皮肤色素沉着、双下肢水肿
上海第二医科大学附属瑞金医院内分泌代谢科病历摘要
患者，男性，４４岁，因“肤色变黑、体重增加２年余，全身乏力伴双下肢水肿１个月”于２００２年７月入院。
患者于２０００年起逐渐出现肤色变黑、体重增加，未予重视。
２００１年８月因肤色变黑、体重增加逐渐明显，曾至当地医院就诊，经肝肾功能等常规检查未发现异常，未予诊治。
２００２年６月初无明显诱因下出现全身乏力伴双下肢凹陷性水肿，病情逐渐加重，但无纳差，无咳嗽、咯痰、咯血，无胸痛、胸闷、气急等症状。
６月中旬在当地医院检查发现血钾降低，在１．５１～２．８４ｍｍｏｌ／Ｌ之间；血糖升高；胸部ＣＴ及ＭＲＩ发现“纵膈占位，上腔静脉、右心房及升主动脉受压”。
为进一步诊治于２００２年７月入本院。
体格检查ＢＰ１６０／１００ｍｍＨｇ，ＨＲ８２次／分；满月脸，水牛背，全身皮肤色素沉着，以面颈部及四肢关节伸侧部位较为明显，面部散在痤疮，腹部及臀部可见片状散在的色素沉着，未见紫纹，双下肢明显凹陷性水肿。
实验室检查
血糖：空腹１１．０７ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后２ｈ２１．７１ｍｍｏｌ／Ｌ。
血电解质：血Ｋ+１．９７ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｎａ+１４０．４ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｃｌ－１０３．２ｍｍｏｌ／Ｌ，ＨＣＯ3-２５．３ｍｍｏｌ／Ｌ。
血促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）１１８．１ｐｍｏｌ／Ｌ，血游离皮质醇（Ｆ）８Ａｍ１１５３．３ｎｍｏｌ／Ｌ，４Ｐｍ７１４．６ｎｍｏｌ／Ｌ，１２Ｐｍ１２０８．４ｎｍｏｌ／Ｌ，尿游离皮质醇（Ｆ）１０６４６９．８ｎｍｏｌ／Ｌ。
２ｍｇ及８ｍｇ地塞米松抑制试验不能抑制。
影像学检查：
Ｘ线胸部平片（见图１）示：右中下纵膈占位病变，边缘光整，肿块内未见钙化、空洞。
胸部ＣＴ（见图２）示：右前中下纵膈交界区见巨大实质性占位，其内密度欠均匀，可见散在钙化灶，主动脉及上腔静脉向后推移，病灶与主动脉及上腔静脉有粘连，增强后病灶中度强化。
腹部ＣＴ：双肾上腺增生。
垂体ＣＴ示：蝶鞍扩大，垂体内部均匀一致，垂体柄居中。
病例讨论
患者为中年男性，主要症状为“肤色变黑、体重增加、全身乏力伴双下肢水肿”；体格检查发现血压升高、明显的满月脸、水牛背、痤疮与皮肤色素沉着；实验室检查发现血糖、血尿皮质醇均升高，昼夜节律消失，临床一般会考虑到库兴综合征的诊断。
库兴综合征是由于肾上腺皮质分泌过量糖皮质激素（主要是皮质醇），导致人体代谢明显紊乱，从而出现一系列相应的临床表现，包括满月脸、水牛背、皮肤菲薄多血质、痤疮或色素沉着、肌肉消瘦无力、腹部紫纹、高血压、糖耐量减退等。
