对羧基苯硼酸论文

2016年 第61卷 第19期：2113 ~ 2123引用格式: 吕娟, 马如江, 史林启. 含苯硼酸材料在药物投递中的研究进展. 科学通报, 2016, 61: 2113–2123Lü J, Ma R J, Shi L Q. Advances of phenylboronic acid-containing materials in drug delivery (in Chinese). Chin Sci Bull, 2016, 61: 2113–2123, doi: 10.1360/N972016-00129 © 2016《中国科学》杂志社 《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS专题:进 展含苯硼酸材料在药物投递中的研究进展吕娟①, 马如江①, 史林启①②*① 南开大学高分子化学研究所, 药物化学生物学国家重点实验室, 功能高分子材料教育部重点实验室, 天津300071; ② 天津化学化工协同创新中心, 天津300071 * 联系人, E-mail: shilinqi@2016-01-28收稿, 2016-03-05修回, 2016-03-09接受, 2016-04-07网络版发表国家自然科学基金(21274001, 51390483, 91527306)、天津市应用基础与前沿技术研究计划(15JCYBJC29700)和教育部创新团队支持计划(IRT1257)资助摘要 苯硼酸(PBA)及其衍生物是一类非天然的人工合成的二醇类物质识别体, 在水溶液中可以与具有邻二醇或间二醇结构的多羟基化合物可逆反应形成共价复合物. 近年来, 基于PBA 与二醇类物质可逆结合, 人们对含有PBA 的材料在糖尿病和癌症治疗相关药物投递领域进行了广泛深入的研究, 取得了显著的成果. 本文综述了该领域最新的研究进展, 重点关注了含PBA 材料的癌细胞靶向性和刺激响应性, 包括葡萄糖响应性、pH 响应性、三磷酸腺苷(ATP)响应性和H 2O 2响应性, 并对今后的深入研究进行了展望. 关键词 苯硼酸, 药物投递, 刺激响应性, 糖尿病, 癌症糖尿病是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病, 胰岛素治疗是目前控制糖尿病患者血糖水平的重要手段之一. 近年来基于苯硼酸(PBA)的血糖响应性药物载体成为胰岛素投递领域的研究热点. 1959年, Lorand 和Edwards [1]研究了PBA 与多羟基化合物的结合作用. PBA 在水溶液中存在解离平衡, 以疏水性不带电荷的结构和亲水性带电荷的结构两种形式存在, 其中只有带电荷的结构可以与具有邻二醇或间二醇结构的多羟基化合物(包括葡萄糖)形成稳定的共价复合物. 当水溶液中的葡萄糖浓度增加时, 该离解平衡会朝向生成带电荷结构的方向移动, 体系的水溶性增强. 基于这种平衡关系及PBA 与二醇结构分子的可逆结合能力, 人们利用PBA 的糖响应性制备了胰岛素投递载体[2,3], 对载体的血糖响应性和胰岛素反复开关释放等都进行了逐步深入的研究.化学疗法是抗癌治疗中的一种常规的临床疗法, 目前传统的化学疗法普遍存在着药物在肿瘤组织中渗透性差、清除速度快、不可避免的细胞毒性和利用率低下等诸多问题. 理想的抗癌药物载体需要具备如下的功能: 在体内循环过程中能够靶向富集到肿瘤部位, 并且通过对癌细胞的靶向识别作用增加滞留时间; 进入细胞后能够响应释放负载的药物提高药物的利用率; 完成使命后能够同时解体, 降低载体的细胞毒性. 含有二醇结构的唾液酸(SA)分子在许多癌细胞表面都存在着过表达[4,5], PBA 分子可以与SA 分子在生理条件下结合形成稳定的复合物, 且结合常数要高于其他糖分子(葡萄糖和半乳糖)3~5倍[6], 这种独特的相互作用被大量应用于癌细胞的靶向识别[7], 能够促进载体在癌细胞表面的富集和延长在肿瘤部位的滞留时间. 