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TIPS在肝硬化门静脉高压治疗的研究进展作者：文彦来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2020年第07期【摘要】肝硬化是門脉高压最常见原因，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）在肝硬化门静脉高压的治疗中发挥着重要的作用。
【关键词】肝硬化;门静脉高压;经颈静脉肝内门体分流术【中图分类号】R575.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.7..01失代偿期肝硬化往往伴随严重的门脉高压并导致一系列并发症，这些并发症是患者死亡原因的主要来源[1]。
经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是通过置入支架在门静脉与肝静脉建立低阻力通道治疗门脉高压的一种介入手段，它能够迅速有效降低门脉压力改善门脉高压并发症，同时其也存在术后并发症等问题[2]，随着术式的不断改良，目前其适应症也明显扩大，很多情况下成为了首选治疗方案。
我们通过当前最新证据，对TIPS在肝硬化门静脉高压治疗中研究进展来进行综述。
1 早期TIPS治疗急性食管静脉曲张破裂出血食管静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期最凶险的事件，其致死率极高[3]。
最新观点认为对于急性食管静脉曲张破裂出血，早期TIPS在出血复发高风险患者中比药物+内镜治疗方案更有优势。
García等人对肝硬化合并急性食管静脉曲张破裂出血患者进行早期TIPS的随机对照研究，其纳入患者研究采用了临床标准：Child B伴活动性出血或Child C2 对于静脉曲张再出血的预防对于发生过出血的静脉曲张患者，如不预防，1～2年再出血发生率超过一半，尤其合并了门静脉血栓的患者再出血率更高[6]。
目前的观点认为对于合并门静脉血栓的肝硬化患者，TIPS术预防静脉曲张再出血更具有优势。
一项最近涉及合并门静脉血栓的随机对照实验[7]中，TIPS组曲张静脉再出血的发生率较对照组显著降低，在合并门静脉血栓的肝硬化患者中，TIPS治疗比EBL联合普萘洛尔方案预防再出血更有效，且不会增加术后肝性脑病风险。
肝硬化及其并发症的诊疗现状及研究进展肝硬化是一种肝脏疾病，是多种长期肝病的末期表现。
其主要特征是肝脏纤维化和结构改变，导致肝动脉和门静脉血液流通受阻，从而影响肝脏正常的代谢功能和解毒功能。
肝硬化是一种慢性疾病，其病程缓慢，常常在患者无明显症状时发现。
肝硬化的并发症也非常严重，如肝癌、腹水、门脉高压、肝性脑病等，这些并发症都威胁着患者的健康和生命。
诊疗现状肝硬化的诊断主要依据患者的临床表现，相关检查结果以及病史记录。
临床上，患者常表现为腹水、肝功能障碍、黄疸、肝淤血等，此外，还可以通过肝脏活检、超声、CT、MRI等检查手段明确肝硬化的诊断。
针对不同的病因，治疗肝硬化的方法也不同，例如应用抗病毒治疗颠覆性地改变了慢性乙肝病毒携带者肝硬化的临床表现，参考这一例子，针对其他病因也应借鉴类似的方法。
在治疗肝硬化的过程中，还需要根据患者的具体情况和病因，合理地选择治疗方法。
目前常见的治疗手段包括药物治疗、手术治疗、减压、腹水处理等。
药物治疗是治疗肝硬化最常用的方法之一，口服肝核素类降脂药、口服利蝗卡因、口服泼尼松等都可以起到缓解肝硬化症状的作用。
在治疗门脉高压时，常用的药物包括贝塔受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。
需要注意的是，由于各种药物的不同禁忌症，应根据患者的具体情况谨慎选择药物治疗。
除了药物治疗外，手术治疗是治疗肝硬化的另一种重要方法。
