药物毒理学

药物的毒理学一、引言药物的毒理学是一门研究药物在生物体内产生的毒理效应的学科。

药物的毒理学研究有助于我们了解药物的安全性和副作用，并提供指导用于合理用药的方法。

本文将介绍药物的毒理学的基本概念、分类、研究方法和应用。

二、药物毒理学的基本概念1. 药物毒理学的定义药物毒理学是研究药物在生物体内产生的毒理效应以及相关机制的学科。

它主要研究药物对器官、细胞和分子等级上的毒性作用，帮助我们评估药物的安全性和合理用药的方法。

2. 毒性反应的分类按照药物产生的毒性反应不同，可以将毒性分为急性毒性和慢性毒性。

急性毒性指的是短时间内暴露于高剂量药物所产生的剧烈毒性反应，而慢性毒性则是长期接触或低剂量的药物所引起的慢性毒性效应。

三、药物毒理学的研究方法1. 动物实验模型动物实验模型是研究药物的毒性效应的常用手段。

通过在动物体内给予一定剂量的药物，观察动物的生理参数和行为反应等变化，来评估药物的毒性。

2. 细胞实验细胞实验是研究药物对细胞水平的毒性作用的方法之一。

通过将药物加入细胞培养基，观察细胞的形态、细胞周期的改变以及细胞功能等指标来评估药物的毒性。

3. 分子水平研究分子水平研究是研究药物对分子机制的毒性作用的手段之一。

利用现代分子生物学和生物化学技术，可以研究药物与特定分子结构的相互作用，揭示药物的毒性机制。

四、药物毒理学的应用1. 药物安全性评价药物毒理学的研究可以为药物的安全性评价提供依据。

通过了解药物的毒性反应及其发生机制，可以评估药物的安全剂量范围，避免或减少药物使用过程中的副作用。

2. 合理用药指导药物毒理学的研究也可以为合理用药提供指导。

了解药物的药代动力学和毒性机制，可以制定出更合理的用药方案，减少药物的不良反应。

3. 新药开发药物毒理学的研究对于新药开发具有重要意义。

通过对新药的毒性进行评估，可以筛选出毒性较小的候选药物，并为新药的研发提供理论依据。

五、结论药物的毒理学研究是了解药物毒性效应的重要手段，对于药物的安全性评价和合理用药具有重要意义。

药物治疗中不良反应监测与处理
不良反应识别与报告
教育患者识别并及时报告可疑不良反应，建立有效的 不良反应监测体系。
风险评估与预警
对已知不良反应进行风险评估，制定预警措施和应急 预案。
处理措施与持续改进
对发生的不良反应采取适当处理措施，分析原因并持 续改进治疗方案。
06
药物毒理学挑战与未 来发展趋势
特殊毒性试验（致癌、致突变等）
01
致癌试验
通过长期给予动物药物，观察药物是否诱发肿瘤的生长。包括致癌性试
验和促癌性试验。
02
致突变试验
检测药物是否引起基因突变或染色体畸变，通常采用微生物、哺乳动物
细胞或低等动物为试验对象。包括基因突变试验和染色体畸变试验。
03
生殖毒性试验
观察药物对生殖系统的影响，包括对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺
乳等方面的影响。包括一般生殖毒性试验、致畸试验和围产期毒性试验
。
04
药物毒理学在药品研 发中应用
新药发现阶段安全性评价策略
早期毒性筛选
利用高通量筛选技术对大量化合物进行初步毒性评估，以快速排 除潜在毒性化合物。
靶标安全性评估
对药物作用靶标进行安全性评估，预测药物可能对机体产生的不 良反应。
类药性预测
慢性毒性试验方法及评价标准
慢性毒性试验方法
模拟人类长期使用药物的情况，在动物模型上长期给予较低剂量的药物，观察药物对动物的慢性毒性作用。包括 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。
评价标准
慢性毒性试验的评价标准主要包括生存率、生长情况、血液学指标、生物化学指标、组织病理学检查等。通过这 些指标的综合分析，可以对药物的慢性毒性进行分级和评价。
THANK YOU

