中国双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识

多发性骨髓瘤骨病诊治指南（最全版）多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)骨病是MM患者的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现MM骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。

但MM骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏MM骨病的诊治指南，导致MM 骨病诊治的不规范。

本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的MM骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国MM骨病的诊治水平。

一、MM骨病概述MM是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70%～95%。

其发病的主要机制是瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF－1、IL－6等破骨细胞活化因子和Dkk－1、IL－3、TGF－β和肝细胞生长因子(HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。

MM骨病常导致患者骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件(skeletal related events, SRE)。

SRE是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。

骨损害所致的骨骼病变及SRE，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。

MM 患者的主要临床特征为骨痛，1/2～2/3的MM患者因骨痛而就诊。

二、MM骨病患者的临床表现MM骨病患者的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见(70%)。

早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。

有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。

骨髓瘤细胞骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。

骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。

三、MM骨病诊断对诊断为活动性的MM患者，推荐选择以下检查以明确骨病的诊断：(一)影像学检查MM骨病的影像学评价方法包括X线摄片、CT、放射性核素骨扫描(ECT)、核磁共振(MRI)、PET－CT骨扫描等，其中诊断评估骨病的常规标准检查是全身X线摄片。

济宁医学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＪＩＮＩＮＧＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＶ０１．３２Ｎｏ．６２００９４４５二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展徐兴华王建礼（济宁医学院基础学院．山东日照２７６８２６）关键词二膦酸盐；转移性骨肿瘤中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标志码：Ａ文章编号：１０００—９７６０（２００９）１２—０４４５－０３二膦酸盐是１８６５年首次在德国合成的一类焦膦酸类似物，与焦膦酸不同的是以Ｐ－Ｃ－Ｐ键代替焦膦酸盐中Ｐ—ｏＰ键，这种变化改变了二膦酸盐的体内代谢过程，使其可以抵抗水解酶的作用而不被降解，在体内保持一定的稳定性。

１９６８年开始利用其具有显著的抑制烃基磷酸钙结晶溶解的生物特性，用于骨代谢疾病的治疗。

目前二膦酸盐类药物广泛用于治疗恶性骨疾病（如骨质疏松，骨肿瘤性疾病，ＰＡＧＡＥＴｓ病，高钙血症等）的治疗。

尤其是骨质疏松和转移性骨肿瘤的治疗。

现就二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用方面的研究进展做一综述。

１二膦酸盐类药物的分类二膦酸盐类药物常依它们的化学结构和作用机制而分成两类，其中一类被称作含氮二膦酸盐类药物，它包括阿仑膦酸钠（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、伊班膦酸钠（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、帕米膦酸二钠（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、利塞膦酸钠（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）和唑来膦酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）；另一类称之为非含氮二膦酸盐类药物，它包括氯屈膦酸钠（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）和依替膦酸钠（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）等。

在这两类二膦酸盐类药物中，含氮二膦酸盐类药物因能抑制法尼基二膦酸合成酶，故其作用较不含氮二膦酸盐类药物更强。

法尼基二膦酸合成酶是朋固醇生物合成途径中的一种酶。

通过抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合成酶．含氮二膦酸盐类药物可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引致破骨细胞的灭活。

２二膦酸盐对转移性骨肿瘤的作用目前所了解和掌握的恶性肿瘤发生骨转移的机制主要涉及三个方面：肿瘤细胞自身所固有的内在特性，即它具有离开原发病灶迁移到远处骨骼组织中的能力；骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性允许其接受并容纳播散的肿瘤细胞；受累骨骼对转移的肿瘤细胞所产生的各种生物学反应．使得瘤细胞能够在宿主骨骼中繁殖、生长并破坏正常骨组织的形态和结构。

三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤常见并且严重的并发症，常伴随着剧烈的疼痛。

目前治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物为三种双膦酸盐类药物：阿仑膦酸、希罗达、伊班。

本文通过对三种药物的作用机制、临床疗效、不良反应及安全性的比较分析，旨在探讨它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势。

研究方法主要包括文献综述和临床研究数据分析。

结论部分将总结三种药物在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优缺点比较，并提出临床实践建议，展望未来研究方向。