肝移植是治疗末期肝硬化的最有效方法，但是由于移植器官的稀缺性和手术难度较大等原因，移植并不适用于所有患者。
目前已经有越来越多的研究证实，自身脂肪-干细胞联合移植可以在互补移植的同时达到创造新的种植构架，增强移植后的肝脏修复恢复能力等作用，为治疗肝硬化提供了新的思路。
除此之外，减压和腹水处理也是治疗肝硬化的重要环节。
减压的方法多种多样，包括择期维持性减压、急性出血时紧急减压等，可根据实际情况选择相应的方法。
相对而言，腹水处理则比较简单，主要是经皮穿刺腹水抽取或者胸腔穿刺引流。
TIPS在肝硬化门静脉高压治疗的研究进展肝硬化门静脉高压是肝硬化患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。
近年来，关于肝硬化门静脉高压的治疗研究取得了一些进展，包括药物治疗、介入治疗和外科手术等多方面的探索。
本文将就肝硬化门静脉高压治疗的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供一定的参考。
1. 药物治疗药物治疗是肝硬化门静脉高压的主要治疗手段之一。
当前常用的药物包括：β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、ACE抑制剂等。
这些药物主要通过扩张血管、减轻门静脉高压，降低脾脏体积，减轻门静脉高压的程度，从而减少病情的加重和并发症的发生。
最近一些研究还显示抗氧化剂、抑制炎症的药物在治疗肝硬化门静脉高压方面也表现出了一定的潜力。
2. 介入治疗介入治疗在肝硬化门静脉高压的治疗中也扮演着重要的角色。
常见的介入治疗包括经内镜下硬化治疗（EIS）、经内镜下胃黏膜下层血管结扎术（EVL）、经内镜下气囊压迫止血术（EBL）等。
这些治疗手段可以有效地缓解门静脉高压，减少食管静脉曲张破裂出血的风险，从而延长患者的生存期，改善生活质量。
3. 外科手术对于某些严重的肝硬化门静脉高压患者，尤其是伴有难治性腹水、肝性脑病等并发症的患者，外科手术可能是更好的选择。
常见的外科手术包括：脾切除术、分流术等。
这些手术可以通过减轻脾脏体积、改善肝血流动力学等方式，有效地缓解门静脉高压，改善患者的症状，延长生存期。
4. 细胞治疗近年来，一些研究表明干细胞治疗对于肝硬化门静脉高压具有一定的疗效。
干细胞可以通过促进肝脏再生、抑制炎症反应等方式，对肝硬化门静脉高压患者产生积极的治疗效果。
目前，干细胞治疗正逐渐成为肝硬化门静脉高压治疗的研究热点之一。
5. 中医药治疗传统中医药治疗在治疗肝硬化门静脉高压中也显示了一定的优势。
中医药治疗可以通过调节气血、舒肝解郁、通络活血等方式，改善患者的肝功能、减轻门静脉高压，从而达到治疗的效果。
在一些临床研究中，中医药治疗在治疗肝硬化门静脉高压方面也取得了一些积极的成果。
TIPS在肝硬化门静脉高压治疗的研究进展1. 引言1.1 肝硬化与门静脉高压的关系肝硬化是一种晚期肝病，其主要特征是肝实质纤维增生，导致肝功能进行性受损。
门静脉高压是肝硬化的常见并发症之一，其发生机制主要包括门静脉阻力增加和肝硬化导致的肝脏循环改变。
肝硬化患者门静脉高压的主要原因是肝脏内大量的胆汁淤积、失代偿性肝衰竭、血管阻塞和合并其他腹水。
门静脉高压会导致腹水、食管静脉曲张、脾功能亢进等临床表现，严重时可危及患者生命。
1.2 TIPS在治疗肝硬化门静脉高压中的地位TIPS在治疗肝硬化门静脉高压中的地位不仅体现在其独特的治疗机制和显著的疗效上，更体现在其在临床实践中的广泛应用和深入研究上。
随着技术的不断创新和进步，TIPS在治疗肝硬化门静脉高压中的地位将更加突出，为患者提供更为优质和个性化的治疗方案。
深入了解TIPS在治疗肝硬化门静脉高压中的地位，对于促进其在临床实践中的应用并不断完善治疗效果具有重要意义。