初步评估与现场处置
迅速识别药物过量症状
如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、昏迷等。
评估患者生命体征
如呼吸、心率、血压、体温等。
了解患者用药史
包括药物种类、剂量、用药时间等。
现场安全措施
确保患者安全，避免意外伤害。
呼吸循环支持治疗
01
02
03
04
保持呼吸道通畅
清除口腔异物，保持头部后仰 。
吸氧
给予高流量氧气吸入，改善缺 氧症状。
研究对象
包括各种化学物质，如药物、农 药、工业毒物等，以及它们对生 物体（包括人类）的毒性作用。
药物毒性作用机制
药物对生物膜的破坏
药物可通过破坏生物膜结构，导致细 胞内外物质交换紊乱，进而引起细胞 死亡。
药物对酶系统的干扰
药物对DNA的损伤
某些药物可直接或间接损伤DNA，导 致基因突变或染色体畸变，进而诱发 癌症等疾病。
药物的毒理学和药物过量的急救处 理
contents
目录
• 药物毒理学概述 • 药物过量危害与原因分析 • 常见药物过量类型及临床表现 • 急救处理原则与方法探讨 • 案例分析：成功救治经验分享 • 总结回顾与展望未来发展趋势
01
药物毒理学概述
毒理学定义及研究对象
毒理学定义
研究外源性化学物质对生物体的 危害及其作用机制的学科。
THANKS
感谢观看
非苯二氮䓬类药物（如佐匹克 隆）过量可能导致类似症状， 但一般较苯二氮䓬类药物轻。
巴比妥类药物过量可引起深度 昏迷、呼吸循环衰竭等严重症 状。
心血管系统药物过量
降压药过量可能导致低血压、休克、心律失常等。 强心苷类药物（如地高辛）过量可引起恶心、呕吐、心律失常、黄视、绿视等。

中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。

第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。

✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。

第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。

现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。

一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。

✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。

✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。

✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。

如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。

(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。

✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。

✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。

1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。

✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。

第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。

2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。

3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。

4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。

6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。

7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。

9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。

11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。

12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。

13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。

14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。

15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。

16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。

18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。

19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。

20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。

药物毒理学之名词解释毒理学（toxicology ）是⼀门研究在特定条件下，外源物（化学、⽣物、物理）对⽣物体有害作⽤的综合性学科。

毒性（toxicity）:药物在机体中可能产⽣的有毒作⽤暴露（exposure）：机体以不同途径和⽅式对药物的接触。

靶部位（target site）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的器官。

剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的⽣物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。

质反应（quantal response ）:毒性反应只能⽤全或⽆、阴性或阳性表⽰剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作⽤于机体的剂量与所引起的⽣物学效应强度或发⽣率间的关系。

未观察到损害作⽤的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：⽤最敏感⽅法未能检出外源物毒性效应的最⼤剂量最⼤耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最⼤剂量。

半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最⼩中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产⽣毒性效应的最低剂量最⼩致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过⼤或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发⽣的危害性反应。

过敏反应（allergic reaction）:⾮肽类药物作为半抗原与机体蛋⽩结合后，经过敏感化过程⽽发⽣的反应。

个体化用药
根据患者病情、年龄、肝肾功能 等因素调整用药方案。
加强用药监护
密切观察患者用药后的反应，及 时调整治疗方案。
解热镇痛类药物毒性反应及防治
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹痛等。
过敏反应
包括皮疹、瘙痒、呼吸困难等。
解热镇痛类药物毒性反应及防治
• 肝肾损害：长期或大剂量使用可能导致肝肾功能 异常。
个体化治疗方案设计
考虑患者个体差异
根据患者的生理、病理、遗传等 特征，制定个性化的治疗方案。
调整治疗方案
根据患者病情变化和治疗反应，及 时调整治疗方案，确保治疗的有效 性和安全性。
关注特殊人群用药
针对老年人、儿童、孕妇等特殊人 群，制定特殊的用药方案，确保用 药安全。
避免或减少药物不良反应措施
充分了解药物
若必须使用药物治疗，医生应 充分评估药物的风险和益处，以及时发现并处理任何潜
在的药物相关问题。
儿童用药安全指南
儿童用药应根据年龄、体重和病情等 因素进行个性化调整，避免使用成人 药物或过量用药。
在给儿童用药时，家长应确保正确的 给药途径（如口服、外用等）和剂量 ，避免误服或过量使用。
细胞器损伤
药物可影响细胞器的结构 和功能，如线粒体、内质 网等，导致细胞代谢紊乱 。
遗传物质损伤
药物可引起DNA损伤，导 致基因突变或染色体畸变 ，进而诱发细胞癌变。
组织器官水平毒性作用
肝脏毒性
药物可引起肝细胞坏死、 脂肪变性等，导致肝功能 异常。
肾脏毒性
药物可引起肾小球滤过率 下降、肾小管坏死等，导 致肾功能障碍。
密切观察患者反应
在使用药物前，充分了解药物的性质、作 用、副作用等信息。

