肿瘤基因及其调控机制课件

生命的维持起着重大的作用：
③细胞癌基因在正常细胞中可以有低水平
的表达，而在癌组织中与其相对应的活化癌基 因的表达水平却比它高的多。
二、癌基因的分类
较早期的分类是根据癌基因的产物在细胞 内的定位，将其区分为胞质癌基因和核癌基因
两大类。随着癌基因数量的增加，这一分类显
得不够完善。近年来，人们趋向于用癌基因蛋
称为酪氨酸专一性蛋白激酶（用P-tyr表示）。
在正常细胞中，P-tyr仅占总蛋白磷酸化的 1／3000（其余由丝氨酸专一性蛋白激酶磷酸 化，占90％，还有10％由苏氨酸专一性蛋白激 酶磷酸化），而在被RSV转化的细胞中，P-tyr 升高了 10倍。本亚类中其他癌基因的产物也具 有 P-tyr活性。前述的 erbB- l等生长因于受体
1. 生长因子类：
属于这异类的有sis,int-2等五个癌基因。
特点是其产物与某些生长因子极为相似：
例如，猴肉瘤病毒v-sis癌基因的蛋白产物p28
与血小板生长因子（PDGF）β链几乎完全相同。
因此sis蛋白可模拟PDGF同其受体结合，刺激
细胞过度增殖。
受病毒感染的细胞可向周围分泌生长因子， 后者又反过来向分泌它的细胞连续发放增殖信 号，最终导致细胞癌变。这种癌变过程中的独 特现象称为“自分泌”（autocrine)。 小鼠乳腺瘤病毒（MMLV）的int-2癌基因产 物gp27-34类似于成纤维细胞生长因子（FGF）， 其过度表达可诱发小鼠乳腺新月形癌。
的氨基酸序列高度同源。因此，它可模拟EGFR
进行工作。即使在没有外源性刺激时，也能不断
地使胞内靶蛋白发生酪氨酸激酶反应，从而连续
地向细胞核发放增殖信号，导致细胞过度增殖。
ErbB-2的蛋白产物pl85也与EGFR类似。
猫肉瘤病毒癌基因fims的蛋白产物gp105～165 则与集落刺激因子（CSF-l）受体相似。
②膜结合的酪氨酸激酶： 包括src-l，abl等14个癌基因。 Rous肉瘤病毒（RSV）癌基因src-l的蛋白 产物 pp60是第一个被人们分离，并研究得最多 的癌蛋白，分子量为 60 kD，长 526个氨基酸 残基，分布在质膜内侧。pp60是专一地使蛋白
质分于中的酪氨酸残基发生磷酸化的蛋白激酶，
而在转化的细胞中则上升至20 ％ 。同时发现在 RSV转化细胞株中吸附斑大量减少，其肌动蛋白 束的结构遭到严重破坏。
Pp60 P-tyr的另一种与细胞骨架有关的靶
蛋白是p36，它结合在含有微管蛋白，肌动蛋
白和肌球蛋白的细胞骨架上，它的酪氨酸被 pp60 P-tyr磷酸化后也可导致细胞骨架破坏。 由此可见，RSV病毒转化的细胞中src癌 基因的过度表达，是导致细胞骨架微丝、微管 系统破坏的重要原因。
以有一个或几个碱基对的差别。所以现在认为，
细胞癌基因是病毒癌基因的前体，而病毒癌基
因则是细胞癌基因的转导翻版；
②细胞癌基因在长期进化过程中极为保守， 在无脊椎动物（如果蝇）的基因组中就可以找 到与哺乳动物细胞癌基因基本上同源的序列。
所以实际上在正常情况下，细胞癌基因不仅对
机体无害，而且可能在发育过程中，以至于对
白的结构与功能及其在细胞内的定位来进行分
类。
按照这一原则癌基因可分为五大类：
①生长因子类
②酪氨酸激酶类
③丝氨酸／苏氨酸激酶类
④GTP结合蛋白（ G蛋白）类
⑤核结合蛋白类
Demezuk （1991）对癌基因作了全面的综 述，列出了87种癌基因，并进行了分类。鉴于 近年来又有一些新的癌基因和抑癌基因出现， 对此作了一些增补。现以其资料为基础，对五 举癌基因分别介绍如下：
2.酪氨酸激酶类：
属于这一类的癌基因较多，现在较明确的有21 种。根据其功能的差别，还可分成两个亚类： ①细胞表面生长因子受体 ②膜结合的酪氨酸激酶
①细胞表面生长因子受体： 包括erbB-l，erbB-2/HER/neu等7个癌基因。
禽成红细胞瘤（AEV）病毒癌基因erbB-l的
蛋白产物pl70与上皮细胞生长因子受体（EGFR）
肿瘤基因及其调控机制
第一节
癌基因
一、癌基因的基本概念
逆转录病毒的研究对于阐明人类癌症的发 生机理具有重要意义。逆转录病毒的基因组中 除了病毒本身复制所必需的基因，如编码病毒 核心蛋白（gag）、外壳糖蛋白（env）及逆转 录酶（pol）等的基因外，还包括一个能引起细 胞恶性转化的基因。这种基因就是现在为人们 所熟知的癌基因（oncogene，onc）。
均具有P-tyr活性，因而推测本亚类癌基因也可
能参与细胞生长的调控。
已知有一种含酪氨酸的粘着斑蛋白（vinculin） 是 pp60 P-tyr蛋白激酶的底物之一。它位于质膜
内侧的吸附斑中，而组成细胞骨架微丝结构的肌
动蛋白束正好固定在吸附斑上。在正常细胞中，
粘着斑蛋白的磷酸化仅占该蛋白磷酸化的1％，
G蛋白是媒介多肽激素受体的信号与细胞
内效应器腺苷环化酶之间的偶联因子，通过激
活或抑制腺苷环化酶的活性直接或间接地调节 cAMP的浓度，进而调控细胞的生长。 ras族原癌基因可能象G蛋白一样参加腺苷 环化酶信号系统的调控。ras族癌基因在12，13 或61位氨基酸残基的点突变将使 p21ras失去水 解的活性，并使细胞过度增殖。
此类包括ras族的H-ras，K-ras，N-ras三个 癌基因，以及在垂体及卵巢肿瘤中发现的gsp 癌基因。 ras族癌基因是目前研究得最多的癌基因。 从人体肿瘤分离到的活化癌基因都属于ras族， 其基因产物p21ras蛋白的分子量约21kD，长 188~189个氨基酸残基，分布于质膜内侧。具 有GTP依赖的GTPase活性，其一级结构和生化 特性和“G蛋白”十分相似。
3.丝氨酸／苏氨酸激酶类：
关于这类癌基因只列举了raf-1,mos和pim-1
三种，它们的蛋白产物都是定位于胞质的丝氨
酸／苏氨酸专一蛋白激酶，与第二信使CAMP
调节系统有密切关系。已知有一种CAMP依赖
性蛋白激酶就是丝氨酸专一性蛋白激酶，具有
传递CAMP的信号及调节基因表达的作用。
4 . GTP结合蛋白类
由于最初是在病毒中发现的，所以称之 为病毒癌基因（v-onc）。后来发现，在许多动 物的正常细胞中都存在着与 v-onc 相对应的 DNA序列，称之为原癌基因（proto－oncogene） 或细胞癌基因（c-onc)
现有资料表明：
①细胞癌基因与病毒癌基因基本上是同源
的，但用DNA测序技术可查明，在二者之间可