病理生理学理论指导：凋亡细胞的清除

凋亡细胞的清除凋亡的PMN 内仍存在溶酶体酶等物质，仅因被细胞膜和溶酶体膜包裹起来才没有外泄。

因此凋亡细胞需要被清除。

若清除机制发生障碍，则许多凋亡的细胞不能被清除而转变为继发性坏死。

继发性坏死是指从早期凋亡细胞变而来的凋亡晚期细胞，既有核固缩、碎裂、凋亡小体等凋亡细胞的特征，又具有坏死细胞的特征--胞膜破裂。

故继发性坏死的细胞也可因内容物逸出而造成周围组织的炎性损伤，引起全身性炎症反应，进而发展为MODS.因此机体对凋亡细胞的识别、吞噬和清除对防止发生全身性炎症失控至关重要。

巨噬细胞是清除凋亡细胞的主力，上皮细胞、成纤维细胞、肝细胞也能吞噬凋亡细胞。

有研究测定ARDS 病人支气管肺泡灌洗液中PMN 在20×109/L 者在第14 天均死亡，而第3~14 天PMN 数剧降、肺泡巨噬细胞数增多者均存活，提示巨噬细胞是清除凋亡PMN 的主力，凋亡的PMN 被清除对于ARDS 缓解十分重要。

MODS 早期吞噬细胞功能活跃。

我们在肠缺血再灌注损伤的大鼠小肠内看到，凋亡细胞分布多的区域巨噬细胞分布也明显增多。

受损肠段不仅淋巴小结增多，生发中心增大，而且其中的树突状细胞及其所吞噬的细胞核碎片也增多。

呈增殖状态的巨噬细胞增多。

提示巨噬细胞吞噬凋亡细胞后可能进一步激活并诱导自身增殖。

严重创伤时巨噬细胞清除能力下降。

Herlihy 报道羊烟雾吸入性肺损伤时，肺泡巨噬细胞识别绿脓杆菌及凋亡中性粒细胞的能力下降。

我们在创伤失血性休克大鼠，将凋亡的白细胞标记上荧光，见伤后4 h 肺泡巨噬细胞、枯否细胞及腹腔巨噬细胞吞噬凋亡白细胞的能力与正常动物相比显著下降。

用三氯化钆封闭小鼠肝枯否细胞，再造成小肠缺血再灌注损伤，见伤后肝、脾、胸腺细胞凋亡比未封闭者明显增多。

提示巨噬细胞功能状态与早期的脏器细胞凋亡有重要联系。

在体内巨噬细胞怎样快速识别和吞噬凋亡细胞，其机制目前了解尚少。

已知细胞凋亡早期，细胞表面出现了多种结构变化，如出现N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺、磷脂酰丝氨酸及血小板反应蛋白结合位点等。

细胞凋亡与免疫细胞清除的关联性研究细胞凋亡是一种自然调控机制，被广泛研究并且在多种生理和病理过程中发挥重要作用。

在生物体中，细胞凋亡可以通过免疫系统进行清除，以保持组织的健康和平衡。

本文将探讨细胞凋亡与免疫细胞清除之间的关联性，并对相关研究进行介绍。

一、细胞凋亡的概述细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，与坏死不同，它是一种有序且被精确调控的过程。

