细胞增殖分化与信号转导

3广东省深圳市科技计划重点项目(编号:200801001)　△通信作者。

E -mail:bdsz007@yahoo Notch 信号通路与细胞的增殖分化3王颖,于洁△,张芳婷北京大学深圳医院中心实验室(广东深圳518036) Notch 基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan 在果蝇中发现,因其功能部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名,1980年此基因首次被克隆出来。

Notch 信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路,几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动,在调节细胞分化,增殖和凋亡,及一系列生理、病理过程中都起重要作用。

目前研究涉及其在神经元功能的发挥、血管生成及动脉内皮细胞的稳定性、内皮细胞和肌细胞在心脏瓣膜和血管形成中的作用、胰腺内分泌和外分泌细胞的形成、肠道分泌细胞和吸收细胞的分化、骨髓中造血干细胞的扩增等方面。

本文就Notch 信号转导通路的组成、转导途径、在细胞增殖和分化中的作用、和疾病的关系及在造血干细胞中的应用等方面作一综述。

1　Notch 信号转导通路简述Notch 信号转导通路由Notch 受体、Notch 配体和CS L DNA 结合蛋白三部分组成。

Notch 受体为一个分子量约300k D 的单次跨膜蛋白。

哺乳动物有4种Notch 受体,即Notch 1,Notch 2,Notch 3,Notch 4,广泛分布于造血干细胞,胚胎干细胞,淋巴细胞,血管内皮细胞等多种细胞表面。

Notch 受体由胞外区,跨膜区和胞内区组成,胞外区是结合配体的区域,富含半胱氨酸,称为EGF 样重复序列,如Notch 1胞外区含36个EGF 样重复序列,每个EGF 样重复序列约含40个氨基酸,每个EGF 样序列在特定的位点被O 连接多聚糖糖基化修饰。

有研究发现此糖基化修饰对于Notch 蛋白功能的发挥具有重要作用[1];Notch 受体胞内区包含RAM (RBP -J Kappa ass ociated molecular,RAM )结构域、6个锚蛋白(cdc10/ankyrin,ANK )重复序列、转录激活区(translati onal active domain,T AD )、2个核定位信号(nuclear l ocalizati on signal,NLS )和一个PEST (p r oline,gluta mate,serine,threo 2nine -rich,PEST )序列结构域,RAM 结构域是与CS L 结合的区域,PEST 结构域与Notch 蛋白的降解有关[2]。

一、细胞信号转导概述（一）信号转导的概念在多细胞生物体中，细胞间的信号转导(signaltransduction)与交换对细胞的生存非常重要。

细胞的信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子，并产生生物效应的过程。

通常所指的信号转导是指跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)，即生物活性物质（如神经递质、激素、细胞因子等）通过受体或离子通道的作用，将其转变为细胞内各种分子数量、分布或活性的变化，从而对细胞的功能、代谢、生长速度、迁移等生物学行为产生影响。

（二）信号转导系统的基本组成细胞信号转导系统通常由信息分子(signaling molecule)、受体(receptor)、转导体(transducer)及效应体(effector)四个环节组成。

信息分子的受体位于靶细胞的质膜上、胞质或核内，与之相结合的相应信息分子统称为配体(ligand)。

配体与受体的结合可诱导受体的构象发生变化，激活转运体，进而启动细胞内的信息转导途径（如效应体的级联反应），最终导致细胞功能的改变。

（三）信号转导的主要途径根据介导的配体和受体的不同，信号转导可分为两大类，一类是水溶性配体或物理信号作用于膜受体，随后经历跨膜和细胞内信号转导体的依次作用，最终作用于效应体，产生效应。

依据膜受体特性的不同，这类信号转导又有多种通路，主要是由离子通道型受体、G蛋白耦联受体、酶联受体和招募型受体介导的信号转导。

另一类是脂溶性配体直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用，这类方式通常都是通过影响基因表达而产生效应。

应当注意到膜受体介导的信号转导也大多可以影响转录因子的活性而改变基因的表达。

（四）信号转导途径间的交互联系细胞信号转导通路的细节非常复杂，涉及蛋白质等相互作用以及相关基因表达的过程，而且各种信号转导通路间存在更为复杂的联系，构成错综复杂的信号网络(signaling network)。