库兴综合征的病因包括：（１）下丘脑—垂体性皮质醇增多症因下丘脑—垂体释放促肾上腺皮质激素过多而引起肾上腺皮质增生所致，称为库兴病，约占库兴综合征的７０％～８０％。
多数患者伴有垂体ＡＣＴＨ微腺瘤。
（２）肾上腺腺瘤包括肾上腺皮质腺瘤和癌；（３）异源促肾上腺皮质激素综合征（异位ＡＣＴＨ综合征）因垂体、肾上腺以外的肿瘤（如肺癌、胸腺类癌等）产生具有促肾上腺皮质激素活性的物质，刺激肾上腺皮质增生所致。
异位ＡＣＴＨ综合征作为库兴综合征的一种特殊类型，约占库兴综合征的１０％左右，近年来发病率有逐渐增加的趋势。
有文献报道，异位ＡＣＴＨ综合征可由肺部或支气管、胸腺、胰腺、甲状腺、肾上腺、胃肠道及生殖系统等肿瘤引起，部分肿瘤恶性程度低，肿瘤体积小，生长速度慢，有足够的时间表现出血皮质醇水平增高引起的各种库兴综合征典型表现，临床与库兴病的鉴别诊断相对较为困难。
本例患者主要症状为“肤色变黑、体重增加、全身乏力伴双下肢水肿”，体征有满月脸、水牛背、皮肤痤疮及色素沉着，实验室检查发现血糖、血尿皮质醇均升高，昼夜节律消失，库兴综合征的诊断明确。
需要解决的问题是库兴综合征的病因诊断是什么?芽Ｘ线胸部平片及ＣＴ检查发现的“右中下纵膈占位病变”与库兴综合征有无直接关系？
库兴综合征的病因诊断分析：
１．库兴病库兴病患者临床可有向心性肥胖、满月脸、多血质、宽大紫纹等典型症状，血尿皮质醇升高，昼夜节律消失，双侧肾上腺增生。
但是皮肤色素沉着与低血钾一般不明显，大剂量地塞米松多数能抑制，血浆ＡＣＴＨ在正常范围。
由于本例患者以明显的皮肤色素沉着与低血钾为主要表现，大剂量地塞米松不能抑制，血浆ＡＣＴＨ明显高于正常范围，垂体ＣＴ示“蝶鞍扩大，垂体内部均匀一致，垂体柄居中”，故与下丘脑－垂体功能紊乱引起的库兴病诊断不符。
２．肾上腺皮质肿瘤可以为肾上腺皮质腺瘤或者肾上腺皮质癌。
临床可有向心性肥胖、满月脸、多血质、宽大紫纹、色素沉着及低血钾等症状，大剂量地塞米松不能抑制，血浆ＡＣＴＨ正常或低于正常范围。
本例患者血浆ＡＣＴＨ明显高于正常范围，但腹部ＣＴ显示为“双侧肾上腺增生”，没有发现明显的肾上腺肿瘤，故不符合该诊断。
３．异位ＡＣＴＨ综合征临床可有或无典型的库兴综合征表现，但多有比较严重的水肿、肌无力和明显的色素沉着，血尿皮质醇升高，昼夜节律消失，大剂量地塞米松抑制试验不能抑制，血浆ＡＣＴＨ明显高于正常范围。
根据本例患者的临床特征及辅助检查可以考虑为异位ＡＣＴＨ综合征。
治疗异位ＡＣＴＨ综合征的关键是切除引起ＡＣＴＨ高分泌的肿瘤，因此肿瘤的定位诊断至关重要。
显性肿瘤的定位比较容易，但隐性肿瘤则很困难。
国内外均有报告，临床上诊断异位ＡＣＴＨ综合征，但就是找不到肿瘤，尤其是原发肿瘤。
由于异位ＡＣＴＨ分泌瘤的高发区是胸
部，拍摄胸片已成为常规检查项目。
大多数胸腺瘤可以通过胸片检出。
