㊃专题㊃通信作者:董士民,E m a i l :d s m _123@163.c o m脓毒症的早期识别和早期干预秦延军,董士民(河北医科大学第三医院急诊科,河北石家庄050051) 摘 要:脓毒症往往被临床医生忽视,且容易被误诊为其他疾病㊂早期发现㊁早期干预可提高脓毒症患者生存率㊂本文就脓毒症相关的概念㊁病理生理㊁分子标志物及治疗等方面进行简要综述,为临床医生提供帮助㊂关键词:脓毒症;休克,脓毒性;早期识别;干预中图分类号:R 631 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)07-0553-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.07.001E a r l y r e c o g n i t i o na n d i n t e r v e n t i o no f s e ps i s i na d u l t s Q i nY a n j u n ,D o n g Sh i m i n D e p a r t m e n t o f E m e r g e n c y ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :D o n g Sh i m i n ,E m a i l :d s m _123@163.c o m A B S T R A C T :S e p s i si so f t e n n e g l e c t e d b y c l i n i c i a n sa n d m i s d i a g n o s e da so t h e rd i s e a s e s .E a r l y de t e c t i o na n d i n t e r v e n t i o n of s e p s i s c a n i m p r o v e t h e s u r v i v a l r a t e o f p a t i e n t s .T h i s a r t i c l e b r i e f l y r e v i e w s t h e c o n c e p t ,p a t h o p h y s i o l og y ,m o l e c u l a rm a r k e r s a n d t r e a t m e n t o f s e p s i s ,i no r d e r t o p r o v i d eh e l p fo r c l i n i c i a n s .K E Y W O R D S :s e p s i s ;s h o c k ,s e p t i c ;e a r l y r e c o gn i t i o n ;i n t e r v e n t i on 秦延军,河北医科大学第三医院急诊科副主任医师,副教授,从事脓毒症与微小R N A 研究㊂尽管现代抗感染和复苏技术已经有很大进步,脓毒症仍是危重病人致死或致残的重要原因之一,病死率仍旧很高,达50%以上㊂加强对脓毒症的早期识别和早期干预,可明显改善临床结局㊂由于脓毒症临床表现各异,临床及研究亟需统一诊断和定义㊂1 脓毒症的新概念脓毒症的定义从1991年的由感染导致的全身炎症反应综合征(S I R S )发展到2016年的s e ps i s 3.0[1]㊂S e ps i s 3.0定义脓毒症为感染引起的机体反应失调而造成的威胁生命的器官功能障碍㊂该定义强调了感染导致的宿主产生内稳态失衡㊁存在潜在致命性风险㊁需要紧急识别和干预㊂S e p s i s 3.0对脓毒症休克的本定义为存在循环和细胞代谢紊乱,且严重到足以增加病死率的一种脓毒症㊂在排除低血容量的情况下,需应用升压药以保持平均动脉压ȡ65mmH g (1mmH g =0.133k P a ),以及在没有低血容量情况下血乳酸>2mm o l /L ㊂新的脓毒症定义强调应用S O F A 评分对器官功能评估和危险分层,同时推出快速S O F A 评分(qS O F A )㊂q S O F A 包含3个指标,意识改变㊁呼吸>22次/m i n 和收缩压<100mmH g,每项指标赋值1分㊂q S O F