抗结核病药的研究进展

综　述文章编号:100128689(2005)0420250204抗结核药物的研究进展和发展趋势Trends and advances i n an tituberculosis agen ts陆宇　段连山L u Yu and D uan L ian 2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149)(Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute ,　Beijing 101149) 摘要:　结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。

口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。

关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。

主要从事抗结核药物药理学研究。

结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。

抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。

结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。

人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。

耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。

根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。

2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。

故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。

耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。

它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。

近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。

表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。

Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。

近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。

79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。

结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。

抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。

据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。

结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。

现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。

本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。

BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。

它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。

Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。

据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。

PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。

它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。

Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。

研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。

SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。

它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。

Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。

有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。

TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。

它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。

药物化学中的抗结核病药物研究近年来，结核病作为一种严重威胁人类健康的传染病，引起了全球关注。

为了有效应对结核病的挑战，药物化学领域的科研人员致力于开发新的抗结核病药物。

本文将探讨药物化学中的抗结核病药物研究，介绍相关的药物设计和发现的方法、抗结核病药物的机制以及未来的发展方向。

一、药物设计和发现的方法在药物化学中，设计和发现抗结核病药物的方法是多样的。

其中，计算机辅助药物设计是一种常用的方法。

通过模拟药物与靶标之间的相互作用，科研人员可以预测药物的活性和选择性，从而指导合成和优化药物结构。

另外，天然产物也是药物发现中的重要资源。

科研人员通过筛选和提取具有潜在抗结核活性的天然产物，并对其结构进行修饰和优化，从而获得具有更好药效和安全性的化合物。

二、抗结核病药物的机制抗结核病药物的作用机制多种多样，如抑制细菌细胞壁合成、破坏细菌细胞膜、抑制蛋白质合成等。

以异烟肼为例，它能够通过抑制细菌的酯酶活性，干扰有丝分裂和RNA合成，从而对结核分枝杆菌起到杀菌作用。

传统的抗结核药物如利福平和吡嗪酰胺则主要通过干扰细菌细胞壁的合成，破坏细菌结构，从而有效抑制病菌生长和繁殖。

然而，由于结核分枝杆菌的突变和耐药性不断出现，传统抗结核药物正在受到严重威胁。

因此，寻找新的抗结核病药物机制和靶点是当务之急。

三、未来的发展方向随着科学技术的不断进步，药物化学中的抗结核病药物研究正朝着更具创新和高效性的方向发展。

其中，化学生物学的方法值得关注。

通过结合化学合成与生物学筛选技术，科研人员可以高通量地筛选和评估大量的化合物，从而加快抗结核药物的发现过程。

另外，基于药物代谢动力学和药物动力学的研究也逐渐受到重视。

了解药物在体内的代谢和药效动力学特性，可以更好地指导药物的合理用药和优化药物剂型，提高抗结核药物的疗效和减少不良反应。

此外，基于靶点和信号通路的研究也有望促进抗结核药物的开发。

科研人员可以通过对结核分枝杆菌的生物学过程和代谢途径的深入研究，寻找新的靶点，并设计具有高选择性和亲和力的药物分子。

盐酸甲酰肼及甲酰肼钠的制备及其应用研究盐酸甲酰肼及甲酰肼钠是一种重要的抗结核病药物，具有广泛的应用前景。

本文旨在探讨盐酸甲酰肼及甲酰肼钠的制备方法以及其应用研究。

一、盐酸甲酰肼的制备方法1.1 化学合成法盐酸甲酰肼的化学合成法主要是通过甲酰丙酮与肼的反应制备而成，具体反应方程式为：CH3COCH2COCH3 + NH2NH2 → CH3COCHNHNH2 + NH3上述反应自发进行，产物中的甲酰肼是不稳定的亚胺类化合物，需要经过水解得到盐酸甲酰肼。

具体反应方程式为：CH3COCHNHNH2 + HCl + H2O → CH3COOH + H2O +NH2CONHNH2·HCl该方法法较为简单、经济且收率较高，适合规模化生产。

1.2 微生物发酵法微生物发酵法是另一种制备盐酸甲酰肼的方法。

该方法的原理是利用细菌对食糖进行代谢产生盐酸甲酰肼。

目前已有多个细菌菌株被用于盐酸甲酰肼的生产，包括杆菌科、乳酸杆菌科、放线菌等多个菌属。

生产规模化后能够满足市场需求。

二、甲酰肼钠的制备方法2.1 化学合成法甲酰肼钠的制备方法与制备盐酸甲酰肼的化学合成法基本一致。

与甲酰丙酮反应后得到的甲酰肼先与钠化合成亚组杂化物，再与HCl反应产物得到甲酰肼钠。

主要反应方程式为：CH3COCH2COCH3 + 2Na → CH3COCHNHNHNa + NaOHCH3COCHNHNHNa + HCl → CH3COOH + NaCl +NH2CONHNH2·Na该方法中，除了需要钠及HCl等化学原料外，其它条件相对容易满足，且操作简单，是目前甲酰肼钠的主要制备方法。