药物毒理学的研究方法药物毒理学是研究药物对生物体的毒性作用和剂量-反应关系的科学。

它是保证药物安全性和有效性的重要环节。

本文将介绍药物毒理学的研究方法。

一、急性毒性实验急性毒性实验是评价某种化合物对动物的急性毒性作用的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服、皮肤接触或注射等方式给予化合物，然后观察动物在一定时间内是否死亡，并计算LD50值（半数致死剂量）。

二、亚急性和慢性毒性实验亚急性和慢性毒性实验是评价某种化合物对动物长期暴露下的毒性作用的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物在数周或数月内是否出现任何不良反应。

此外还可以进行血液、生化和组织学检查等。

三、遗传毒理学实验遗传毒理学实验是评价某种化合物对生殖细胞和基因的影响的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物的生殖细胞是否出现异常，并进行染色体畸变和突变等检查。

四、生殖毒性实验生殖毒性实验是评价某种化合物对动物生殖能力和后代发育的影响的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物的生育能力是否下降，并观察其后代是否出现任何不良反应。

五、致癌性实验致癌性实验是评价某种化合物对动物致癌作用的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物是否出现肿瘤，并进行组织学检查。

六、免疫毒理学实验免疫毒理学实验是评价某种化合物对动物免疫系统的影响的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物免疫系统是否受到影响，并进行免疫学检查。

七、神经毒理学实验神经毒理学实验是评价某种化合物对动物神经系统的影响的一种方法。

这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物是否出现神经系统异常，并进行行为学和生理学检查。

八、药代动力学和药效学实验药代动力学和药效学实验是评价某种化合物在体内的代谢和作用机制的一种方法。

药物毒理学一•名词解释药物毒理学(drug toxicology):是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

毒物：通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。

毒素：一般指天然存在的毒性物质。

变态反应：是一类免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生反应，也称过敏反应。

急性毒性实验(acute toxicity)是指机体一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒反应，甚至引起死亡。

P120遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen)：大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。

因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为遗传毒性致癌物。

非遗传毒性致癌物(nongenotoxic carcinogen)：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相矢基因的转录与翻译，促进细胞的过度增值，其并不直接作用于遗传物质，故称非遗传毒性致癌物。

P128致畸性：指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如(先天性缺陷)的特征P129致畸指数：指药物对母体的半数致死量与最小致畸剂量之比，通过试验获得。

P突变(mutation ):是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。

P137心理依赖性(psychological dependenee)指使用某药物后能产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性或连续性用药的欲望，产生钱婆性用药行为，以获得满足或避免不适感。

生理依赖性(physiological dependenee):是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平恒状态，处于适应态的病人需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破，将出现戒断综合征。

微核(micronucleus )是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称为微核二、填空题沙利度胺药害事件导致胎丿L畸形属于遗传毒性和发育毒性描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性会判断量反应和质反应：量反应：毒性效应强弱呈连续增减的变量,如：血压的升降。