Aȡ2分患者脓毒症的危险性明显增加㊂q S O F A 用来提高脓毒症的疑似诊断率,用来指导我们对脓毒症进行排查,提高早期发现脓毒症的敏感性㊂S e ps i s 3.0并不完美,比如定义为器官功能障碍,有些器官可能有多种功能,到什么程度就算器官功能障碍,机体反应失调控又如何把握和评判㊂器官功能障碍的原因除脓毒症外还有其他原因,如何证实器官功能障碍是由脓毒症所引起㊂因此,对脓毒症定义可能还需要4.0以上的版本㊂2 脓毒症的病因学脓毒症患者可以来自社区㊁院内或健康服务中心,到医院就诊的脓毒症患者大约80%来自社区㊂感染的部位64%来自肺部,其次是腹部(20%)㊁血流(15%)和泌尿系(14%)[2]㊂何种类型细菌感染报道的结果也不一致㊂S O A P [3]研究报道,脓毒症患者革兰阳性(G +)细菌和革兰阴性(G -)细菌感染比例差不多㊂也有报道在最常见感染的器官中G +菌比G -㊃355㊃‘临床荟萃“ 2018年7月5日第33卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2018,V o l 33,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.菌的比例高,最常见的细菌为金黄色葡萄球菌㊁铜绿假单孢菌和大肠埃希菌㊂2012年有报道称在美国G-细菌感染比G+菌更常见㊂国内的流行病学提示半数以上为G-菌感染[4-5]㊂3脓毒症的流行病学各个国家报道的脓毒症的发病率都不一致,主要原因是脓毒症的定义不统一㊂脓毒症的发病率数据多数来自高收入国家,大约每年有280万患者死于脓毒症㊂2001年,A n g u s等[6]报道美国七大州脓毒症人群的发病率为300/10万㊂在美国,严重脓毒症患者占所有住院患者的2%,其中50%的患者来自I C U,且脓毒症患者占据了I C U大约10%的床位[6]㊂澳大利亚㊁新西兰㊁法国报道的I C U内脓毒症发病率11.8%~14.6%[7-8],V i n c e n t等[9]报道I C U 内严重脓毒症发病率约为30%㊂我国的数据较少㊂2007年报道的国内三级甲等医院的外科I C U的严重脓毒症发病率约为8.68%[10];2014年的数据提示,严重脓毒症和脓毒症休克发病率为37.3%[11]㊂4病理生理机制过去认为脓毒症是对感染的全身的过度炎症反应,随后出现以免疫无应答㊁淋巴细胞减少和继发感染为特点的免疫抑制[12]㊂目前认为,免疫抑制和过度炎症反应同时发生,两种反应的强度由宿主和病原菌决定,如宿主的遗传基因和基础疾病情况,病原菌的类型㊁毒力和负荷等[13-14]㊂细胞损伤和脓毒症导致的器官功能障碍的确切机制还没有完全研究清楚,也是今后研究的热点之一㊂脓毒症后血管的舒张和微循环障碍常常会干扰全身血流向脏器供血㊂基于正交极化光谱成像和侧流暗场成像的显微成像技术使研究脓毒症的微循环成为可能,该项技术可提供实时的微循环图像,从而为研究脓毒症时的微循环变化提供可视化技术分析[15]㊂全身或局部的氧供与氧需的失衡导致组织缺血㊂即使氧供充足,线粒体功能障碍也会导致组织对氧的摄取障碍[16]㊂组织缺氧㊁线粒体功能障碍和细胞凋亡都是脓毒症导致多脏器功能损伤的重要机制㊂目前对脓毒症时细胞自噬研究逐渐成为热点之一㊂有的学者认为,脓毒症早期自噬即被激活,并在脓毒症病理过程中发生障碍,尤其表现为自噬溶酶体形成受阻,因此自噬的清除保护作用不能被有效发挥;另有学者认为,自噬在脓毒症病理过程中受到抑制,提高自噬可显著改善脓毒症相关损伤[17]㊂自噬与脓毒症的具体机制目前尚不清楚㊂另外,脓毒症时的炎症因子激活机体的凝血功能㊁抑制机体的抗凝机制和抑制纤溶活性,促进血栓形成[18]㊂脓毒症对凝血功能的影响也是目前研究热点㊂5生物标记物5.1 P r e s e p s i n 可溶性白细胞分化抗原14亚型(s C D14-S T)即P r e s e p s i n,P r e s e p s i n诊断脓毒症的敏感度为77%,特异度为73%,具有中等水平的诊断效果[诊断优势比(O R)=14.25,受试者工作特征曲线下面积(A U C)=0.89,95%可信区间(95%C I)= 0.86~0.92][19]㊂P r e s e p s i n c u t o f f值为399n g/L时敏感度和特异度分别为80.3%和78.5%,P