软骨细胞的増殖和分化机制研究软骨细胞是一种特殊的细胞，具有重要的生理功能和临床意义。

在软骨组织发育和修复过程中，软骨细胞的増殖和分化机制起着至关重要的作用。

本文将从分子机制和细胞信号转导等方面对软骨细胞的増殖和分化机制进行探讨。

一、软骨细胞的増殖机制软骨细胞的増殖受到许多因素的调控，包括基因，生长因子和外在环境等，下面将分别进行介绍。

1.1 基因调控基因调控是软骨细胞増殖的关键因素之一。

由于软骨是一种缺血状态的组织，因此，细胞外基质成分比例决定了软骨的营养状态，对基因的表达产生影响。

同时，基因的表达也直接参与了软骨的发育和修复过程。

1.2 生长因子调控生长因子也是软骨细胞増殖的重要调控因素之一。

在软骨细胞的増殖过程中，许多生长因子如TGF-b, PDGF, IGF, FGF等起到了重要的作用。

特别是TGF-b, 它被认为是具有抗纤维化、增殖和抗炎作用的生长因子，在软骨再生和维持软骨发育中扮演了重要的角色。

1.3 环境因素调控环境因素如温度、湿度、氧气含量等也会对软骨细胞的増殖产生影响。

例如，温度的升高会促进软骨细胞的増殖，而氧气含量的下降则会抑制软骨细胞的増殖。

二、软骨细胞的分化机制软骨细胞不仅具有増殖的能力，还具有分化的能力，将分化为成熟软骨细胞，本节将介绍软骨细胞的分化机制。

2.1 分子机制分子机制是软骨细胞分化的主要因素之一。

Wnt， BMP， Sox等信号通路已经被证明在软骨细胞分化中起着重要的作用，例如，GDF-5根据它和Sox9的作用已显示为某种在软骨细胞分化信号通路中的重要的基因。

2.2 细胞信号转导转录因子是细胞信号传递过程中的一种重要形式，它能直接参与到软骨细胞的建立和维持中。

在细胞外基质的影响下，将活性修饰过的转录因子直接结合到基因组某个具体位置。

这类转录因子有MSX1, Sox6，AP-1等，都能直接转录出特定蛋白，进而调节软骨细胞的分化。

三、结论软骨细胞是一种特殊的细胞，其増殖和分化机制牵扯到许多方面的生物学过程。

细胞增殖和生长的信号转导机制及其调控细胞增殖和生长是细胞生物学中常见的现象，是生命体系不断发展的必要条件。

在细胞分裂和生长过程中，涉及到复杂的信号转导通路和多种生物分子的参与调控。

本文将着重介绍细胞增殖和生长的信号转导机制及其调控，包括细胞周期、细胞凋亡、细胞信号转导通路及其调控等方面的内容。

一、细胞生长的信号转导机制在细胞生长中，细胞表面的受体接受到外界的刺激，从而产生了一系列的信号转导通路，促使细胞生长。

最初识别外部刺激的细胞表面受体主要有三种类型：G蛋白偶联受体（GPCRs）、酪氨酸激酶受体和离子通道受体。

GPCRs和酪氨酸激酶受体通过激活二磷酸腺苷（ADP）或三磷酸腺苷（ATP）来媒介细胞内的化学反应，从而激发细胞生长；而离子通道受体直接打开或关闭离子通道，导致电位变化，从而激活细胞内部的生化反应。

细胞上述的外部刺激可激发细胞内的分子机器，如丝氨酸蛋白激酶、蛋白激酶C、蛋白激酶A、蛋白激酶B等，这些分子通过直接催化特定蛋白质的磷酸化、激活细胞质或细胞核中的信号传递通路，继而调节细胞内部的生物化学反应，最终完成细胞的生长和增殖。