2. 正文2.1 TIPS的治疗原理Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)是一种介入性治疗方法，通过在肝内建立一个通路，将门静脉和肝静脉连接起来，以降低门静脉压力和减轻门静脉高压症状。
TIPS的治疗原理主要包括以下几个方面：1. 降低门静脉压力：TIPS能够有效减少门静脉系统的阻力，使肝脏血流量减少，从而降低门静脉压力。
通过这种方式，可以缓解门静脉高压引起的一系列并发症，如胃底静脉曲张出血等。
2. 促进肝功能的恢复：TIPS可以改善肝脏的血液循环，提高肝脏氧合和解毒功能，有利于促进受损肝组织的修复和再生。
3. 减轻腹水积聚：门静脉高压是导致肝硬化患者腹水形成的重要原因之一。
TIPS可以通过降低门静脉压力，减少肝静脉旁路通道的形成，从而减轻腹水的积聚。
4. 改善肝性脑病：门静脉高压导致的脑功能障碍是肝硬化患者常见的并发症之一。
TIPS能够改善肝性脑病的症状，提高患者的认知和神经功能。
干细胞在肝硬化门脉高压治疗中应用的研究进展摘要：肝硬化在我国的发病率较高，其治疗效果欠佳，失代偿期肝硬化临床缺乏特异的治疗方案，患者多死于并发症。
近年来对肝干细胞的研究为治疗肝硬化门脉高压症提供了新思路。
随着对干细胞研究的深入，有望实现肝病细胞治疗的新突破。
本文就干细胞的分类、来源及在肝硬化门脉高压中的应用做一综述。
关键词：干细胞肝硬化门脉高压移植【中图分类号】r-0【文献标识码】b【文章编号】1671-8801（2012）12-0029-02肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，目前临床上仍缺乏失代偿期肝硬化特异性的治疗方法，主要是给予对症支持治疗，多数失代偿期患者死于并发症。
原位肝移植是终末期肝硬化的有效治疗方法，但是肝移植手术复杂、费用高昂，移植肝源少，术后需长期服用药物移植免疫排斥反应等原因，原味肝移植无法在临床上大范围开展。
随着细胞生物工程技术和分子生物学的迅速发展，对干细胞的研究也得以广泛开展，干细胞移植为肝硬化的治疗提供了新的思路和方法，本文就这方面的进展做一综述。
1移植细胞的类型与来源肝脏中存在的干细胞使得肝脏自身的损伤和修复能保持平衡。
成熟肝细胞或胆管细胞处于分化终点，但是在肝脏轻度受损时，这些成熟肝细胞可以通过1-2次有丝分裂使肝脏的功能与体积得以恢复。
在肝严重受损时，内源性的肝干细胞（卵圆细胞和小肝细胞）能大量增殖分化为成熟肝细胞和胆管细胞，使肝脏修复。
肝脏的这两种修复能力是有限度的，当肝脏的损伤超过其本身的修复能力时，外源性肝干细胞可增殖并分化为肝细胞或类肝细胞，这些外源性肝干细胞可能来源于骨髓、胰腺或胚胎等的干细胞，其数量极少，但增殖能力及其强大。
[1]据其干细胞起源的不同，可应用于肝硬化的干细胞可分为两类：一是肝源性肝干细胞，包括小肝细胞、卵圆细胞，二是非肝源性肝干细胞，主要有胚胎干细胞、脐血干细胞、骨髓干细胞、脂肪干细胞等。
1.1肝源性肝干细胞。
在胚胎发育过程中，前肠内胚层的成肝细胞逐渐发育成成熟肝细胞及胆管细胞，其中少部分以卵圆细胞和小肝细胞的形式存在，即肝源性肝干细胞。
1.1.1卵圆细胞。
正常情况下，肝脏内卵圆细胞的含量少且增生分裂慢，当肝脏切除或损伤后，肝细胞开始活化增生，如果肝细胞增生受到抑制或肝脏损伤严重，卵圆细胞开始活化、增生并分化成肝细胞和胆管上皮细胞，修复肝脏。
卵圆细胞容易通过实验模型诱导得到，相对容易分离培养，并有双重分化、克隆增殖的特性，适于实验研究。
但是卵圆细胞移植有导致胆管癌或肝细胞癌的倾向，大大限制了其临床应用。
1.1.2小肝细胞。
小肝细胞也多在严重肝损伤的情况下转变为肝细胞。
它的来源和肝内定位尚不清楚，有些研究者认为小肝细胞是卵圆细胞和成熟肝细胞之间的过渡细胞，但也有人认为它是不同于卵圆细胞和肝细胞的一种独立的肝脏祖细胞。
1.2非肝源性肝干细胞。
近年来的研究发现，在一定条件下骨髓造血干细胞、脐血干细胞及胰腺上皮祖细胞等干细胞也可以分化演变为肝细胞或类肝细胞。