支气管类癌、甲状腺髓样癌，纵隔的某些肿瘤很小，Ｘ线胸片常常阴性，应作胸部ＣＴ或ＭＲＩ，甚至进行胸腔镜和纵隔镜检查。
胸部ＣＴ目前已经作为常规检查，ＭＲＩ也已经广泛应用，在ＣＴ未能定位情况下，是否常规加做ＭＲＩ尚有争议，但在部分病例确实也能较ＣＴ更早地发现肿瘤部位。
腹部超声、ＣＴ对于腹腔、盆腔肿瘤的发现也是必要的，胰腺、肾上腺、肝、腹膜后应重点搜索，性腺也应列入视线。
异位ＡＣＴＨ分泌瘤无所不在，曾有１例肿瘤被发现在卵巢，另１例在大腿内侧软组织，因此不能放过任何一个部位。
本例患者在异位ＡＣＴＨ综合征定位诊断的常规影像学检查时，胸部Ｘ线平片示“右中下纵膈占位病变”，胸部ＣＴ示“右前中下纵膈交界区见巨大实质性占位”，其他部位未发现肿瘤。
因此考虑该纵隔部位肿瘤可能为引起异位ＡＣＴＨ综合征的病因。
在明确定性诊断与定位诊断以后，该患者于２００２年９月２日接受“右前纵膈肿瘤切除术”，术后病理为“右上纵膈胸腺类癌，肿瘤侵犯右心膈角脂肪组织、胸腺蒂、胸腺左叶，血管内见癌栓”。
镜下检查（见图３，４）示“镜下细胞大小不一，圆形，梭形，多边形，胞质淡染而透亮，细胞排列成巢团状，假菊形团，被纤维组织所包绕，血管丰富，伴钙化，并侵犯血管及周围脂肪组织”。
免疫组化染色（见图５）示“ＡＣＴＨ（＋），ＮＳＥ（＋），ＳＹＮ（＋）、降钙素（＋）”。
术后患者临床症状逐渐消失，血压恢复正常范围，空腹血糖４．７ｍｍｏｌ／Ｌ，术后ＡＣＴＨ呈进行性下降：术后即刻为１６６．３ｐｍｏｌ／Ｌ，１ｈ为６４．１ｐｍｏｌ／Ｌ，２ｈ为４５．６ｐｍｏｌ／Ｌ，３ｈ为１５．４ｐｍｏｌ／Ｌ，第二日为７．１ｐｍｏｌ／Ｌ。
术后第三日血Ｆ８Ａｍ为８２．８ｎｍｏｌ／Ｌ，４Ｐｍ为７４．５ｎｍｏｌ／Ｌ，１２Ｐｍ为８２．８ｎｍｏｌ／Ｌ；血Ｋ＋３．７３ｍｍｏｌ／Ｌ。
术后１个月血尿Ｆ均在正常范围，昼夜节律恢复，血浆ＡＣＴＨ正常。
目前仍在随访中，手术至今未见症状复发。
对于肿瘤的治疗，关键是将肿瘤彻底切除。
文献报告，不典型类癌的早期淋巴结转移率为２７％～６６％，而典型类癌的早期淋巴结转移率为２．３％～１１％，远低于不典型类癌。
如果肿瘤已有转移，也应将原发肿瘤及转移灶尽可能切除干净，手术以后再加局部放疗，必要时加用药物治疗，可以改善疗效，延长病人的生存时间和改善病人的生活质量。
一般来说，支气管类癌的治疗效果最好。
胸腺类癌疗效相对较差，主要因为肿瘤大，淋巴结转移较多，以及与心脏大血管关系密切，手术较难彻底切除，但手术后局部放疗加药物治疗使病人的生存时间明显延长。
术后复查有助于对疾病治疗效果的判定及对疾病复发的及时判断，临床通常会通过检测术
后血ＡＣＴＨ的水平来了解引起异位ＡＣＴＨ综合征的病因是否已经去除，如术后病人临床症状改善及血ＡＣＴＨ恢复正常，则说明肿瘤完整切除；长期随访临床症状未复发，血ＡＣＴＨ维持在正常范围，则可以证实引起异位ＡＣＴＨ分泌的肿瘤未复发。