同时, 由于PBA 可以与二醇结构分子可逆结合, 使得PBA-二醇结构在癌细胞内具有多重刺激响应性: pH 响应性[8,9]、三磷酸腺苷(ATP)响应性[10]和H 2O 2响应性[11], 因此含有PBA 载体在运送抗癌药物的过程中可以有多种投递机制, 实现药物2016年7月 第61卷 第19期2114的高效利用.本文综述了近年来含PBA 的材料在糖尿病治疗和抗癌治疗等方面作为药物投递载体的最新研究进展, 主要关注了载体的刺激响应性和对癌细胞的靶向性, 并对相关发展趋势进行了展望.1 糖尿病治疗1.1 生理条件下提高材料的葡萄糖响应性人体生理环境的pH 为7.4, 而PBA 及其衍生物一般都具有较高的p K a (约为8~9)[12,13], 在正常的生理环境下, PBA 的聚合物具有较差的水溶性和较弱的葡萄糖响应性. 为了降低PBA 的p K a , 人们主要采取了两种解决方法: 一种是在PBA 的苯环上引入拉电子基团[14,15], 另一种方法是在含有PBA 的聚合物中或在PBA 苯环的邻位引入氨基[16], 通过氨基氮原子的孤对电子与硼原子空轨道发生配位作用, 降低含PBA 聚合物的p K a .近年来, 人们发现还有一些方法能够有效降低含PBA 载体的p K a , 以提高其在生理环境下的葡萄糖响应性[17]. Wang 等人[18]将PBA 修饰到聚乙二醇-b -聚丙烯酸(PEG-b -PAA)的侧基上, 得到含有PBA 基团的两亲性嵌段共聚物PEG-b -(PAA-co -PAAPBA), 这种嵌段共聚物在pH 6的水溶液中自组装形成核-壳型胶束. 通过硼的魔角旋转核磁(11B MAS NMR)研究发现(图1), PAA-co -PAAPBA 链段中, 羧酸根对硼酸根起到一定的稳定作用, 使PBA 基团的表观p K a 降低[19]. 当PAA 链段上PBA 的接枝率为63%时, 聚合物胶束在pH 7.4时具有很好的葡萄糖响应性.将带有PBA 基团的聚合物与含糖聚合物复合, 形成p K a 较低的苯硼酸酯的结构, 同样可以提高聚合物载体的葡萄糖响应性. Yang 等人[20]合成了嵌段共聚物聚乙二醇-b -聚(天冬氨酸-co -天冬酰胺基苯硼酸)(PEG-b-P(Asp-co -AspPBA))和基于聚氨基酸的糖聚物聚(天冬氨酸-co -天冬酰胺基葡萄糖, P(Asp- co -AspAGA)), 依靠PBA 与AGA 的复合作用形成复合胶束. PBA 和多元醇形成的苯硼酸环酯与单纯的PBA 相比具有更低的p K a [21], 因而利用这种方法能够有效地降低含有PBA材料的表观p Ka , 由此增强了材料在生理pH 下的葡萄糖响应性. 实验结果表明这种胶束具有较为理想的葡萄糖响应性(正常血糖浓度保持稳定, 高血糖浓度下迅速响应), 适合于构建胰岛素投图1 (网络版彩色)PEG-b -(PAA-co -PAAPBA)胶束的11B MAS NMR 谱图Figure 1 (Color online) Solid state 11B MAS NMR spectra of micelles self-assembled from PEG-b -(PAA-co -PAAPBA)递体系.此外, Dowlut 和Hall [22]报道了一种邻位羟烷基苯硼酸与单糖的复合物, 这种苯硼酸结构中具有较小的C-B-O 二面角, 有利于苯硼酸与二醇类物质形成四面体结构, 因此这种新型的PBA 衍生物具有较低的p K a 和生理环境下的葡萄糖响应性, 适合作为胰岛素的载体材料.在胰岛素投递体系的研究中, 许多研究者将水凝胶作为胰岛素的载体, 将PBA 基团引入凝胶网络中作为葡萄糖响应部分. 