细胞凋亡通常发生在细胞生命周期的不同阶段，如发育、损伤修复、免疫调节等。

它对于维持组织和器官的功能与平衡至关重要。

二、细胞凋亡的机制细胞凋亡的机制主要涉及一系列信号传导通路，包括外源性和内源性通路。

外源性通路主要通过活性氧和细胞因子介导，而内源性通路主要受到DNA损伤和异常蛋白质的影响。

这些通路的激活最终导致细胞核破裂、胞质内的一系列酶活化以及胞质膜的改变。

三、细胞凋亡与免疫系统的关系免疫系统对于维持生物体的免疫功能和组织平衡起着至关重要的作用。

细胞凋亡释放的胞外囊泡和信号分子被免疫系统感知，并激活免疫细胞进行清除。

这一过程有助于消除可能对生物体产生损害的病原微生物、病变细胞和细胞垃圾等。

四、细胞凋亡与免疫细胞清除的分子机制细胞凋亡识别和清除的分子机制在免疫系统中得到了广泛的研究。

据研究发现，一些膜受体、细胞因子和信号通路在细胞凋亡的识别和清除过程中发挥关键作用。

例如，抗凋亡蛋白和调节凋亡的相关通路如细胞凋亡受体和相关信号通路等。

五、细胞凋亡与免疫细胞清除的协同作用细胞凋亡和免疫细胞清除之间存在着紧密的协同作用。

一方面，细胞凋亡可以促使免疫系统激活和清除病原微生物和损伤细胞，从而维护组织的稳态。

另一方面，免疫系统的活性细胞也对凋亡细胞起到清除作用，以防止它们引发炎症反应和自身免疫反应。

六、细胞凋亡与免疫细胞清除在疾病中的作用细胞凋亡和免疫细胞清除的异常与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，在某些免疫缺陷病患者中，细胞凋亡和免疫细胞清除功能受到损害，导致炎症反应和自身免疫疾病的发生。

细胞凋亡的生理与病理细胞凋亡是一种自我毁灭性的细胞死亡过程，也被称为程序性细胞死亡。

它是维持机体正常发育、生长和免疫稳态的一个重要机制。

细胞凋亡可以通过不同途径引起，包括外源性刺激，如放射线、毒物等，以及内源性刺激，如细胞自我调节、细胞老化和DNA损伤等。

细胞凋亡在生理和病理情况下都具有重要作用，特别是在癌症发生和治疗中。

1. 细胞凋亡的生理作用在许多生理过程中，细胞凋亡都起到了至关重要的作用。

它可以移除不需要的、受损的或过度增殖的细胞，促进组织发育和维持稳态。

在发育过程中，细胞凋亡是维持胚胎生长和器官形态变化的一个重要机制。

例如，在人类胚胎发育早期，大量细胞发生凋亡，从而使得形态变化和器官分化得以进行。

此外，在组织稳态维持中，细胞凋亡也发挥了关键作用。

比如，神经系统中，细胞凋亡可以消除不需要的神经元，促进有序的神经连接和功能发挥。

骨髓中，细胞凋亡是调节白细胞数量的一个重要机制。

免疫系统中，细胞凋亡可以消除自身免疫的错误反应和异常细胞。

此外，细胞凋亡还可以防止细胞肿瘤的形成，从而维持机体健康。

2. 细胞凋亡的病理作用在某些情况下，细胞凋亡也可以是病理过程的一个重要因素。

比如，许多疾病的发生和发展都与细胞凋亡过程密切相关。

在神经系统中，细胞凋亡是神经失调和神经退行性疾病的一个重要机制。

例如，帕金森病、亚急性硬化症等疾病与神经元凋亡增多有关。

在免疫系统中，细胞凋亡也可能引发自身免疫病。

例如，类风湿性关节炎等疾病患者的滑膜细胞大量凋亡，从而引发了炎症反应和疾病症状。

此外，细胞凋亡增多也是肝炎、病毒感染、肿瘤等疾病的一个重要机制。

肿瘤细胞的凋亡失调，导致肿瘤细胞增殖过多和治疗难度加大。

因此，研究细胞凋亡机制并寻找调节细胞凋亡的分子靶点，对于治疗这些疾病具有重要意义。

3. 细胞凋亡的分子机制在细胞凋亡过程中，复杂的分子信号网络参与其中，包括凋亡信号、生存信号和转录因子。

其中，一些关键分子如凋亡肽酶、Bcl-2蛋白家族和TP53等具有重要作用。

、病理学的研究对象和任务1、研究对象病理学(pathology)是研究疾病发生发展规律、阐明疾病本质的一门医学基础学科，是医学科学实践的基础。

2、研究任务原因——————病因学发病机制————发病学研究疾病的形态结构————病理解剖学功能代谢改变——病理生理学转归——————结局二、病理学在医学中的地位是基础与临床医学之间的桥梁。