1.2.1胚胎干细胞。
来源于早期胚胎的胚胎干细胞具有多向分化潜能，在体内外均可分化为肝细胞，这点已被大量的实验所证实。
kei moriya等[2]将未分化的胚胎干细胞移植到ccl4处理的小鼠的脾脏内，发现未分化的胚胎干细胞分化为肝细胞样细胞，并且无明显肿瘤形成，对肝脏纤维化也有一定的抑制作用。
由于伦理学上的原因，胚胎肝脏干细胞的应用受到限制。
1.2.2骨髓干细胞。
骨髓干细胞来源广、易采集，且不涉及伦理道德问题，通常被认为是治疗急、慢性肝病最具潜力的供体细胞。
骨髓干细胞主要有两大类，一类是造血干细胞（hsc），它是血细胞的起源细胞，另一类则是骨髓间充质干细胞（msc）。
可以很容易的从病人自身血液中即存在骨髓来源的造血干细胞，易于获得，且具有免疫耐受性，不需要进行免疫抑制。
avitai l等研究证实从骨髓分离的造血干细胞移植入受体后，可整合到受体肝板，分化为成熟肝细胞并合成尿素。
近年来骨髓间充质干细胞也成为热点，王方等[3]将自体骨髓干细胞注入失代偿期肝硬化患者的肝动脉，结果发现全部患者全身症状及消化道症状有一定程度的改善，并且血浆白蛋白水平显著提升、凝血酶原时间改善、tbil下降，同时外周血白细胞和血小板及afp无明显变化。
1.2.3脐血干细胞。
脐血有充足的间充质干细胞来源，而且脐血的免疫原性较弱，其间充质干细胞更为原始，扩增能力更强，在连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。
张丽欣等[4]采用静脉回输和经肝固有动脉、门静脉介入途径移植脐血干细胞治疗失代偿期肝硬化患者共20例，移植后3个月，患者腹腔积液减少率为75%，乏力好转率为80%，肝病面容、肝掌及蜘蛛痣减轻率为70%。
1.2.4脂肪干细胞。
脂肪间充质干细胞可能成为大量自体干细胞的理想来源，具有潜在的临床应用价值。
谭国胜等[4]将大鼠脂肪间充质干细胞通过门脉及尾静脉移植至ccl4诱导的肝硬化大鼠中，结果表明，细胞移植组动物肝功能损害程度较对照组明显降低，alb 表达水平升高，而病理评分也表明移植组的肝纤维化程度较对照组轻微，门脉组肝假小叶形成不明显，实验数据证明脂肪间充质干细胞能有效改善肝硬化动物模型的肝功能，并在一定程度上抑制肝纤维化进程。
除此之外，还有学者正从事胰腺干细胞神、经干细胞、唾液腺祖细胞等在肝硬化治疗中应用的研究。
2干细胞向肝细胞分化的研究胚胎发育时肝细胞的分化过程中有大量的细胞因子对其分化起着极其重要的作用，如肝细胞生长因子、表皮生长因子等。
在肝干细胞相关的实验研究中，通常先应用多种细胞因子对用于移植的肝脏干细胞进行诱导或修饰，使其分化具有更好的“方向性”。
2.1体外诱导干细胞向肝细胞分化。
骨髓干细胞和胚胎干细胞的诱导分化多选择体外诱导方法。
在骨髓干细胞方面，吴玉卓等取肝硬化患者骨髓mscs，用肝细胞生长因子（hgf）、表皮细胞生长因子（egf）单独或联合诱导mscs分化为肝样细胞，结果显示肝硬化患者骨髓干细胞生长良好，cd29阳性、cd34阴性，afp表达、ckl 8阳性，并以时间依赖式产生alb。
由此认为hgf、egf均能诱导骨髓mscs分化为肝样细胞，两者在一定程度上具有联合作用。
在胚胎干细胞方面，chinzei等对一株小鼠胚胎干细胞的胚状体进行培养，在其细胞中发现了白蛋白mrna的表达，并有合成白蛋白及尿素的功能。
2.2体内诱导干细胞向肝细胞分化。
体内诱导干细胞向肝细胞分化的实验研究也已有多家成功报道。
theise等通过对同种异基因原位肝移植及性别交叉的骨髓移植进行研究，结果证实肝外循环的造血干细胞在一定条件下（如肝脏损伤）可以入肝并分化为肝细胞及胆管细胞，而肝脏损害的严重程度是决定移入肝脏实质造血干细胞数量的重要因素。
3干细胞治疗肝硬化的移植途径及着床位置3.1传统肝脏干细胞移植途径。
3.1.1外周静脉移植途径。