二、细胞周期和其调控细胞周期是一系列复杂而又协调的分子事件，由多个连续阶段组成，包括G1、S、G2和M等阶段。

在这一循环过程中，细胞生长、复制DNA、进行分裂孢子形成和分裂。

而细胞周期的关键在于负责其进程的蛋白激酶和细胞因子，在细胞周期进行到某个明确的时期才能够被激活，从而让细胞继续进入下一个特定的阶段。

细胞周期有许多的调控因素，分为内部调控和外部调控。

细胞周期内部调控的主要因素是细胞周期素（Cyclins）和Cyclin依赖性激酶（Cyclin-CDKs），进而调节细胞周期的进展。

而外部调控主要有细胞生长因子，如胰岛素样生长因子（IGF）和表皮生长因子（EGF）等，通过激发到细胞表面受体来促进细胞周期的进展。

此外还包括细胞外基质，细胞体积和紫外线等外界环境条件的影响。

细胞生长和增殖的信号机制外界信号的接收主要通过细胞膜上的受体完成，包括离子通道、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶相关受体、七膜糖蛋白受体等。

这些受体与信号分子结合后，会改变其构象，激活其内酶活性或通过二次信号分子的参与来激活下游信号通路。

常见的外界信号分子包括生长因子、细胞因子、激素等。

例如，表皮生长因子(EGF)是一种重要的生长因子，它可以通过与细胞上的EGF受体结合来传递信号。

EGF受体属于酪氨酸激酶受体家族，EGF结合后引发受体的二聚化和磷酸化，进而激活多个下游信号通路，如Ras/MAPK通路和PI3K/Akt通路等。

信号的传导过程主要通过信号通路来完成。

信号通路是一系列相互作用的分子组成的链式反应，将外界信号转化为细胞内的生化和生理反应。

信号通路的多样性主要体现在其组成部分和活性调控上。

其中，Ras/MAPK通路是一个重要的信号通路，参与调控细胞的生长和增殖。

当EGF受体被激活后，EGF受体激活酪氨酸激酶活性，进而激活下游的Ras蛋白。

活化的Ras蛋白可以进一步激活一系列的信号蛋白激酶，如MEK和ERK。

活化的ERK可进入细胞核，调控基因的转录和翻译，从而影响细胞的生长和增殖过程。

另一个重要的信号通路是PI3K/Akt通路，也被广泛参与细胞生长和增殖的调节中。

当PI3K激活后，它会将细胞膜的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)。

PIP3的积累会同时激活细胞内的蛋白激酶B(Akt)和PIP3依赖激酶(PDK1)。

活化的Akt可以调节多种细胞生命活动，包括促进细胞增殖，通过调节转录因子和细胞周期蛋白D1的表达，参与细胞周期的调控等。

除了以上两个重要的信号通路，还有许多其他的信号通路也参与了细胞生长和增殖的调控，如Wnt通路、Notch通路等。

这些信号通路间相互交叉、互相调控，共同组成了一个复杂的信号网络，确保细胞的正常生长和增殖。

总而言之，细胞生长和增殖的信号机制是一个复杂而精密的过程，需要细胞膜上的受体接收外界信号，并通过一系列信号转导过程将信号传递到细胞核，调控基因的转录和翻译，最终影响细胞的生长和增殖。