r e s e p s i n㊁降钙素原(p r o c a l c i t o n i n,P C T)㊁C反应蛋白(C R P)㊁白细胞介素(I L)-6诊断脓毒症的A U C分别为0.845㊁0.652㊁0.815㊁0.672,可见P r e s e p s i n的诊断效果比P C T更佳[20]㊂5.2 C D64 C D64有助于区分感染性炎症和活动性自身免疫性疾病,监测抗菌药物疗效并预测术后感染㊂对于细菌感染较为特异,对脓毒症有诊断效用㊂I c a r d i等[21]的M e t a分析显示,C D64作为脓毒症诊断标志物的总体敏感度是0.79,而特异度则是0.91㊂C D64并不是常规应用标志物C R P的替代者,而C D64可能反映出脓毒症病理生理的不同方面,常规C R P加上C D64表达监测能够提高C R P识别脓毒症的准确性㊂5.3乳酸多个研究表明,乳酸浓度降低可作为液体复苏成功的标志[22]㊂也有专家对此质疑,高乳酸血症对组织低灌注并不特异㊂乳酸也可作为脓毒症预后评价的指标,乳酸浓度降低,患者预后较好[23],临床动态观察乳酸变化或者乳酸清除率更有意义㊂6危险因素高龄或婴幼儿㊁免疫抑制性疾病㊁癌症,应用免疫抑制剂㊁糖尿病㊁酗酒㊁留置导管或其他破坏皮肤完整性而导致感染都是脓毒症的危险因素㊂有证据表明,没有足够体育锻炼的患者如患有脓毒症后死亡风险增加㊂遗传基因也是脓毒症的危险因素㊂遗传基因可能影响获得感染的风险和由感染进展为脓毒症的危险㊂有研究提示单核苷酸类似物会影响机体获得感染及脓毒症的可能性㊂多数研究涉及肿瘤坏死因子α和T o l l样受体㊂由于基因的复杂性,多㊃455㊃‘临床荟萃“2018年7月5日第33卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2018,V o l33,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.数针对基因的研究并不能被成功复制,针对个体基因的研究也未能获得成功㊂因此,针对基因的研究将来或许成为可能㊂7治疗7.1初始液体复苏对于血流动力学不稳定或者乳酸ȡ4mm o l/L的患者,拯救脓毒症运动(S S C)建议在第1小时内快速输注30m l/k g的晶体液[24-25],把原来强调的3小时和6小时的B u n d l e s整合为一个 1小时b u n d l e ,并主张立即开始复苏治疗㊂近年来,人们认识到液体过负荷有害性[26-27],我们在补液时要避免液体过负荷发生,特别对于老年人,液体的耐受性更差㊂复苏时选择晶体液还是胶体液,研究结果是阴性的㊂由于胶体液价格高,且肾损伤风险大[28],故初始液体复苏首选晶体液㊂如果要输注胶体的话,可以考虑白蛋白,而不是人工胶体㊂而晶体液中,由于含氯较少的有更少的肾功能损伤风险和需要肾替代技术(R R T)的风险[29],故提倡应用含氯较少的晶体液㊂7.2感染控制感染源控制就是清除感染的组织㊁引流脓肿和去除感染的植入物,可以经皮或手术治疗㊂不恰当的感染源控制使28天病死率从26.7%增加到42.9%[30]㊂抗生素应用的时间和脓毒症的结局明显相关㊂对于存在低血压的脓毒症患者,每延迟1小时应用抗生素,死亡风险增加7%[31]㊂此外,正确应用抗生素非常重要㊂事实上,抗生素不是没有不良反应,不加区别的应用抗生素也会带来耐药性㊂通常采用降阶梯治疗策略,由于不正确的初始治疗增加死亡风险[32],故首先经验性选用广谱抗生素,覆盖可能的病原菌㊂然后根据培养的结果,更换更有针对性的抗生素㊂7.3进一步稳定血流动力学和液体反应性评估对于进行了初始液体复苏的患者,若仍存在低血压等血流动力学不稳定的情况,需要进行液体反应性评估㊂评估的方法包括心功能曲线㊁中心静脉压㊁下腔静脉变异度㊁脉搏变异度㊁心输出量变异度等,这些方法都有局限性,可以结合床旁被动抬腿试验进行评估㊂目前床旁超声的发展,为液体反应性的评估提供了更好的可视化方案㊂如果这些均不能实现,还可以采用补液试验㊂在初始复苏阶段,正平衡很常见,要警惕液体过负荷㊂一旦到了稳定期,要及时识别,并控制液体入量,采用负平衡策略,可应用利尿剂[33]㊂7.4血管活性药物对于脓毒症休克患者,应用血管活性药物的目的是维持灌注压㊂平均动脉压的目标为65mmH