以解剖学、组织学、生理学和生物化学为基础，从病因角度与微生物学、寄生虫学密切联系，为临床各科（内、外、妇、儿等）诊断提供理论依据。

三、病理学的基本内容病理学总论主要阐述不同疾病中共性的病变基础。

如疾病概论、组织的损伤与修复、局部血液循环障碍、炎症、肿瘤、水、电解质代谢紊乱、水肿、酸碱平衡紊乱、缺氧、发热、休克和DIC等。

各论主要阐明各种疾病的病因、病变及其发生发展的特殊规律。

例：肺炎、高血压等各系统疾病。

四、病理学的研究方法（一）人体病理学研究1.尸体解剖(autopsy)简称尸检，即对病死者的遗体进行病理剖验，它是病理学的基本研究方法之一。

2.活体组织检查(biopsy) 简称活检，即用局部切取、钳取、穿刺、搔刮等手术方法，从患者活体获取病变组织进行病理诊断。

3.细胞学检查(cytology) 是通过采集病变处脱落的细胞，涂片后进行观察。

如宫颈刮片、食道拉网。

(二)实验病理学研究1.动物实验在适宜的动物身上复制出某些人类疾病的模型，以便进行病因学、发病机制、病理改变及疾病转归的研究。

2.组织培养和细胞培养将某种组织或细胞用适宜的培养基在体外培养，以研究在各种病因作用下细胞、组织病变的发生和发展。

五、病理学的观察方法1、大体观察2、光学显微镜观察苏木精(Hematoxylin,H)－伊红(Eosin)染色3、组织化学和细胞化学观察4、免疫组化观察5、电子显微镜（超微结构）观察6、图像分析技术、原位杂交等等第一章疾病概论第一节健康与疾病一、健康的概念健康不仅是没有疾病和病痛，而是一种躯体上、精神上和社会上处于完好的状态。

细胞凋亡及其在病理学中的作用细胞凋亡是指为了维持机体内部平衡，在某一时刻细胞自我死亡的现象。

在生物体的正常生长、发育和维持生命能量平衡过程中，细胞死亡是一个常见的现象。

细胞凋亡通常发生在生物体内部的那些被其认为是不正常的细胞上。

细胞凋亡的过程是通过某些信号或者外部环境的作用下，细胞自身启动的程序性死亡。

细胞凋亡对机体内部平衡的维持有着重要作用。

对于发育中的组织，细胞凋亡可以有效地去除某些离群细胞，保证组织在正常的生长发育过程中获得平衡；对于成熟的组织，细胞凋亡可以通过去除身体中已经失去功能的细胞，维持组织的健康稳定。

细胞凋亡在病理学中的作用非常重要。

在一些疾病中，细胞凋亡的失调常常会导致疾病的发生和发展。

例如，某些肿瘤具有抗凋亡的特性，它们不愿意自我死亡，从而导致久治不愈的恶性肿瘤。

在某些机体疾病病理中，细胞凋亡的失衡也是其产生的重要原因。

例如，以神经元为主体的一些神经系统性疾病，如阿尔茨海默病和帕京森氏病等，都是导致神经元凋亡失调引起的。

除了作为疾病的原因之外，细胞凋亡还被认为是某些疾病治疗的重要手段。

在癌症治疗中，通过诱导癌细胞凋亡的方式，可以有效地杀死癌细胞，从而控制和消除肿瘤。

与传统的化学疗法和放射线疗法不同，通过这种手段，治疗是有选择性的、安全无害的。

细胞凋亡在病理学中的作用非常重要，对于一些疾病的发生、发展和治疗有着重要的影响。

因此，充分了解细胞凋亡机制，可以为疾病的治疗和预防提供重要的理论和实践依据。

Bcl-2 抗凋亡的机制目前认为主要有：①拮抗促凋亡基因bax；②抑制促凋亡的蛋白质细胞色素c 自线粒体释放到胞质；③阻止胞质中的细胞色素c 激活caspase；④有抗氧化及维持细胞内钙稳态等作用。

bax 基因属于bcl-2 基因家族，编码的Bax 蛋白可与Bcl-2 形成异二聚体，对Bcl-2 产生阻抑作用。

研究发现Bax/Bcl-2 两蛋白之间的比例关系是决定对细胞凋亡抑制作用强弱的关键因素，因此认为，bax 是极重要的促细胞凋亡基因之一。

Bax 的表达更为广泛，它可出现在肝细胞、肾小管上皮细胞、呼吸系上皮细胞和支气管平滑肌、血管平滑肌细胞中。

我们在创伤失血性休克大鼠发现，创伤后1 h 肝、肾、肺、肠组织中Bax 表达显著增强，于创伤后3 h 达高峰，持续24 h 以上，并与组织细胞的凋亡发生率显著相关。