这对于指导临床医生合理选择药物、优化治疗方案，提高治疗效果和患者生活质量具有积极意义。

【关键词】双膦酸盐类药物、恶性肿瘤、骨转移、疼痛、临床效果、安全性、作用机制、比较分析、不良反应、临床应用、研究方法、优缺点、临床实践、未来研究、建议、展望。

1. 引言1.1 背景恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率和死亡率居高不下。

恶性肿瘤的治疗过程中，骨转移是一个常见并且严重的并发症，给患者带来了严重的疼痛和生活质量下降。

在骨转移恶性肿瘤患者中，约有70%至80%的患者会出现骨疼痛的症状，严重影响其生活质量。

为了缓解恶性肿瘤骨转移患者的疼痛，双膦酸盐类药物被广泛应用于临床。

双膦酸盐类药物通过抑制骨重塑过程中的破坏性骨再吸收，从而减轻骨转移患者的疼痛症状。

目前市面上常见的双膦酸盐类药物包括帕米文酸盐、阿美膦酸盐和伊班膦酸盐。

在临床实践中，医生们经常面临如何选择适合患者的双膦酸盐类药物的难题。

对三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性进行比较分析，对于指导临床实践具有一定的重要意义。

本研究旨在对这三种双膦酸盐类药物进行深入比较研究，为临床医生提供更科学的用药指导和更好的治疗方案选择。

1.2 研究目的本研究旨在探讨三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性的对比。

具体研究目的包括：1. 分析三种双膦酸盐类药物的作用机制对比，为临床选择提供依据；2. 比较三种双膦酸盐类药物的临床疗效，探讨其在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势；3. 对三种药物的不良反应及安全性进行比较，评估其在临床应用中的风险和安全性；4. 提出临床应用指导，为医生在实际治疗中提供指导；5. 探讨未来研究方向，为进一步完善治疗方案提供思路。

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性疾病，它是一种克隆浆细胞异常增殖的疾病，在很多国家是血液系统第二位常见的恶性肿瘤。

该病多发于老年人，目前仍无法治愈。

随着新药的问世和检测手段的提高，MM的诊断和治疗得到了不断的改进和完善。

本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。

每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。

MM的常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium n），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。

对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。

在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。

综合参考美国国家综合癌症网络（nal Comprehensive Cancer ork，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（nal Myeloma Working Group，IMWG）的指南，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。

无症状（冒烟型）骨髓瘤的诊断标准需要满足第三条以及第一条或第二条。

有症状（活动性）多发性骨髓瘤的诊断标准是指满足以下任意一条即可：1.骨髓中浆细胞比例≥10%（或存在病理性骨折或溶骨性骨病）2.骨髓中浆细胞比例<10%，但存在CRAB症状或继发淀粉样变性3.骨髓中浆细胞比例<10%，存在高危染色体异常或浆细胞增生速度高（即M蛋白增加速度≥1 g/L/月）。

本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。

骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤的疗效评估（全文）MM疗效评估指标概述多发性骨髓瘤（MM）的疗效评估体系最初是来自欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准，之后，国际骨髓瘤工作组（IMWG）采纳了这一标准，并做了一定程度的修订。

中国多发性骨髓瘤诊治指南也基本上参考IMWG的疗效标准，并且原则上建议在治疗期间，每隔30-60天进行一次疗效评估。

骨髓瘤的疗效评估相比白血病要复杂很多，主要是因为骨髓瘤的生物学特点比较特殊，骨髓瘤细胞在骨髓里面的分布是局灶性的，它的评估指标大体上可以分为三个部分，肿瘤细胞分泌产物、肿瘤细胞、整体影像学。

肿瘤细胞分泌产物看M蛋白，治疗以后M蛋白数量下降，下降的比例可作为疗效评估的一个重要基石。

但是精确检测M蛋白并不容易，因为会有多克隆正常浆细胞分泌的免疫球蛋白混杂其中。

M蛋白的检测方法进行M蛋白定量最常见的方法就是免疫比浊法，其原理是当可溶性抗原与相应抗体特异结合，二者比例合适时，在特殊的缓冲液中它们快速形成一定大小的抗原抗体复合物，使反应液体出现浊度。

利用现代光学测量仪器对浊度进行测定从而检测抗原含量。

它的优点是简便、快速。

缺点是测得的结果为免疫球蛋白的总量，所以没有办法区分它是单克隆的，还是多克隆的免疫球蛋白。

而血清蛋白电泳能够克服这一缺点，测定时可以进行M蛋白比例的计算。

对于IgG型MM，如果在血清蛋白电泳上出现M蛋白条带，M 蛋白条带的定义是高与底之比大于2，就可以认为它是M蛋白的片段，即单克隆的免疫球蛋白。

计算血清M蛋白就是用总蛋白乘以M蛋白在整体当中所占的比例。

对于轻链型MM，轻链分子量较小，容易进入尿液，所以轻链型MM疗效判断应该着重进行尿液检测，它的计算跟血中M蛋白类似，先测得24小时尿的总蛋白量，然后再乘以尿蛋白电泳当中M蛋白片段的比例，即得出24小时尿M蛋白的量。