为了缩短凝胶对葡萄糖浓度的响应时间, 研究者对含有PBA 的微凝胶结构材料进行了积极探索[23,24], 微凝胶的粒径一般在100~ 1000 nm, 与宏观凝胶具有相同的化学结构, 但由于具有较小的尺寸, 含有PBA 的微凝胶具有更快的葡萄糖响应速度.Zhao 等人[25]用开环聚合和叠氮点击化学制得了甲氧基聚乙二醇-b -聚(谷氨酸苄酯-co -(炔丙基谷氨酸-g -葡萄糖))(mPEG-b -P(BLG-co -(PLG-g -Glu)))微凝胶, 用AAPBA 将微凝胶的Glu 部分交联, 如图2所示. 这种微凝胶在pH 7.4的PBS 溶液中具有葡萄糖响应性, 随着环境中葡萄糖浓度的增加, 微凝胶的粒径逐2115图2 (网络版彩色)(a) PBA 修饰的聚氨基酸微凝胶对胰岛素的葡萄糖响应释放; (b) 不同葡萄糖浓度下负载胰岛素的微凝胶的胰岛素释放曲线(pH 7.4, 37℃)Figure 2 (Color online) (a) Glucose-responsive insulin release from PBA-functionalized polypeptide nanogel. (b) Cumulative insulin release from the insulin-loaded nanogel in PBS with various glucose concentrations at pH 7.4, 37℃渐增大, 体外胰岛素释放实验表明, 葡萄糖浓度的增加会使胰岛素的释放速率增大, 这种微凝胶在胰岛素投递体系中有一定的应用前景.1.2 胰岛素的缓释及“开-关”释放近年来研究随血糖浓度响应的自调节释放胰岛素的智能系统, 成为胰岛素投递领域的热点. 这种胰岛素投递系统可以对人体的血糖变化做出响应, 在高的血糖水平下释放出胰岛素以降低血糖浓度, 而当人体血糖浓度降低到正常水平时, 系统又可以自动减少或终止胰岛素的释放, 就像是植入体内的人工胰脏. Kataoka 课题组[2,14,15,26]在PBA 葡萄糖响应水凝胶开关释放胰岛素领域中进行了许多开创性的研究工作. 为了实现胰岛素在生理条件(pH 7.4, 37℃)下的快速响应释放, Kataoka 课题组[14]制备了一种表层葡萄糖响应凝胶, 聚N -异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的侧链上连接有p K a 值为7.2的4-(2-甲酰基氨基乙丙烯酰胺)-3-氟代苯硼酸(AmECFPBA), 如图3所示, 该凝胶可以在生理条件下(pH 7.4, 150 mmol/L NaCl, 37℃)迅速响应周围环境中葡萄糖浓度的改变. 当葡萄糖浓度高于1 g/L 时, 凝胶溶胀胰岛素释放; 当葡萄糖浓度降低到1 g/L 时, 凝胶迅速脱水收缩, 在表面形成一层疏水层, 阻止了胰岛素的进一步释放, 这种“开-关”释放可以反复进行.Yang 等人[27]用嵌段共聚物PNIPAM-b -P(Asp-co - AspPBA)和含糖聚合物PEG-b -P(Asp-co -AspAGA)自组装制备得到了具有葡萄糖响应性的聚合物囊泡, 如图4所示, 该囊泡具有糖响应的PBA/AGA 壳层, 当环境中葡萄糖浓度增加时, 囊泡的壳层发生溶胀, 粒径显著增大, 负载在囊泡内部的FITC-胰岛素(FITC- insulin)被释放出来, 而当葡萄糖浓度降低时, 收缩的PBA/AGA 壳层对包覆在囊泡空腔内部的药物起到保留作用, FITC-insulin 的释放非常缓慢, 这种“开-关”释放实验进行的前8 h 能够观察到4次非常明显的“开-关”循环,说明该囊泡能够针对葡萄糖的存在响应性的自调节释放负载的FITC-insulin.