分析试验室中完成样品分析和数据处理;无论何种情况,毒代动力学研究的样品分析和数据处理工作除需遵守药物非临床药代动力学研究技术指导原则的技术要求外,还需严格遵循GLP;注释4：毒性试验最好采用伴随的动物暴露量数据来解释毒性反应、种属差异、预测人体毒性等;但是,当毒代动力学研究的样品收集可能会影响毒性试验结果时,需考虑采用卫星组动物研究;注释5：毒性试验中应采用合适的动物数和剂量组数对全身暴露量进行估计;一般情况下,建议受试物的每个剂量组至少每性别4只动物;若有证据提示受试物在性别间有明显毒性差异,试验中可选择敏感性别的动物;注释6：为了更好地用“受试物体内暴露”在“给药剂量”与“受试物毒性”之间搭建桥梁,在讨论毒代动力学结果时,应了解：受试物的毒性反应是因其药效作用随剂量升高而产生的,还是来自与药效作用机制不同的其他机制；受试物的毒性反应是来自受试物化合物本身,还是来自其代谢物；血浆蛋白结合与受试物毒性反应的关系；受试物的血药浓度与其在产生毒性反应的脏器中浓度之间的关联性等;注释7：测定组织中受试物暴露量的可能情况有：长半衰期受试物；不完全清除；出现非预期的毒性靶器官等;注释8：监测monitor是指在给药间期内采血1~3时间点,用以估算Ctime 或Cmax,常在给药开始和结束时取样,单剂量毒性给药试验或较短期的重复给药毒性试验可考虑开展暴露量监测;特征profile是指在给药间期采血样4~8时间点,用以估算Cmax 和/或Ctime和AUC;注释9：当毒代动力学数据表明受试物的吸收特性限制了原型受试物化合物和/或代谢物暴露,且无其他剂量限制因素存在时,该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量;当增加剂量导致非线性动力学时,应特别注意其与毒性研究中毒性反应的关联性,非线性动力学并不意味着剂量不可以递增,也不意味着不会有新毒性反应出现;。

临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题(天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193)任何物质均具有两重性, 药物也不例外, 在剂量适当时它有治疗疾病的作用, 在超过一定剂量时它会出现副作用。

临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度, 以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。

但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。

在药物安全性评价研究中, 开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果, 发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。

“毒代动力学”( Toxicokinetics) 严格从词源解释来说应为“毒物动力学”或“毒性动力学”,Toxicokinetics 是由toxic (毒, 毒物或毒性) 和kinetics (动力学) 两词组合而成的, “toxico”来自希腊词“toxikon”(毒或毒物) , “kinetics”来自希腊语“kinesis”(动力学) 。

但目前国内一般将该词译为“毒代动力学”。

毒代动力学是一新兴的药代动力学和毒理学结合的学科, 被研究者认识的时间极短, 在国内目前基本属于空白, 还没有发表过一篇毒代动力学研究的论文。

1994 年10月国际协调会议( ICH) 采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。

随着科学的发展, 对新药研究要求的提高, 我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。

这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。

1 毒代动力学研究目的毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。

药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小, 而且也取决于药物在体内驻留时间的长短, 在此用暴露(exposure) 来表达药物浓度和驻留时间的关系。

毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure) 与毒性的关系。