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第一章：绪论（记）掌握药物毒理学的概念和特点，与药理的区别特点药物毒理学：是研究药物对机体有害交互作用的科学。
它包括两方面的内容：一是研究药物对机体的有害作用及规律，称为药物毒效动力学；二是机体对产生有害作用的药物的处置，称为药（毒）代动力学，即研究机体对其吸收、分布、代谢和排泄的规律。
与药理学区分特点？★药理学：主要研究药物的有效性与合理应用★药物毒理学：研究药物的安全性（毒性）。
药理学是研究药物与机体相互作用及其规律的科学，其主要目的在于研究药物的有效性和安全性，指导临床合理用药。
而药物毒理学只研究药物对机体产生的毒性作用、毒理学机制以及药物中毒的防治措施，从而更有针对性地对药物安全应用和风险防范提供服务。
第2章药物（毒物）效应动力学（看一看）药物的毒性作用参数1、绝对致死剂量（LD100）指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
2、半数致死剂量（LD50）指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
3、最小致死剂量（MLD,LD01）指引起一组受试实验动物个别死亡的剂量或浓度。
4、最大非致死剂量（LD0）指不引起一组受试实验动物死亡的最大剂量或浓度。
5、观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)6、未观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。
急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。
慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。
毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac（Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。
第 1 章绪论1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。
第 2 章药物毒效动力学详见教材第 3 章药物毒代动力学详见教材第 4 章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。
常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。
2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③ 线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。
第 5 章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。
（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。
（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如B内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。
2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS亭药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷ 抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学(toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二)启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三)现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
✹在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。
第一章 药物毒理学的基本原理第一节 毒理学概述 毒理学：研究外源化学物（X enobiotics ）对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用★ 外源化合物（X enobiotics ）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
包括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化学物等。
内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。
主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学：是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。
● 药物毒理学（drug toxicology ）：是研究药物对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。
药物是用于诊断、预防和治疗疾病的化学物质，其特殊性在与药物具有明显的两重性， 它一方面可以解除人们的病痛，造福于人类，另一方面作为一种化学异物，可能会对用 药的有机体产生一定的损害作用（Adverse effect ）。
药物毒理学工作者即研究、分析和阐述药物对机体的这种损害作用。
药物毒理学的研究目的1、了解药物的毒性反应确定药物毒性作用的剂量，为临床安全用药提供剂量依据，药物对机体的作用关键取决于剂量。
16世纪 瑞士 帕拉塞尔苏斯（Paracelsus ）All substances are poisons ：there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.在新药开发阶段有助于评价一个新药是否具有开发利用的价值，倘若一个新化合物其治疗剂量与毒性剂量十分接近，则开发成新药的价值就几乎不存在了。