2.2 溶菌酶法溶菌酶法是另一种制备甲酰肼钠的方法。

该方法基于链霉菌的代谢特点，利用链霉菌分泌的溶菌酶水解菜籽酸酯类产物中的酰化物，通过调节pH值及其他条件可以得到甲酰肼钠。

该方法的优点是无需使用有毒化学原料，可以通过直接提取链霉素发酵液得到甲酰肼钠，对于不同规模的生产都具有一定的适用性。

抗结核病药的治疗及研究进展摘要：结核病是一种严重危害人们生命安全的慢性传染病，传染性与死亡率高。

这种疾病不仅严重影响着人们的日常生活与工作，而且不利于人们的生命健康。

因此，在新时期加强对抗结核病药的治疗与研究进展的探究，是当前人们热衷的一大课题。

关键词：结核病；抗结核病药；治疗；研究进展；探究【中图分类号】r521.05【文献标识码】a【文章编号】1672-3783（2012）11-0256-01结核病是一种由结核分枝杆菌侵入人体感染所引发的一种慢性的传染病，主要由呼吸道传播，其中肺部是结核分枝杆菌最重要的起始器官。

这种疾病不仅对患者与患者家属带来很大的身体与心理上的压力，而且严重影响了人们的生命健康。

因此，加强对抗结核药治疗与研究进展的探究，将有助于改善当前治疗结核病的现状，减轻患者的痛苦。

1关于结核病的概述结核病是一种由结核杆菌感染人体器官而引发的慢性传染病，结核杆菌主要侵入人体的肺部，又被称为白色瘟疫或者肺痨。

结核病的种类包括：原发性肺结核、血行播散型肺结核、继发性肺结核、结核性胸膜炎、其他肺外结核等。

这种疾病的特征是：结核结节与干酪坏死，很容易出现空洞现象，经常有低热、乏力、咳血与咳嗽等现象出现。

2针对抗结核病药物治疗进展的研究当前在治疗的过程中最为通行的基本原则是早期、联合、适量、规律以及全程等，其中主要的治疗方法是化学疗法，关键是要选择正确的治疗方案与药物。

世界卫生组织将抗结核药划分为次要抗结核药物与主要抗结核药物两种，在选择药物的过程中要以药敏试验的结果为根据，根据抗结核药物的杀菌活性来选择治疗用药，同时要充分考虑患者对药物的耐受性与经济情况以及药品的供应状况等。

当前可以有效选择的抗结核药物包括：异烟肼、乙胺丁醇、利福平以及链霉素、吡嗪酰胺等一线药物，氨硫脲、丙硫异烟胺、阿米卡星、乙硫异烟胺以、卷曲霉素以及对氨基水杨酸等二线药物。

在治疗的过程中，在患者对一线药物出现耐药性或者一线药物治疗失败之后，可以选择二线药物继续治疗。

抗结核病新药研发进展肺结核仍是全球最常见和最严重的感染性疾病之一。

世界卫生组织估计，全球每年新诊出肺结核病例数约达880万人，每年有近160万人死于该病。

肺结核的发生率逐年上升，而多药耐药(特别是泛耐药)肺结核的发生率也在全球许多地区持续升高，由此成为全球一大严重公共卫生问题。

相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和预防需求。

自40多年前利福平（rifampin）上市后，全球范围内仅批准了利福布丁（rifabutin）和利福喷丁（rifapentine）两个新药治疗肺结核。

为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐药肺结核治疗有效的抗结核病新药。

开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活性药物等。

尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、噁唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临床研究。

1 硝基咪唑类化合物许多硝基咪唑类化合物(特别是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已经体内、外试验证实具有强力的抗分枝杆菌活性，它们对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.015～1.95 μg/mL。

不过，这些物质的致癌性和致突变性水平相对较高，因而阻碍了它们进入临床研究。

值得注意的是，常用于治疗厌氧菌感染的抗菌药甲硝唑（metronidazole）已显示其在MIC时对处于厌氧条件下的休眠性结核杆菌存活有显著活性，同时对多药耐药肺结核株也具活性。

近期一项研究还指出，甲硝唑联合利福平治疗休眠性结核杆菌患者有效。

甲硝唑目前正在进行用作抗多药耐药肺结核药物的Ⅱ期临床研究，但此类化合物中最有希望获准治疗肺结核的可能还是两个在研药物——PA-824和OPC-67683。

1.1PA-824PA-824为硝基咪唑并吡喃衍生物，对多药耐药肺结核株呈高度活性且对休眠性结核杆菌具杀灭作用。

利福平药物的研究进展（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上要紧用来作为肺结核病的医治药物。

本文要紧介绍了利福平药物的研究进展。

关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前医治结核病最有效的药物之一。

该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

利福平与依托DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，避免该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录进程，使DNA和蛋白的合成停止。

一、利福平的发觉进程利福平发明于1965年，利福平的发觉使结核病的医治又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评判超级高，以为此刻抗痨医治已进入利福平常代，并以为过去要手术医治的结核病，有了利福平完全能够不需手术而把病情操纵下来。

咱们在实际工作中，已证明利福平是一种专门好的抗痨药。

二、利福平的理化性质利福平(Rifampicin ,RFP)-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。

本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中%）[4]RFP的结构式如下：利福平的紫外吸收特点：取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成必然浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如以下图【3】：3、利福平的药理及药效利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。

该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。