盐酸头孢替安酰氯法合成工艺专有杂质的研究

头孢替安环保工艺的研究应用
于永宏
【期刊名称】《化学世界》
【年(卷),期】2024(65)3
【摘要】在溶剂碳酸二甲酯(一种低毒、环保性能优异的化工原料)中,7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与1-(2-二甲基氨基乙基)-1 H-5-巯基四氮唑(MTZ)缩合生成头孢替安三位中间体7-ACMT,水解后不经分离,7-ACMT直接与.氨基噻唑乙酰氯盐酸盐(七位侧链)缩合生成头孢替安。

采用一勺烩工艺合成目标产物头孢替安,简化工艺过程;优化溶剂比例和工艺条件,减少精制过程,减少有机溶媒的使用种类和数量,降低工艺成本,利于工艺环保操作控制。

结果表明,工艺中使用的有机溶媒易降解毒性小,利于工艺回收利用。

产品质量分数可提高到99.0%,产品色级可控制在2#以下,未知杂质质量分数可控在0.15%以下,适合产业化生产应用。

【总页数】6页(P189-194)
【作者】于永宏
【作者单位】辽宁美亚制药有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463
【相关文献】
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科技论坛受力状态[2]。

3.2对于体型复杂、内部空旷的建筑应重视抗震概念设计，它可以有力的提高其抗震性能，在现行规范的原则下，抗震概念设计会产生事半功倍的成效。

参考文献[1]王玉芳,贾平原.地震震害与影剧院抗震概念设计[J].工程抗震，1996（3）[2]肖小凌,陆燕等.合肥大剧院结构设计[J].结构工程师，2007（2）.[3]张炎圣,马千里,陆新征,叶列平.填充墙震害数值模拟与对策讨论[EB/OL]./publication3/Wenchuan_Masonry.htm.[4]赵西安.汶川地震玻璃窗和玻璃幕墙抗震性能分析[EB/OL]./2008/10/29141774673.shtml.[5]中国建筑科学研究院主编.2008年汶川地震建筑震害图片集[M].北京：中国建筑工业出版社，2008,9.头孢替安盐酸盐合成方法研究王彪（哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150000）头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。

对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。

用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

在已报道的文献[1，2,3]中介绍了头孢替安盐酸盐的合成路线，均以7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA ）为原材料，其3位与1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巯基四唑在碳酸氢钠或二氯磷酸，三氯醋酸，三氟化硼等催化作用下缩合制得3为中间体。

对于7位合成方法有2种方法：方法1：先与4-氯-3-氧代丁酰氯进行酰胺化后再与硫脲反应闭环制得头孢替安盐酸盐。

方法2：用氨噻唑乙酸盐酸盐与氯化氢气体反应制得酰氯，在进一步合成制得头孢替安盐酸盐。

以上方法存在收率低，反应设备密闭要求高，生产成本高等不足，不利于工业化生产。

盐酸头孢替安的技术质量创新及规模化生产——上海新亚药业有限公司作者：暂无来源：《华东科技》 2014年第12期本项目是2010年“重大新药创制”之“药物大品种技术改造”专项的研究成果。

项目的核心技术属于药物化学领域和药物制剂领域，综合应用药物合成、药物制剂、药物分析等多学科理论和技术，自主创新研发解决盐酸头孢替安原料药及制剂的关键生产技术难题，并对主要杂质进行研究、控制，制订了高于中国药典标准的内控质量标准，产品达到国际先进水平。

本项目自2008年至2011年实施，取得了具有重大突破的成果，形成了具有市场竞争力的产品。

2013年销售收入达18837万元，成为公司的主打产品之一，商品名为“锋替新”，2014年获得上海市名牌产品称号。

主要成果：（1）采用集成、创新发明合成一锅法和组合除杂脱色技术，进行盐酸头孢替安的工艺研究，确定了一条盐酸头孢替安原料药的绿色合成工艺，实现了盐酸头孢替安的产业化，对系列头孢类产品的合成提供一个示范性的新工艺。

（2）优化盐酸头孢替安的制剂制备工艺，采用独家的“真空”工艺，解决了由辅料引起的“喷粉”问题；并自主创新开发新的制剂处方工艺，申请专利并中试放大。

（3）通过对盐酸头孢替安杂质的溯源和鉴别，建立高效的中控分析方法及中间体分析方法，提高中间体的质量和加强工艺过程控制；建立产品的杂质谱图。

（4）已通过新版GMP认证，完成日本DMF认定和韩国KFDA注册产品出口日本、韩国，并制定2项国内标准。

本项目的成果不仅提升了盐酸头孢替安大品种药物的质量和产能，更重要的为我国制医药行业，提供了一条可借鉴和示范的新技术、新工艺，旨在推动我国医药行业的共同发展；打破了盐酸头孢替安产品的进口垄断，对提高我国制药行业的国际竞争能力，推动医药行业整体的发展起到重要作用；有助于确保盐酸头孢替安的用药安全，降低百姓用药成本，为我国重大疾病防治提供质优、价廉、安全、有效的大品种药物。