药物毒理学是一门研究药物对人体有害和有益效应及其产生机制的学科。

在这门学科中，有许多专业术语需要清楚地理解和掌握。

本篇文章将从药物毒理作用、毒性与不良反应、LD50、NOAEL和LOAEL五个方面阐述药物毒理学的重要术语。

一、药物毒理作用1.定义：药物毒理作用是指药物对机体造成不良影响的生化、生理或行为改变。

2. 实例：如抗生素青霉素可引发过敏反应、铅中毒会导致神经功能障碍等。

二、毒性与不良反应1. 定义：毒性指药物能够产生多大的损伤。

不良反应是指在使用药物时，发生药物对健康的负面影响。

2. 实例：有些抗癫痫药物会导致记忆力减退等不良反应。

三、LD501. 定义：半数致死量(LD50)是急性毒性试验测定药物剂量时使用的常见方法。

它被定义为各种剂量对被试动物半数致死的剂量。

2. 实例：常见用于计算LD50的试验方法有口服、皮肤吸收和注射等方法。

四、NOAEL1. 定义：无观察毒性的最高剂量(NOAEL)是在安全性测试中确定药物对人体没有明显毒性的最大剂量。

2. 实例：常被使用在药品、食品和化学品的评估过程中，以确定这些物质的临界摄取量。

五、LOAEL1. 定义：最低能够引起不良影响的最低剂量(LOAEL) 是指在研究中所测得的引起不良效应的最小剂量。

2. 实例：常被使用在药品、化学品和农药等相关领域，以从而对这些化学物质进行可靠评估，以确保其安全性。

综上所述，以上五个术语是药物毒理学领域中最为基础的重要概念之一。

对于保障公众健康与安全来说，深入了解它们的含义和使用非常必要。

在药物研发工作中，药物毒理学方面的基础知识更加需要掌握或采取相应策略管理，以确保人类和环境对这些药物的健康风险得到最大的控制与最小的影响。

药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。

药物的毒理学毒理学是研究毒物对生物体产生的有害影响的学科，它广泛应用于药物研发和毒物风险评估等领域。

药物的毒理学研究旨在了解药物在人体内的代谢途径、毒性作用及对器官组织的影响，以便评估药物的安全性和合理用药。

一、毒物的分类毒物可以根据其来源、化学性质和毒性作用等不同特征进行分类。

常见的毒物包括化学毒物、生物毒素、放射性物质等。

化学毒物根据其性质可分为金属类、有机物和药物等，不同类别的毒物对人体的损害机制和毒性表现也各有不同。

二、毒物的吸收、分布、代谢和排泄药物的毒理学研究需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。

药物可以通过口服、皮肤接触、注射等途径进入体内，经过吸收后会在体内分布到各个器官组织，随后被代谢为代谢产物，最终通过尿液、粪便、呼吸等途径排出体外。

三、毒性机制药物的毒性作用主要通过影响细胞内的生物化学过程而表现出来，如损伤细胞膜、影响细胞器功能、干扰DNA合成等。

一些药物在体内会发生代谢反应，产生有毒代谢产物，导致细胞损伤和器官功能障碍。

毒性机制的研究有助于评估药物的毒性风险和制定相应的安全用药策略。

四、毒性评价针对药物的毒性进行评价是药物研发中的重要环节。

通过实验研究和临床观察，评估药物的急性毒性、慢性毒性、致癌性、致突变性等毒性效应，为药物的注册上市和合理用药提供科学依据。

毒性评价还包括对个体差异、药物相互作用等因素的考虑，以确保药物的安全性和有效性。

五、毒物风险评估除了药物的毒性评价，还需要对毒物在人群中的暴露情况和潜在健康风险进行评估。

毒物风险评估是一个综合性的工作，需要考虑暴露途径、生物监测数据、流行病学调查等多方面信息，以评估毒物对人体健康的危害程度，并制定相应的风险管理措施。

六、毒理学研究的应用毒理学研究在药物研发、环境保护、职业健康等领域都有着广泛的应用价值。

通过毒理学研究，可以揭示毒物对人体的影响机制，为减少药物不良反应、保护环境和预防职业病提供科学依据，为人类的健康和生存提供重要支持。

毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科。

毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）：机体以不同途径和方式对药物的接触。

靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。

剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。

质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。

未观察到损害作用的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最大剂量。

半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。

过敏反应（allergic reaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。

2.药物经皮肤的吸收途径➢途径(两条) :(1)经表皮屏障吸收途径(为主)(2)经附属器官吸收途径➢经表皮屏障吸收分相(两相) :(1)渗透相透过表皮。

大多数药物通过简单扩散透过表皮角质层，故脂溶性物质容易通过。

(2)吸收相进入真皮毛细血管。

扩散速度主要取决于药物的水溶性和血流量以及组织液和淋巴液的流动速度。

因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，才易通过皮肤进入血液。