经外周循环移植干细胞是常用的移植方法，其操作简便，创伤也小，但干细胞在肝损伤区的归巢能力有限，且目前仍没有有效方法能促使干细胞对肝脏组织特异性靶向趋化，故其效果尚不能肯定。
3.1.2腹腔移植途径。
腹腔内营养丰富，代谢产物交换面积大，单次可以移植的干细胞数量大，且操作简单。
但腹腔移植操作可能引起炎症反应和细菌感染，进一步导致腹膜炎、腹腔粘连等可能。
3.2介入微创式肝脏干细胞移植途径。
传统的干细胞移植方法不能保证到达肝损伤损伤区域的干细胞数量，其效果无法肯定，这就促使了应用血管穿刺、导管技术将肝脏干细胞注入至“靶区”的方法的出现。
3.2.1门静脉移植途径。
门静脉是介入式移植肝干细胞经常使用的移植途径，门脉血中丰富的营养成分有益于干细胞的生长发育，且门静脉内高浓度的嗜肝细胞因子、局部生长因子等对肝干细胞的分化、归巢也有重要的作用。
但该方法出血倾向较高，同时肝硬化门脉高压的患者门静脉中多存在逆肝血流，注入门静脉的干细胞有通过侧支循环分散其他部位的可能，其临床应用有一定限制。
3.2.2经股动脉导管肝动脉移植途径。
该途径具有创伤小、操作简单，便于在体外连续或多次注入干细胞悬液等优点，且移植风险较小，肝动脉即使完全阻塞也不会引起肝坏死和门静脉压力增加。
黄茂涛等采用经肝动脉自体骨髓干细胞移植治疗失代偿期肝硬化患者50例，结果显示：移植1个月后，35例患者纳差、乏力得到明显改善。
术后47例患者停止使用利尿剂后未再出现腹水。
由此得出结论，经肝动脉自体骨髓干细胞移植治疗失代偿期肝硬化可在短时间内提高血清白蛋白，改善肝功能。
3.2.3肝内移植途径。
从理论上讲，肝脏本身是于细胞治疗的最佳器官，肝内注射也可以作为干细胞治疗的途径之一。
但是此种方法也具有出血倾向，故临床应用上受到患者凝血机制的限制。
3.3脾脏作为移植的着床位置。
理论上肝脏本身是肝脏干细胞移植的最佳部位，它能为肝干细胞的增值、分化提供适宜的细胞外基质、高浓度的嗜肝细胞因子和局部生长因子等，是肝脏干细胞向肝细胞定向诱导分化的最佳土壤。
近年来的一些研究提示脾脏丰富的血液供应及细胞因子也可满足移植的肝脏干细胞增值和分化要求，同时移植的肝脏干细胞在红髓内停留时间长，更有益于干细胞的生存和分化，形成所谓的“肝化脾”，故脾脏也可成为肝干细胞移植的着床位置。
由于脾窦内的巨噬细胞的存在，移植进入脾脏内的肝脏干细胞最终仅有不到30%能到达肝脏，对肝功能恢复的效果有限；另外以脾脏作为着床位置可能引起右心房压力升高，加重门静脉高压等，其临床应用也受到一定限制。
4干细胞在肝硬化治疗中的应用在肝硬化的早期和中期时，肝功能尚能代偿，进行干细胞移植有助于逆转肝硬化程度、减轻肝组织的损害。
降解病理沉积结缔组织的降解及促使肝实质细胞再生是逆转肝纤维化的关键。
在结缔组织降解方面，sun等的研究证实，骨髓源性干细胞移植可以显著降解肝脏结缔组织。
在补充实质细胞方面，kakinuma等将人脐血干细胞植入慢性肝损害的nod/scid小鼠体内，发现人脐血干细胞分化的肝细胞定位于小鼠肝脏并改善肝脏功能。
肝硬化晚期到肝功能衰竭时，通过移植具有分化增殖能力的干细胞，使其在体内分化成肝细胞，可以代偿部分肝功能。
应用自体干细胞治疗肝硬化失代偿期及慢性肝衰竭已经在临床上开展；亦有实验提示干细胞移植在急性肝衰竭的治疗中也有可能积极作用。
曲乃芳等将采集、扩增的雄性大鼠骨髓干细胞经肝静脉途径移植到以d-氨基半乳糖及内毒素制备雌性大鼠肝衰竭模型的肝脏中，观察受体雌鼠临床表现、生化改变、肝脏病变及肝组织y染色体阳性率。
结果显示受体肝衰竭雌鼠在细胞移植后，精神、食欲逐渐好转，生化异常及肝脏病变得以恢复，肝脏可检出y染色体阳性的供体源性肝细胞；未接受骨髓干细胞移植的对照组雌鼠则全部死亡。
由此得出结论骨髓干细胞移植对实验性肝衰竭大鼠具有明确治疗作用。
5干细胞移植治疗肝硬化的临床应用前景与展望目前，国内外大量动物试验和临床研究已取得了较好的临床应用价值，自体骨髓干细胞移植治疗失代偿期肝硬化效果较满意，近期疗效肯定，长期疗效有待进一步观察。