盐酸头孢替安的产业化工艺研究摘要目的：研究盐酸头孢替安的产业化工艺。

方法：考察放大实验中工艺的关键控制点对产品质量和收率的影响，对工艺关键控制点进行优化。

结果：在优化后的产业化工艺条件下制备得到的产品符合质量要求。

结论：头孢替安产业化工艺研究达到预期结果，可用于工业化生产。

ABSTRACT Objective：To study the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride. Methods：The effects of various parameters in the process on the quality and yield of cefotiam were investigated and the parameters of the key control points in the process were optimized. Results：The products obtained under the condition of the optimized industrial process could meet the quality requirements. Conclusion：The process for cefotiam industrialization can achieved the expected results and can be further used in industrial production.KEY WORDS cefotiam hydrochloride；key process control point；industrialization頭孢替安是日本武田药品工业株式会社研发的第二代头孢类抗生素，于1992年进入中国市场。

2002年上海新亚药业有限公司取得了注射用盐酸头孢替安的国内首个批文。

盐酸头孢替安合成研究作者：程沫仁来源：《科学与财富》2018年第17期摘要：抗生素是通过生物发酵得到，但这样得到的抗生素总是有这样或者那样的“短板”，需要通过人工化学合成的方法对它的结构进行修饰与改造，所以称之为“半合成”。

实验分别对盐酸头孢替安合合成过程的7-DMTA缩合液温度、养晶时间、活性炭使用量进行了考察。

关键词：盐酸头孢替安；合成；研究盐酸头孢替安主要用于对本品敏感的葡萄球菌属、流感杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌属、肠道菌属、枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌等所致下列感染：扁桃体周围脓肿、支气管扩张合并感染、肺化脓症、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎、尿路炎、前列腺炎、脑脊膜炎、败血症、烧伤感染、皮下脓肿、骨髓炎、化脓性关节炎、盆腔炎、中耳炎、副鼻窦炎等[1-3]。

盐酸头孢替安安为第二代半合成抗生素。

抗生素是通过生物发酵得到，但这样得到的抗生素总是有这样或者那样的“短板”，需要通过人工化学合成的方法对它的结构进行修饰与改造，所以称之为“半合成”。

本实验分别对盐酸头孢替安合合成过程的7-DMTA 缩合液温度、养晶时间、活性炭使用量进行了考察。

1 仪器与试剂Temp300双通道热电偶式温度计（塞默飞世尔科技水质分析仪器）；LC-2212型液相色谱仪（北京中科惠分仪器有限公司）；电子天平FA1004型（南京华欣分析仪器制造有限公司）；双向磁力搅拌器（北京来亨科贸有限责任公司）；CO-Ⅳ色谱柱温箱（恒温柱箱）（天津琛航科苑科技发展有限公司）；MPC-K6s 加热制冷型恒温水浴油浴（北京赛美思仪器设备有限公司）；10升超纯水器water-10n（中科仪（北京）仪器有限公司）；IKA RV10数显型旋转蒸发仪（上海泰坦科技股份有限公司）； Edwards RV8双级油封式旋片机械真空泵（北京帅恩科技有限责任公司）；Globus超声波萃取设备（赛普泰克有限公司（上海比朗仪器制造有限公司）； 721数显分光光度计（上海垒固仪器有限公司）；上海越平PHS-25酸度仪（上海庚庚仪器设备有限公司）。

世界最新医学信息文摘 2019年 第19卷 第73期107投稿邮箱：sjzxyx88@·药物研究·关于盐酸头孢替安合成分析白铁忠（哈药集团制药总厂，黑龙江 哈尔滨 150025）0　引言盐酸头孢替安作为光谱抗生素，具有较好的抗菌能力，且对人体机能的影响较小，主要用于治疗因敏感菌而引起的感染性疾病，如胆道感染、尿路感染、支气管炎、肺炎等，目前被广泛地运用在我国医疗行业之中。