二、药物对皮肤的毒性类型1.原发性刺激(1)改变皮肤结构的损伤如强酸强碱(2)药物性皮炎如阿司匹林、磺胺类、巴比妥类临床表现:仅限于直接接触部位，边缘清楚(3)皮肤色素沉着如肼和硫酸二甲酯、二甲基亚砜、丙稀腈化合物通过附属器官途径进入2.致敏作用(1)皮肤过敏反应属于迟发型变态反应，潜伏期大约20天;临床表现皮肤损伤不一定局限于直接接触部位，可以广泛地、对称地发生，边缘不清;药物如氯丙嗪、磺胺类、青霉素、普鲁卡因等(2)皮肤光敏反应1)光毒性反应如氯丙嗪、荧光染料2)光变态反应如灰黄霉素、去甲霉素3.经皮肤吸收产生全身中毒反应如有机磷脂类药物4.糖皮质激素大量应用对皮肤的损伤5.皮肤癌(1)电离辐射(X射线和紫外线)(2)热辐射(3)化合物痤疮肉芽肿荨麻疹中毒性表皮溶解坏死皮肤毒理学研究方法和评价皮肤黏膜刺激实验皮肤致敏实验光毒性和光敏实验一、眼毒性作用的生理学基础(一)角膜与结膜➢角膜(cormea) :1透明无血管的结缔组织构成;具有保护眼球，透光和屈光功能➢结膜(sclera):半透明薄膜，覆盖于眼睑后表面和眼球前1/3表面;V连接眼睑和眼球，以及保护、控制和维护功能有机溶剂有机溶剂:丙酮、乙烷、甲苯等高度脂溶性溶剂能溶解脂肪，引起角膜上皮损伤表面活性剂表面活性剂广泛用于肥皂、洗发剂、去污剂、化妆品等消费品溶于水性和脂性介质，很容易穿透角膜;其中阳离子物质较阴离子损伤大(二)虹膜与房水➢虹膜(iris) :血管膜前部一团盘状棕褐色薄膜中心为瞳孔;虹膜内由瞳孔括约肌(缩瞳肌)和瞳孔开大肌(括瞳肌)➢房水(aqueous humor) :由睫状肌上皮细胞生成，被虹膜分成前、后房;具有维持正常眼压、特殊营养和光学功能毒性作用和机制(举例说明):阿托品散瞳药;治疗虹膜-睫状体炎的有效药物1)眼睑接触性皮炎，其特征为发痒、红肿、结膜轻度充血等。

在我国不合理用药占用药总 数 的 11-26% 。 我 国 每 年 有 5000 多 万人次住院，其中因药物不良反 应住院的有250多万，因此死亡者 近20万！还有因滥用抗生素引起 的中毒性耳聋上百万，药物瘾癖、 致畸、致盲、肝肾损害、致细胞 突变等药源性疾病的发病率已达 30%！
药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可 以用于预防、诊断和治疗疾病的物质； 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体 产生有害作用的物质。 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物 在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可 能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重 性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
表 1-1 历史上重大的药害事件举例
年代 1897~1934 年
日本
氯碘喹啉
先兆流产 妊娠反应
哮喘
腹泻
1966~1972 年 20 世纪 70~80 年代 1970~1979 年
美国 中国
英国
1970~2000 年
己烯雌酚
先兆流产
四咪唑、左旋咪 驱虫
唑
普拉洛尔（心得 心律失常
宁）
苯丙醇胺（PPA） 抗感冒
1997~2001 年
西立伐他汀Leabharlann 降血脂毒性作用 白细胞减少
药物毒理学
Drug Toxicology
第1章 绪 论

答:①肝脏第11区带高浓度的生物转化酶系细胞色素P450，是大量药物和其他化学物质的转化的场所。②药物不论通过哪种途径进入体循环都将被肝脏提取和(或)代谢。③肝脏能容纳30%循环血液血量，因此血药浓度也与药物浓度密切相关。④肝脏最容易受损的部位在第11区带，这一区带也是的细胞色素p450代谢生成毒性产物的最粗靶点。该带氧分压低，细胞营养成分差，最易受损。
解剖结构及物质成分构成方面
小球的特殊构造使肾脏有较大的血管床面积，大分子易于停滞于局部；
肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损害；
肾小球系膜细胞有吞噬和清除异物的能力，易产生药物致系膜细胞增生和免疫复合物沉淀。
生理功能方面肾脏高度尿浓缩能力；
经肾小管分泌的药物；
肾脏具有酸化尿液的作用，PH的影响。
助致癌物:本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫等。
1.可能致癌的药物
机制毒理学:通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体安全系数:根据所得的最大无作用剂量( NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全范围: LDO1/ED99，主要用于单次给药。适应:机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性:一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
剂量效应关系:不同剂量的外来化学物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间关系。突变:遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并产生新的表型效应。
直接致癌物:本身就有反应活性，不需要代谢活化的致癌物或能自发形成亲电子剂的致癌物。非遗传毒性致癌物:不与DNA反应，间接影响DNA并改变基因组导致细胞癌变，或通过促长作用、增强作用导致癌的发展。