细胞信号转导途径在肿瘤发生发展中的重要性近年来，肿瘤发病率不断上升，成为严重威胁人类健康的疾病之一。

许多人认为肿瘤是无法治愈的，其实并不是这样。

现代医学技术不断发展，许多新型治疗方法被研究出来，其中细胞信号转导途径引起了科学家们的极大兴趣。

本文将介绍细胞信号转导途径在肿瘤发生发展中的重要性。

一、什么是细胞信号转导途径细胞信号转导途径是指细胞内外环境发生变化，细胞会通过一系列生化过程将外界的信息转化为细胞内信号，从而影响细胞的生理和病理过程。

细胞信号转导途径的发现对于人类疾病的研究具有重大意义。

二、细胞信号转导途径在肿瘤中的作用1. 细胞增殖正常情况下，细胞增殖和凋亡维持一个相对平衡的状态。

而在肿瘤细胞中，细胞增殖过程失去了调控，出现了异常增殖。

细胞信号转导途径通过调节基因表达、细胞增殖和凋亡过程，可以控制细胞增殖的速率和规律，从而防止细胞恶性转化。

2. 细胞分化细胞信号转导途径可以同时控制细胞分化的过程。

正常情况下，成熟的细胞代谢过程相对平衡，表现出一定的分化状态。

而在肿瘤中，则呈现出一定的未分化性。

通过对细胞信号转导途径的研究，可以找到控制肿瘤细胞分化的指标，从而生成更为精细的治疗方案。

3. 细胞迁移细胞信号转导途径影响细胞膜和胞外基质结合的能力，调节细胞迁移的速率和方向。

在肿瘤中，细胞迁移过程也发生了改变。

细胞信号转导途径可以对细胞迁移进行控制，防止肿瘤细胞扩散和转移。

三、细胞信号转导途径对肿瘤治疗的意义对于肿瘤治疗，细胞信号转导途径有重要的理论和临床意义。

肿瘤治疗的目标是控制肿瘤细胞生长、扩散和死亡，从而达到治愈的效果。

而细胞信号转导途径是一个复杂的信号传递系统，在信号的不同层面进行调控，因此它可以成为新型的肿瘤治疗靶点。

靶向细胞信号转导途径的药物能够对细胞信号传递过程中的关键分子进行调节，从而影响肿瘤细胞的增殖、分化和迁移等方面，并带来更好的治疗效果。

近年来，一些靶向细胞信号转导途径的药物已经在临床上获得了良好的疗效。

细胞的信号转导信号转导(signal transduction):指在信号传递中,细胞将细胞外的信号分子携带的信息转变为细胞内信号的过程完整的信号传递程序:完整的信号传递程序为合成信号分子;细胞释放信号分子;信号分子向靶细胞转运;信号分子与特异受体结合;转化为细胞内的信号,以完成其生理作用;终止信号分子的作用。

该过程经配体，受体，胞内信使，其中配体是指细胞外的信号分子，或凡能与受体结合并产生效应的物质，分为水溶性配体（N递质、生长因子、肽类激素）和水溶性配体（N递质、生长因子、肽类激素），是细胞外来的信号分子，又称第一信使。

而受体是细胞膜上或细胞内一类特殊的蛋白质，能选择性地和细胞外环境中特定的活性物质结合，从而引起细胞内的一系列效应;分为细胞表面受体胞内受体（胞浆和核内），细胞表面受体又分为离子通道偶联受体，酶偶联受体，G蛋白偶联受体。

其中离子通道偶联受体是由几个亚单位组成的多聚体，亚单位上配体的结合部位，中间围成离子通道，通道的“开”关受细胞外配体的调节。

具有结合位点又是离子通道本身既有信号的特点。

酶偶联受体，或称催化受体、生长因子类受体，既是受体，又是“酶”。

是由一条肽链一次跨膜的糖蛋白组成，具有N端细胞外区有配体结合部，C端细胞质区含特异酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性的特点。

G蛋白偶联受体是N递质、激素、肽类配体的受体，由一条350-400个氨基酸残基组成的多肽链组成，具有高度的同源性和保守性，其作用特点为分布广，转导慢，敏感，灵活，类型多。

胞内信使是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质，又称为第二信使。

第二信指第一信使与受体结合后最早产生的可将信号向下游传递的信号分子。

如：cAMP、cGMP、IP3、DAG（二酯酰甘油）、Ca2+等。

第三节、细胞内信使其中环磷酸腺苷（ cAMP ）是最重要的胞内信使。

cAMP是细胞膜的腺苷酸环化酶（AC）在G蛋白激活下，催化ATP脱去一个焦磷酸后的产物，AC的主要功能是催化ATP或cAMP，这一过程不仅需要经G蛋白激活，还需Mg2+、Mn2+的存在，cAMP的主要作用是激活依赖cAMP的蛋白激活酶A（PKA），进而使下游信号蛋白被激活产生生物学效应。