《药物毒理学》课程教学大纲课程编码：1003627085 课程名称：药物毒理学英文名称：Drug toxicology 课程类别：专业课授课对象：药学专业学时数：80学分数：5 执笔人：李秀东一、课程教学目的药物毒理学是药学专业的一门基础学科，主要研究药物对机体的毒作用及其机理，本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用及其药物临床前安全性评价内容、评价方法和评价程序，并结合实验课教学，使学生进一步理解掌握药物对机体毒作用的本质及规律，掌握基本的实验技能，为将来从事药物临床前安全性评价及新药的申报工作或实验研究打下坚实的基础。
二、课程学时分配课时分配表章节授课内容理论教学时数实习教学时数合计第一章绪论 2 2第二章药物的生物转运 4 4第三章药物的生物转化 2 2第四章药物毒副作用机理 2 2第五章影响药物毒作用的因素 2 2第六章药物的一般毒性作用 6 8 14第七章药物的致突变作用 4 20 24第八章药物的致癌作用 4 4第九章药物的生殖发育毒性作用 4 8 12第十章药物的免疫毒性作用 2 2第十一章药物其他毒性试验 2 8 10第十二章新药安全性评价程序 2 2学时合计 36 44 80三、课程内容及教学要求第一章绪论[目的]1．了解药物毒理学的定义、研究内容2．了解药物毒理学的基本概念3．理解药物毒理学的目的和意义[讲授内容]1．药物毒理学的定义、研究内容、目的和意义2．基本概念3．药物毒理学发展史4．历史上的药害事件和教训[授课时数] 2学时[外文专业术语] Drug toxicology[教学方法和手段] 课堂讲授第二章药物的生物转运[目的]1．掌握药物在体内的生物转运机理及相关概念2．了解药物的吸收、排泄途径3．理解药物体内分布的特点及影响药物吸收、分布的因素4．了解毒药物毒代动力学的概念、目的、基本理论5．掌握不同毒性试验的毒代动力学的试验设计方法[讲授内容]1．生物转运机理2．吸收3．分布4．排泄5．药物毒代动力学[授课时数] 4学时[外文专业术语] Biotransportation[教学方法和手段] 课堂讲授第三章药物的生物转化[目的]1．掌握生物转化的概念、意义及代谢活化的机理2．了解各反应的类型和特点3．理解药物代谢酶的诱导和抑制的概念、机理及结果[讲授内容]1．I相反应2．II相反应3．代谢活化4．药物代谢酶的诱导和抑制[授课时数] 2学时[外文专业术语] Biotransformation[教学方法和手段] 课堂讲授第四章药物毒副作用机理[目的]1．掌握毒副作用机理2．理解药物过量毒性原因3．了解药物毒性作用的定义及几种抗菌素的毒性作用[讲授内容]1．药物毒副作用定义2．药物毒性分类及机理3．药物毒性副作用现状[授课时数] 2学时[外文专业术语][教学方法和手段] 课堂讲授第五章影响药物毒作用的因素[目的]1．掌握影响药物毒作用的因素[讲授内容]1．药物的结构和理化性质2．种属和个体差异对药物毒作用的影响3．给药途径和赋形剂对药物毒作用的影响4．实验条件和操作技术[授课时数] 2学时[外文专业术语][教学方法和手段] 课堂讲授第六章药物的一般毒性作用[目的]1．掌握相关概念、试验设计方法及长毒试验剂量设计要求及方法2．了解蓄积毒性试验方法3．理解一般毒性试验的目的、意义及毒性评价方法[讲授内容]1．急性毒性试验2．蓄积毒性试验3．长期毒性试验[授课时数] 6学时[外文专业术语] General toxic effects[教学方法和手段] 课堂讲授[实习内容]1．实验动物一般操作技术2．急性毒性试验[实习时数] 8学时第七章药物的致突变作用[目的]3．掌握突变的有关概念、突变类型、突变机理4．理解主要的致突变试验原理、方法3．了解突变的后果4．了解新技术新方法的应用及致突变试验中的一些问题[讲授内容]1．基本概念2．突变的遗传学基础3．诱发突变的类型4．致突变作用机理5．突变的后果6．药物致突变试验[授课时数] 4学时[外文专业术语] Mutagenesis[教学方法和手段] 课堂讲授[实习内容]1．鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验2．小鼠骨髓细胞微核试验3．小鼠骨髓细胞染色体畸变试验4．染色体、微核标本分析5．人类染色体试验技术简介[实习时数] 20学时第八章药物的致癌作用[目的]1．掌握有关概念、致癌机理及致癌试验方法及评定2．了解致癌物的分类3．理解药物与肿瘤的关系及肿瘤的化学预防[讲授内容]1．药物与肿瘤2．致癌物分类3．致癌机理4．致癌试验及评定5．肿瘤的化学预防[授课时数] 4学时[外文专业术语] Chemical carcinogenesis[教学方法和手段] 课堂讲授第九章药物的生殖发育毒性作用[目的]1．掌握相关概念、生殖发育毒性试验方法及评定2．理解致畸作用的毒理学特点3．了解生殖发育毒性的表现及生殖发育损害作用的特点4．掌握致畸作用机理[讲授内容]1．相关概念及药物对生殖发育损害作用的特点2．生殖毒性及其评定3．发育毒性及其评定[授课时数] 4学时[外文专业术语] Reproductive toxicity & Developmental toxicity [教学方法和手段] 课堂讲授[实习内容]1．小鼠精子畸形试验2．致畸试验[实习时数] 8学时第十章药物的免疫毒性作用[目的]1．了解免疫毒理学的概念、目的2．了解影响免疫功能的药物种类3．掌握药物对免疫功能影响的机理4．理解免疫毒性作用的表现5．掌握免疫毒性检测方法[讲授内容]1．药物对免疫功能的影响2．免疫毒性研究方法[授课时数] 2学时[外文专业术语] Immunotoxicology[教学方法和手段] 课堂讲授第十一章药物其他毒性试验[目的]1．掌握各种毒性试验方法2．了解试验方法注意事项[讲授内容]1．皮肤用药毒性试验2．腔道用药毒性试验3．药物依赖性试验4．抗生育药毒性试验5．细胞毒性抗肿瘤药毒性试验[授课时数] 2学时[外文专业术语][教学方法和手段] 课堂讲授[实习内容]1．皮肤刺激试验2．皮肤致敏试验[实习时数] 8学时第十二章新药安全性评价程序[目的]1．掌握评价程序的基本要求、GLP的要点、评价步骤2．了解新药安全性评价的目的意义、安全性评价程序的选用原则3．了解新药安全性评价的局限性及评价程序的基本内容[讲授内容]1．新药安全性评价的目的意义2．安全性评价程序的基本内容和要求3．新药安全性评价程序[授课时数] 2学时[外文专业术语][教学方法和手段] 课堂讲授四、考试形式与方法1．笔试（80%）2．技能测试（20%）五、课程与其它课程的联系和分工先修课及后续课：《药理学》、《生物药剂学与药物动力学》、《医用免疫学》、《生物化学》、《生理学》本课程“第二章生物转运”第1节生物转运机理的教学内容与《生理学》中相关内容有联系，第2、3、4节教学内容与《药理学》、《生物药剂学与药物动力学》中相关内容基本相似，可简单介绍，启发同学回忆学过的知识，第5节药物毒代动力学的教学内容与《药理学》、《生物药剂学与药物动力学》中药代动力学内容相似，药物毒代动力学与药代动力学的基本原理和血药浓度分析方法是相同的，但在实验步骤安排和对数据要求上则不完全一样，毒代动力学试验侧重观察长期重复给药下的血药浓度变化，而不要求提供全面的药代动力学参数。