但在盐酸头孢替安植被的构成中还存在一些问题，需对其合成情况进行深入研究，以充分掌握盐酸头孢替安合成过程中重要控制点，为制备盐酸头孢替安提供科学依据。

1　盐酸头孢替安合成路线以7-ACA 作为原料，并将其与1-1H-5-巯基四氮唑混合，以三氟化硼作为催化剂，将乙腈作为反映溶剂，通过以上原料反应生成7-DMTA 。

之后，再将7-DMTA 和ATC ·HCL 反应，将乙腈或水作为反映让及；待上述原料反应后，进行提纯处理，再采用酸结晶获得盐酸头孢替安粗产品的工艺，以完成盐酸头孢替安合成[1]。

2　盐酸头孢替安合成实验2.1　实验所需仪器与试剂。

盐酸头孢替安合成实验所需仪器主要有PSB-300型离心机、S-20L 型反应罐、FT-8400s 型红外光谱仪、WZZ-2S 型旋光仪。

实验所需试剂包括有三氟化硼、活性炭、丙酮、三乙胺、二氯甲烷、乙酸盐酸盐、1-1H-5-巯基四氮唑、浓盐酸、7-ACA 、三氯氧磷。

2.2　ATC·HCL 与7-DMAT 的缩合反应2.2.1　ATC·HCL 的缩合反应：在开展ATC·HCL 缩合反应实验时，应先在反应釜中加入64 g 浓盐酸、54 gATA （氨基-噻唑基-4-乙酸）、57 g 水，将其加热到50℃-60℃，待其反应三个小时后，进行降温处理，将温度控制在20℃-25℃，添加600 mL 的丙酮；之后，搅拌一个小时；此后，进行过滤处理，将温度调至为45℃作用，进行真空干燥，以得到61.5-62.3 gATA·HCl [2]。

专利名称：一种头孢替安工艺杂质的合成方法专利类型：发明专利
发明人：叶天健,陈鑫,陈识峰,蔡翔,金彬书
申请号：CN201610311925.7
申请日：20160512
公开号：CN105820162A
公开日：
20160803
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药领域，主要涉及一种头孢替安工艺杂质的合成方法，头孢替安工艺杂质?5? (((1H?四唑?5?基?)巯基)?甲基)?3?(2?氨基乙酰基)?2?亚甲基?3，6?二氢?2H?1,3?噻嗪?4?羧酸的制备方法。

本发明以7?氨基?3?[1?(2?甲氨基)乙基?1H?四唑?5?硫代甲基)?8?氧代?5?硫杂?1?氮杂双环[4.2.0]辛?2?烯?2?羧酸为原料，溶解在溶剂中，微波辅助酸催化反应，调pH，过滤，洗涤制得目标杂质。

本发明具有反应时间短，合成操作简便，易于纯化操作，收率高，纯度高，可作为头孢替安质量控制的必需品或应用于头孢替安杂质对照品研究等特点。

申请人：浙江永宁药业股份有限公司
地址：318020 浙江省台州市黄岩区梅花井路4号
国籍：CN
代理机构：杭州中成专利事务所有限公司
代理人：朱莹莹
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头孢替安盐酸盐合成方法研究作者：邓玉友来源：《科学与财富》2017年第23期摘要：目的：通过本文进行的药物试验，来对头孢替安盐酸盐这种药品的基本合成方法进行研究，主要确定其合理性的合成方法。

方法：试验的原料是氨基头孢烷酸，借助催化式的方法，将这种药品之中的三位中间体进行配制，再将配制物与乙酰氯药品进行反应，最终将合成对象进行合成。

结论：本文选择的合成这种药品的方法，需要的原料种类比较少，合成步骤比较简单，能够适应工业化的生产环节，比较适合被应用于药品工业化之中。

关键词：头孢替安盐酸盐；碳酸二甲酯；三氟化硼；合成头孢替安盐酸盐药品是一种由国外研究配制的药品，其上市的时间比较长，属于半合成类型的药品，同时也是一种比较特殊的头孢菌素药物其基本作用和头孢挫林药品比较接近，尤其是在对革兰阳性类型的细菌产生的药物作用方面，主要可以对各种由于这种阳性细菌引发的细菌感染性疾病有比较好的治疗效果，具体能够消减的细菌包括大肠埃希菌、嗜血杆菌、奇异变形杆菌以及克雷伯杆菌等常见的革兰细菌，这种药品的抗菌效果也比其他同类同样价格的药物更好，还能对其他类型的细菌包括枸橼酸杆菌、肠杆菌等细菌进行抵抗，因此这种药品经常被会被应用于治疗以下几种常见疾病，包括支气管炎、肺炎、尿路感染以及腹膜炎等疾病，这些疾病一般都是由于敏感型的细菌导致的，对于一些较为严重的疾病，这种药物也能给出治疗作用，如手术性感染以及败血症等，本文对这种药品的合理合成方法进行分析。