细胞信号转导在肿瘤发生和治疗中的作用肿瘤是一种细胞生长异常的疾病，而细胞信号转导是细胞内外信息传递的过程。

在人类体内，数千种信号分子在细胞膜上起到中介作用，以便活性化或抑制嵌入于膜内的受体，并引起一系列下游效应。

这些下游效应包括细胞增殖、分化、凋亡、细胞周期调控、基因转录等，都是重要的生命活动。

细胞信号转导在肿瘤的发生和治疗中扮演着非常重要的角色。

1.细胞信号转导在肿瘤发生中的作用肿瘤的发生是多基因参与的，癌症细胞往往拥有许多异常的基因和蛋白质分子。

许多基因和蛋白质分子参与了细胞信号转导，并在肿瘤发生中扮演了重要角色。

例如，一些信号通路的增强与失调会引起细胞增殖的异常，这是肿瘤发生的一个主要特征。

在许多肿瘤中，表皮生长因子受体（EGFR）的异常表达导致其过度活性，进而促进细胞生长和分裂。

另外，PI3K / AKT 信号通路的超活性与多种肿瘤的形成也密切相关。

肿瘤还可通过身体免疫抑制、生长因子异常分泌、细胞凋亡及基因突变等途径影响细胞信号转导。

2.细胞信号转导在肿瘤治疗中的作用在癌症治疗中，细胞信号转导已被广泛用于靶向治疗。

特异性抑制肿瘤相关信号通路的药物已被开发出来并广泛使用。

以EGFR 为靶点的抑制剂是常见的一类药物，在利用这些药物的同时，还需要对患者进行基因测序，以便寻找与这一抑制剂治疗相关的基因调控机制。

目前，胶质瘤治疗的靶向治疗中，已发展了一些信号转导抑制药物，如 Erlotinib、Nimotuzumab 等。

PI3K / AKT 通路是另一个常见的抑制靶点。

该信号通路在癌症中发挥着重要作用，在靶向治疗中也被广泛应用。

信号转导药物的优势在于具有针对性和特异性，而不会影响人体正常细胞。

3.细胞信号转导在肿瘤预后中的作用目前，许多研究表明，癌症的预后与某些信号通路的活性有关。

其中，PI3K / AKT 通路的过度激活与预后不佳有关。

靶向该通路的药物不仅可以用于治疗，也可以用于预测患者的预后。

细胞增殖与分化调控细胞增殖与分化是生物体发展和生长的重要过程。

细胞增殖是指细胞数量的增加，而细胞分化则是指细胞从原始状态转变为特定类型和功能的细胞。

这两个过程在人体的发育、组织修复、癌症的发展等方面起着关键的作用。

本文将探讨细胞增殖和分化的调控机制，以及其在生物学和医学领域的重要意义。

一、细胞增殖调控细胞增殖调控在维持生物体组织结构和功能的平衡中起着关键作用。

细胞增殖受到一系列内外环境因素的调控，包括细胞周期调控、生长因子信号通路、细胞凋亡等。

1. 细胞周期调控细胞周期调控是细胞增殖的核心机制之一。

细胞周期由四个主要阶段组成：G1期、S期、G2期和M期。

在细胞周期过程中，细胞的DNA复制、有丝分裂和细胞分裂等关键事件依次发生。

这些事件受到一系列细胞周期蛋白激酶的调控。

细胞周期调控的紊乱与癌症等疾病的发生密切相关。

2. 生长因子信号通路生长因子信号通路在细胞增殖调控中也起着至关重要的作用。

生长因子是一类能够刺激细胞增殖和分化的分子信号物质。

它们结合到细胞表面的受体上，触发一系列信号传导级联反应，最终导致细胞增殖和分化。

一些常见的生长因子包括表皮生长因子（EGF）、纤维连接蛋白生长因子（FGF）等。

3. 细胞凋亡细胞凋亡是一种重要的细胞增殖调控机制。

它是一种有限的程序性细胞死亡方式，通过清除老化、异常和受损细胞，维持组织的正常状态。

细胞凋亡的紊乱可能导致癌症、炎症和自身免疫性疾病等病理状态。

二、细胞分化调控细胞分化是细胞从未分化状态向特定类型和功能细胞的转变过程。

这是一个高度调控的过程，受到基因表达调节、细胞因子影响等多种因素的调控。

1. 转录因子调控转录因子是一类能够结合到DNA序列上的蛋白质，能够启动或抑制特定基因的转录。

它们在细胞分化过程中起着关键的调控作用，可以通过激活或抑制特定基因的表达，决定细胞分化的方向和命运。

2. 信号转导通路细胞外的信号分子（如生长因子、细胞外基质等）可以通过细胞膜上的受体，激活细胞内的信号转导通路。