药物毒理学考试复习要点第一章绪论1、毒理学（toxicology）：研究毒物（poisons）的科学，研究外源化学物（xenobiotics）对生物体（living organisms）的伤害作用（adverse effects）及其机制的学科。
2、现代毒理学（modern toxicology）：研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的伤害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
3、毒理学要紧研究领域：描述毒理学descriptive toxicology；机制毒理学mechanistic toxicology；治理毒理学regulatory toxicology。
4、毒理学研究办法：流行病学研究；受控的临床研究；毒理学体内试验；毒理学体外试验。
5、毒理学替代法alternative toxicological methods（又称“3R”法）：优化(refinement)实验程序、办法和技术；减少(reduction)受试动物的数量和痛苦；取代(replacement)整体动物实验；4th R: responsibility 责任。
第二章基本概念一、毒性和毒效应1、外源化学物（xenobiotics）是在人类日子的外界环境中存在、也许与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、内源化学物：机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等。
3、毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力。
4、毒效应（toxic effect）化学物对机体产生的有害作用。
毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变。
5、中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后浮现的疾病状态。
6、毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规治理的名词。
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
✹在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。
✹趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。
✹学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。
2、众多学科交叉渗透3、从高度综合到高度分化4、新技术新方法在毒理学研究的应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。
5. 系统毒理学人类基因组计划(HGP,1990启动)环境基因组计划(EGP,1998启动)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systems toxicology,2002)……二、毒物（toxicant）1.定义：毒物（toxicant/poison ）：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
三、毒物的分类毒物：人工制造的毒素：天然产生的四、毒性（Toxicity）泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。
物质是否有毒性及毒性的高低,与药物的剂量和疗程有关。
1、剂量-效应关系(量效关系）指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时药物效应也相应增加或减少，简称量效关系。
包括：剂量-量反应关系剂量-质反应关系量反应：毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示，称作量反应，有强度和性质的差别。
如心率（次/分）、血压（mmHg)等。
质反应：毒性效应以阳性或阴性（全或无）表示者，称为质反应，如生存或死亡、惊厥或不惊厥。
没有强度的差别，不能以具体的数值表示。
其大小是以一组受试者正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。
2、化学物质毒性比较多种比较指标：半数致死量(LD50)半数中毒量(TD50)半数有效量(ED50) ……多种比较参数：治疗指数 (therapeutic index,TI）药物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数 (therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性。
TI= LD50/ ED50此值越大越安全。
治疗指数一般由动物试验中获得，多认为新药的TI大于5具有价值。
但|治疗指数（TI ）评价药物安全性的可靠性如何？（参见P4）.TI不够完善，没有考虑药物疗效和毒效应剂量-反应关系的斜率，故仅用TI 用于评价药物安全性具有不完全可靠性。
a.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时，则治疗指数相等的药物安全性相同，治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全；b.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时，斜率较小的有效曲线在接近最大有效量时，有可能已经落完全在最小致死剂量范围内。
所以仅仅用TI评价药物安全性具有不完全可靠性。
|更好的评价药物安全性的指标：安全范围（margin of safety, MOS）：LD5和ED95的比值，称作安全范围。