g以上㊂也有研究认为,80~85 mmH g的平均动脉压和65~70mmH g平均动脉压在生存率上无差别[34]㊂进一步分析发现,对于既往有慢性高血压病的患者,维持较高的血压发生急性肾损伤的可能性降低㊂去甲肾上腺素仍就被推荐为一线用药㊂如果患者既往存在高血压,血压的目标应当提高㊂血管加压素能减少儿茶酚胺类药物的应用,但不影响病死率[35]㊂两个新型的血管活性药物,分别是s e l e p r e s s i n[36]和a n g i o t e n s i nⅡ[37],都在临床试验阶段㊂它们可以升血压,并减少去甲肾上腺的用量㊂它们对患者预后影响,目前正在二期临床试验阶段,期待临床试验结果,也许将来会成为感染性休克的首选用药㊂脓毒症时会出现心肌抑制,可以是收缩功能或舒张功能的抑制,一般发生在早期,往往具有可逆性㊂血管活性药物可应用于心输出量下降的患者㊂常规应用并不提倡,特别是心功能状态未知的情况下㊂2016年发表的研究结果表明,脓毒症休克的患者常规应用左西孟旦并不能改善脏器功能,甚至是有害的[38]㊂7.5营养支持目前尚无证据明确营养的时机和方式㊂近期发表的研究结果表明肠内营养和肠外营养均不能获益[39]㊂甚至有研究表明,对于机械通气的感染性休克患者,与肠外营养比较,早期肠内营养有更高胃肠并发症的风险,提示对感染性休克患者早期进行肠内营养可能是有害的[40]㊂7.6糖皮质激素新近两个大型临床试验结果发表于新英格兰杂志,A P R O C C H S S试验[41]和A D R E N A L[42]试验,旨在研究低剂量糖皮质激素对脓毒症休克患者预后影响㊂两个试验共纳入5041例患者,主要终点为90天病死率㊂A P R O C C H S S试验证实小剂量激素使90天病死率降低6%,而A D R E N A L试验结果为阴性㊂其原因为A D R E N A L试验患者接受激素治疗的时间较晚,接受激素的时间在已经发生休克1天以后,而A P R O C C H S S试验患者接受激素治疗的时间在24小时内㊂其他的原因包括激素的种类㊁剂量㊁给药方式的不同等[43]㊂就目前证据,对于脓毒症休克的患者,推荐早期(如休克刚发生)㊁每6小时持续泵入50 m g氢化可的松,疗程共7天㊂㊃555㊃‘临床荟萃“2018年7月5日第33卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2018,V o l33,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.7.7体外膜肺氧合(e x t r a c o r p o r e a l m e m b r a n e o x y g e n a t i o n,E C MO) E C MO在脓毒症中的应用有争议[44]㊂肺脏是脓毒症时容易受累的器官,往往导致急性呼吸窘迫综合征(A R D S)㊂长期高浓度氧疗容易造成氧中毒,同时机械通气也不能完全改善低氧血症,因此可考虑使用E C MO治疗㊂E C MO的合理应用可以稳定全身氧供和血流动力学,促进患者康复㊂反对E C MO的观点认为,E C MO置管时病原体容易附着于循环管路,造成持续难治性的感染;脓毒症患者常合并血小板活化,全身生理性抗凝血机制破坏和纤溶系统抑制等,导致凝血功能异常,应用E C MO易发生出血并发症;由于脓毒症休克患者往往有多脏器功能衰竭,E C MO的应用对预后影响有限㊂但是,随着E C MO的开展,越来越多的病例报道E C MO成功用于脓毒症的患者,如V-V模式应用于H1N1等重症病毒感染的患者[45],而V-A模式应用于伴有脓毒症心肌抑制的患者[46]㊂未来随着E C MO技术的成熟㊁推广,E C MO必将成为脓毒症治疗的重要措施㊂总之,脓毒症从概念㊁病理生理机制㊁分子标志物以及治疗等多方面都在不断深入研究中,人们对脓毒症的认识越来越深刻,期望有更多的研究成果应用于临床,提高患者生存率㊂参考文献:[1]S h a n k a r-H a r iM,P h i l l i p sG S,L e v y M L,e t a l.D e v e l o p i n g an e w d e f i n i t i o n a n d a s s e s s i n g n e w c l i n i c a lc r i t e r i af o rs e p t i cs h o c k:f o rt h et h i r di n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u s d e f i n i t i o n sf o rs e p s i s a n d s e p t i c s h o c k(s e p s i s-3)[J].J AMA,2016,315(8):775-787.