1 材料与方法1.1 一般材料本文次合成药物试验选择的一般材料包括二氯甲烷、乙酸盐酸盐、碳酸二甲酯药品，试验仪器为常用药物配容器。

1.2 方法本文选择的合成方法属于常规性的药物配制方法，将研究药物借助其他的药品材料进行合成，首先需要对氨噻唑乙酰氯药品进行配备，将二氯甲烷药品进行称重，将其加入到三精瓶之中，加入的基本量为200ml，将药品进行降温，将其降到零下10摄氏度，在家乙酸盐酸盐加入到这个已经装有药品的三颈瓶之中，将三氯氧磷也加入其中，加入的药品量为39g，将这三种药品进行反应，反应的时间要控制在2个小时之内，充分反应之后，就可以对三种药品进行过滤以及洗涤，将其保存为白色的湿品，以备后续配制药品使用。

专利名称：一种盐酸头孢替安杂质脱四氮唑头孢替安的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：程广业,祁振海,周玲玲,雷影,陈芳芳,孙收杰
申请号：CN201711083094.3
申请日：20171107
公开号：CN107964558A
公开日：
20180427
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种盐酸头孢替安杂质3‑甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，在有机溶剂中加入POCl和DMF，再加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，12～24小时后加入混合溶剂后结晶，养晶后过滤洗涤；在混合液中加入7‑ADCA后加入有机碱调节pH，当7‑DACA溶解后加入氨基噻唑乙酰氯，当残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，再加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤、洗涤后干燥制得3‑甲基头孢替安盐酸盐。

本发明解决了盐酸头孢替安研发过程中的瓶颈问题，改变了杂质的产品形式，提高了产品稳定性，得到了高纯度、性质稳定的杂质对照品，填补了杂质对照品制备工艺的空白，有效缩短了合成步骤，收率达到115%，成本降低至600元/KG左右，降低了杂质合成成本。

申请人：河北九派制药股份有限公司
地址：050061 河北省石家庄市经济技术开发区扬子路路北
国籍：CN
代理机构：石家庄新世纪专利商标事务所有限公司
代理人：齐兰君
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盐酸头孢替安酰氯法合成工艺专有杂质的研究陈鑫;陈识峰;王晨竹;陈国建【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(42)1【摘要】目的设计并合成通过酰氯法制备盐酸头孢替安过程中引入的3个专有杂质.方法以2-氨基噻唑-4-乙酸为起始原料,用化学法合成2-(2-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰胺基)-4-噻唑基)-乙酸,(7R)-7-(2-(2-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰胺基)-4-噻唑基)-乙酰胺基)-3-(1-((2-(二甲氨基)-乙基)-1H-四唑-5-基)-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,2-(2-(2-(2-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)-乙酰胺基)噻唑-4-基)乙酸和头孢替安β-内酰胺环开环杂质.结果合成了目标化合物,并利用1H NMR、13C NMR和MS确证了结构,HPLC归一化法测得样品质量分数分别为98.31％、96.12％、99.64％和98.73％,并证明这4个杂质存在于头孢替安中,且除盐酸头孢替安β-内酰胺环开环杂质外,其它3个杂质为盐酸头孢替安酰氯法合成工艺专有杂质.结论这4个杂质的合成为盐酸头孢替安的杂质研究和进一步质量提高提供了杂质对照品.【总页数】7页(P33-39)【作者】陈鑫;陈识峰;王晨竹;陈国建【作者单位】浙江永宁药业股份有限公司,台州318020;浙江永宁药业股份有限公司,台州318020;浙江永宁药业股份有限公司,台州318020;浙江永宁药业股份有限公司,台州318020【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.GC/MS法分析苯硫代膦酰二氯样品中的杂质 [J], 宋军;赵魁;王重庆;仲盛来2.HPLC法检测对氯苯甲酰氯中位置异构体杂质 [J], 陈凤琴;宋雪洁;石莹;张贤斌;孙春艳3.盐酸左旋咪唑中对甲苯磺酰氯杂质测定方法的建立 [J], 邢亚非;钱小燕4.高效分子排阻色谱法在测定盐酸头孢替安酯中高分子杂质含量中的应用效果 [J], 陈剑; 苏承云; 魏妍5.LC-MS/MS法测定盐酸莫西沙星中酰氯类遗传毒性杂质 [J], 曹颖;朱飞;霍立茹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。