创伤前后Bcl-2 在肝、肺、心、肾、小肠平滑肌细胞中均未表达。

我们在肠缺血再灌注损伤大鼠观察到，肝小叶中央静脉周围的血液灌注不良区域肝细胞凋亡多，Bcl-2 表达逐渐减弱直至不表达，而外围区表达则增强。

付小兵报道，在肠缺血再灌注损伤大鼠，损伤早期细胞凋亡与Bcl-2 表达均明显增加，随着再灌注时间延长，Bcl-2 表达增多，凋亡减少，肠黏膜结构损伤减轻。

提示内在的抗凋亡机制激活，并在减轻组织损伤中起作用。

bcl-2 基因启动子具有NF-κB 的结合位点并受其调控，故NF-κB可活化通过诱导bcl-2 及其他抗凋亡基因而阻止细胞凋亡。

也可通过刺激IL-1β转化蛋白酶、c-myc 和TNF-α基因表达而导致细胞凋亡。

病理生理学基础知识病理生理学基础知识是医学生在学习过程中必备的基础科目之一，是理解疾病发生机理、诊断和治疗疾病的关键。

本文将介绍病理生理学基础知识的内容，包括细胞生物学、细胞衰老、炎症反应、组织修复及细胞反应等方面。

一、细胞生物学细胞是组成人体组织和器官的基本单位，具有自我复制和代谢功能。

细胞生物学是病理生理学的基础，它研究细胞的结构、功能和特征，对于理解疾病的发生和治疗具有重要意义。

细胞膜是细胞的保护屏障，其内部是细胞质，包括细胞器、细胞骨架等。

细胞器包括内质网、高尔基体、线粒体、溶酶体等，它们分别负责细胞代谢、物质转运和储存。

细胞骨架是由微丝、微管、中间纤维组成，提供细胞结构支持和运动力。

二、细胞衰老细胞衰老是机体老化和疾病的一个重要因素。

细胞衰老是指基因变异和环境损害导致DNA损伤和基因突变，进而导致蛋白质、酶和代谢途径的功能衰退和细胞死亡。

细胞衰老分为免疫原性和非免疫原性两种类型，前者是由细胞因子和炎症反应引起的，后者则是由DNA损伤和损伤修复机制的消耗导致的。

细胞衰老往往是多因素作用的结果，随着年龄的增加，细胞的DNA修复机制和代谢功能逐渐减弱，导致细胞渐渐停止生长，甚至发生自噬和凋亡。

三、炎症反应炎症反应是机体对损伤或感染的一种生理反应，是保护机体免受病原体侵袭或损伤的重要机制。

炎症反应包括局部炎症和全身炎症两种类型，前者局限于受损组织的周围，后者则涉及到全身各个部位。

炎症反应的表现包括局部充血、水肿、渗出液、温度升高和疼痛等，这些现象是由免疫细胞的活化和细胞因子的释放所引起的。

炎症反应的目的是消除损伤和感染，为组织修复和再生创造条件。

四、组织修复及细胞反应组织修复和再生是疾病恢复和治愈的关键环节。

细胞反应是组织修复和再生的基础，包括再生、再修复和成纤维细胞反应三种状态。

组织再生指受损组织的完全复原，包括干细胞的分化和再生组织的重建。

再修复是受损组织的康复过程，包括凋亡细胞的清除和细胞分裂的修复过程。

半胱氨酸天冬蛋白酶（cysteinyl-aspartate specific protease， caspase）是一类半胱氨酸蛋白酶，在促凋亡信号作用下被激活，是凋亡的执行器。

目前已发现该蛋白酶家族至少有13 个成员，它们相互激活，caspase-9 可激活caspase-3 引起细胞凋亡。

caspase-3 在凋亡中所起的主要作用是：灭活细胞凋亡的抑制物如Bcl-2；水解细胞的蛋白质结构包括核蛋白和细胞骨架导致细胞解体，形成凋亡小体。

Hotchkiss 等研究20 例死于脓毒症及MODS 患者，caspase-3 免疫组化染色见脾脏白髓很多细胞呈阳性，白髓中淋巴细胞密度及外周血淋巴细胞减少。

提示caspase-3 介导了脓毒症时广泛的淋巴细胞凋亡。

给C57 BL/6J 小鼠腹腔注射LPS，2 h 时心肌中caspase-3 活性高出对照者8 倍。

注后24 h 心肌细胞TUNEL 阳性细胞百分率达21%，对照为2%.给予caspase 抑制剂zVAD 能显著抑制caspase-3 活性，心肌的生理功能仍保留。