[2] V i n c e n t J 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All Rights Reserved.本期专题导读董士民,本期执行主编,河北医科大学第三医院急诊医学科主任,主任医师㊁教授㊁博士研究生导师㊂中国医师协会急诊与复苏专业委员会常委,感染与休克学组组长,中华医学会急诊分会委员,中国国际保健医疗促进会急诊分会常委㊂河北省医学会急诊分会主任委员,河北省医师协会心肺复苏专业委员会主任委员㊂国家自然科学基金网评专家㊂临床研究方向为脓毒症,科研方向为危重病心肌损伤㊂脓毒症是严重威胁人类健康的疾病,脓毒症与脓毒症休克的病死率高达25%~50%㊂早期识别和处理有助于降低脓毒症的病死率㊂自1994年美国胸科学会提出 挑战脓毒症运动 以来,尽管个别文献报道脓毒症的病死率有一定的下降,脓毒症患者的结局在总体范围内并没有明显改变㊂其中一个重要的原因是人们对脓毒症的早期识别缺乏足够认识,不能实施有效的早期干预,再者就是对脓毒症的一些病生理机制还不够明确㊂本期特别发表了与脓毒症相关的述评和临床研究结果,以期增加读者对脓毒症的认识和理解㊂在秦延军撰写的 脓毒症的早期识别和早期干预 一文中,引用最新文献概述了脓毒症概念的变迁和脓毒症最新定义的3.0版本;并就脓毒症的发病机制和早期识别与评估㊁新型生物标志物㊁液体复苏进展㊁糖皮质激素应用等进行了阐述㊂这些均是脓毒症的前沿问题㊂在李瑞杰的 脓毒症低血容量的管理 一文中,重点叙述了脓毒症低血容量的形成原因以及血管张力的作用;液体治疗的时机和目标以及液体的容积和类型,血管加压药和血管扩张药,以及皮质类固醇激素影响血压的机制,并提出了7项目前存在的问题㊂田文龙的 左西孟旦治疗严重脓毒症及脓毒症休克的临床疗效的M e t a分析 一文中,采用M e t a分析评价左西孟旦在严重脓毒症及脓毒症休克中的疗效㊂研究共纳入13项研究,491例患者,与对照组相比,左西孟旦能显著降低严重脓毒症及脓毒症休克患者病死率,降低乳酸及肌钙蛋白I的水平,增加心脏指数及左心室射血分数㊂M e t a分析证据支持在严重脓毒症及脓毒症休克中应用左西孟旦㊂在宋中海 血清降钙素原联合T淋巴细胞亚群及中性粒细胞C D64对脓毒症病情程度与预后的评估价值 一文中,纳入72例脓毒症患者,检测入院后24小时内㊁第7天血清降钙素原(p r o c a l c i t i o n i n,P C T)㊁T淋巴细胞亚群㊁中性粒细胞C D64百分比等指标,计算急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(A P A C H EⅡ)和序贯器官衰竭评分(S O F A),分析与病情严重程度的关联性以及对预后的判断价值㊂结果表明上述指标均可作为诊断脓毒症病情严重程度的指标,且多项指标联合对预后判断具有更高的敏感性和特异性㊂在张延威 血必净联合乌司他丁治疗脓毒症诱导急性呼吸窘迫综合征的效果观察 一文中,对60例脓毒症诱导的A R D S患者进行研究,结果表明,血必净联合乌司他丁可显著降低血P C T㊁B型脑钠肽(B N P)㊁C反应蛋白(C R P)等指标,并明显缩短有创通气时间㊁E I C U住院时间以及28天病死率㊂徐瑞山在 重度脓毒症患者外周血免疫因子的表达及临床意义 一文中,对90例重度脓毒症患者的免疫因子进行分析,外周血中多个免疫因子水平出现异常,白细胞介素-6(I L-6)和I L-18对预测脓毒症的死亡风险有较高的诊断效能㊂本期脓毒症专题着眼于当今脓毒症的难点与热点,条理清晰,层次分明,可读性强㊂(张卫国)Copyright©博看网. 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