即：MOS=LD5/ED95安全范围越大越安全可靠安全系数（certain safety factor, CSF)CSF=LD1/ED99安全系数<1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的。
3、毒理学常用指标（1）致死剂量——毒性上限参数①半数中毒剂量或浓度（TD50或TC50）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）③绝对致死量（LD100）④最小致死量（MLD，LD01）⑤最大耐受剂量（MTD，LD0）❑半数中毒剂量 (medium toxic dose，TD50)：指化学物质能引起50%动物中毒的剂量。
❑半数致死量（median lethal dose, LD50)：指药物一次给药或24h内多次给药，引起50%动物死亡的剂量。
❑绝对致死量（absolute lethal dose,LD100）:指化学物质能引起100%动物死亡所需要的最低剂量。
❑最小致死量（minimal lethal dose,MLD）:指化学物质能引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。
❑最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）:指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量，高于此剂量即可出现死亡。
指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后,不引起动物死亡的最大给药量的试验。
——毒性下限参数❑有害作用阈（adverse effect threshold）：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量,又称为最小有作用剂量(minimal effect level,MEL)。
❑观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在规定的暴露条件下, 一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。
❑末观察到有害作用剂量（no observed adverse effect level,NOAEL）：在规定的暴露条件下,一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命的有害改变的最高剂量或浓度。
❑最大无作用剂量 (maximal no-effect dose,ED0)：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。
（2）阈剂量阈剂量(threshold dose)：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。
➢急性阈剂量(acute threshold dose, Limac)：为与化学物质一次接触所得。
➢慢性阈剂量(chronic threshold dose, Limch)：为长期反复多次接触所得五、毒理学研究领域和任务:毒理学 (toxicology) 是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
毒理学研究的三个主要研究领域：❑机制毒理学(mechanistic toxiicology)❑描述毒理学(descriptive toxicology)❑应用毒理学(applied toxiicology)1.描述性毒理学：对某化合物/药物的毒性鉴定。
研究目的：为化学物安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。
研究内容：毒物/药物急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性、毒代动力学等。
2. 机理毒理学通过试验，阐明化学物/药物产生毒性的细胞或组织的生理生化改变，确定并阐明对肌体产生毒性的机制。
3.应用毒理学该领域基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，确定某受试物是否具有毒性，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全。
应用毒理学分支：✹法医毒理学(forensic toxicology)✹临床毒理学(clinical toxicology)✹环境毒理学(environmental toxicology)✹职业毒理学(occupational toxicology)✹药物毒理学(drug toxicology)第二节药物毒理学概述药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
1、药物毒理学的基本目的：❑指导临床合理用药❑指导药物合成❑降低药物的毒副作用❑减少因毒性导致的新药研发失败2、药物毒理学的任务：❑新药临床前毒理学研究：基础理论研究、新药临床前安全性评价❑新药临床试验：新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实验❑临床药物毒性监测：地高辛等药物毒性监测❑药物流行病学研究：耐药性、不良反应、新药上市再评价❑其它新领域：如纳米药物3、药物不良反应的类别副作用：在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。
如阿托品用于解除胃肠痉挛时，引起口干心悸、便秘等副反应.➢一般说来，副作用比较轻微；➢多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退；➢副作用随用药目的不同而改变。
后遗效应（residual effect）：停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。
如：短暂的效应：如苯二氮唑类催眠药的“宿醉现象”持久的效应：如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象”（原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状)。
毒性作用（toxic reaction）：指外源化学物/药物作用下，机体表现的不良或有害的生物学改变。
包括：①毒性反应 (toxic reaction )在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。