有的中心不能进行尿蛋白电泳的检测，可测定替代尿M蛋白的量进行评估，即受累型尿轻链浓度，乘以24小时总尿量，得出来替代尿M蛋白的量。

多发性骨髓瘤骨病诊治指南多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。

但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。

本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。

一、多发性骨髓瘤骨病概述多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。

其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。

多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。

骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。

骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。

多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。

二、多发性骨髓瘤骨病临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。

早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。

有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。

骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。

骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。

多发性骨髓瘤(MM)骨病多发性骨髓瘤(MM)骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛，是MM最常见的并发症之一。

MM是也是骨病发生率最高的疾病之一,骨发病率可达70%～95%，主要表现为骨质减少及溶骨性破坏。

MM骨病病因主要是RANK/RANKL系统的平衡被打破,导致破骨细胞激活因子释放增加，如白介素IL－1β、肿瘤坏死因子α和β、甲状旁腺相关蛋白、肝细胞生长因子和IL-6等。

约2/3的MM患者因骨痛而就诊,20%～30%出现高钙血症的症状。

患者中位生存时间为6～54个月。

二．发病机理：（一）正常骨重建：在正常骨的重建过程中，破骨细胞（OC）引起的旧骨重吸收与成骨细胞（OB）引起的新骨重建维持一动态平衡。

OC为骨吸收的主体细胞，OB和骨基质也是破骨细胞发挥骨吸收功能的不可缺少因素。

1.成骨细胞（OB）：有以下作用：①为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；②参与OC的激活、分化、成熟；③生成IL-6等因子，参与骨吸收；④分泌骨钙素（BGP）、骨桥蛋白(OPN)等多肽因子，参与成骨过程；⑤OB表达一对特异性因子——RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG（护骨素），分别促进骨吸收和抑制骨吸收。

2 骨基质：有以下作用：①诱导和调控OC的活化和骨吸收——通过OC膜整合素实现；②多肽分子（骨钙素、骨桥蛋白等，由OB分泌，储存于骨基质）与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素——细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；③生成基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。

与肿瘤浸润或转移有关。

3 破骨细胞（OC）：OC在骨吸收与重建中起启动作用。

OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘，进行破骨活动。

在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。

IMWG国际骨髓瘤工作组MM多发性骨髓瘤相关骨病的最新治疗建议（全文）近期，Terpos等人提出了国际骨髓瘤工作组（IMWG）-骨骼工作组关于多发性骨髓瘤（MM）相关骨病治疗的最新建议，并以“Policy Review”形式发表在《The Lancet Oncology》杂志上。

这些最新建议包括：双膦酸盐的使用/剂量和不良事件的管理、地舒单抗的使用/剂量和不良事件的管理以及其他方法的使用，如骨水泥增强、放射治疗和手术。

现将更新的建议进行了摘录/总结，以供大家熟悉掌握。

建议摘录01双磷酸盐适应证所有活动性MM患者均应给予双膦酸盐（即唑来膦酸或帕米膦酸），无论影像学检查是否存在（A级推荐）或不存在（B级推荐，仅唑来膦酸）MM相关骨病。

唑来膦酸也可用于MM相关高钙血症的治疗，在这方面优于帕米膦酸（B级推荐）。

药物选择、给药途径和给药方案在症状性MM患者中，推荐唑来膦酸4mg静脉给药，每3-4周一次，输注15min，或帕米膦酸30mg或90mg，每3-4周一次，输注45min （30mg）或2h（90mg），用于骨骼相关事件的预防（A级推荐）。

在诊断时和治疗期间，在肾损害的情况下，双膦酸盐的剂量调整至关重要。

与安慰剂或不治疗相比，只有唑来膦酸显示出无进展生存期和总生存期的获益（A级推荐）。

与帕米膦酸相比，唑来膦酸除了给药更方便外，还可以显著降低死亡率，因此唑来膦酸可能优于帕米膦酸（B级推荐）。

唑来膦酸可能优于氯膦酸，因为它在减少骨骼相关事件和提高生存率方面具有优势，特别是针对新诊断MM和MM相关骨病患者（A级推荐）。

在骨骼相关事件预防方面，帕米膦酸90mg（每月静脉给予一次）并不优于帕米膦酸30mg （每月静脉给予一次）（B级推荐）。

对于门诊患者，静脉给予双磷酸盐优于静脉给予帕米膦酸或口服氯膦酸（A 级推荐）。

对于无法接受医院门诊治疗的患者，可以考虑将家庭护理辅助静脉输注作为替代方案；在这种情况下，唑来膦酸优于帕米膦酸，因为其输注时间更短（D级推荐）。