图3 (网络版彩色)(a) 基于PBA 衍生物的表层葡萄糖响应凝胶; (b) 37℃时凝胶体积随葡萄糖浓度变化趋势Figure 3 (Color online) (a) A “skin layer” hydrogel containing phenylboronate responding to glucose. (b) Volume change of the gel as a function of the glucose concentration at 37℃2016年7月 第61卷 第19期2116图4 (网络版彩色)(a) 由嵌段共聚物PNIPAM-b -P(Asp-co -AspPBA)和PEG-b -P(Asp-co -AspAGA)制备囊泡; (b) 胰岛素的“开-关”释放Figure 4 (Color online) (a) The preparation of PNIPAM-b -P(Asp-co -AspPBA)/PEG-b -P(Asp-co -AspAGA) polymer vesicles. (b) Glucose-triggered on-off release of insulin1.3 键合负载胰岛素Gois 课题组[28]提出了一种将赖氨酸的ε-氨基或蛋白质的N 端基连接到2-羰基苯硼酸的新方法(图5), 利用氨基与PBA 邻位的羰基相互作用形成N–B 配位键, 室温下在水溶液中形成稳定的亚胺硼酸盐, 然而这种N–B 键在果糖、多巴胺、谷胱甘肽等存在的环 境中会变得不稳定, 很快发生解离, 具有很好的糖响应性.随后Gois 课题组[29]又利用胰岛素上的氨基与2-羰基苯硼酸能可逆形成亚胺硼酸盐的特性, 将胰岛素修饰到了短链PEG 上(图S1), 通过对果糖的响应, 亚胺硼酸盐的N–B 断裂, 从而释放出胰岛素. 这种能可逆结合-释放胰岛素的结构为糖尿病治疗中胰岛素的糖响应投递方式提供了一种全新的研究方向.2 抗癌治疗2.1 PBA 作为配体靶向识别癌细胞SA 是一种单糖, 位于细胞膜糖蛋白侧链末端, 在许多恶性和转移肿瘤癌细胞表面都存在着过表达[30], 是癌细胞表面重要的靶向受体. PBA 可以与SA 可逆结合形成稳定的硼酸酯结构, 因此, 将PBA 修饰到抗癌药物载体上, 可以赋予载体靶向癌细胞的功能, 有利于载体在肿瘤部位的富集并促进载体的细胞摄取.Deshayes 等人[31]将PBA 修饰到嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)(PEG-b -PLGA)上, 该嵌段共聚物在水溶液中自组装形成核-壳型胶束, 随后他们对PBA 与一系列单糖的结合作用进行了比较, 发现PBA 对单糖的结合作用力由大到小依次为SA ≫半乳糖≥甘露糖≅葡萄糖, 在pH 6.5的环境中PBA 对SA 仍有较高的结合能力. 抗癌药物二氯(1,2-二氨基环己烷)铂(DACHPt)被负载进PBA-PEG-b -PLGA 胶束中(图6), PBA 对SA 的靶向作用促进了胶束的细胞摄取, 在抗B16F10小鼠黑色素瘤细胞的活体外实验中, PBA 修饰的负载DACHPt 胶束在肿瘤部位的滞留时间明显增加,提高了抗癌药物的作用效果.Wang 等人[32]制备了一系列牛血清白蛋白(BSA)- PAPBA 复合而成的纳米粒(图7), 并在纳米粒表面修饰了聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PEI-PEG)和促进细胞黏图5 (网络版彩色)通过和2-甲酰基苯硼酸形成亚胺修饰赖氨酸的ε-氨基 Figure 5 (Color online) Lysine ε-amino group modification based on the formation of stable imines with 2-formylbenzeneboronic acid2117图6 (网络版彩色)(a) PBA 修饰的负载DACHPt 的胶束; (b) 活体外肺部组织的B16F10-Luc 细胞在注射了荧光标记的DACHPt/micelles 或PBA-DACHPt/micelles 24 h 后的荧光强度图像及定量分析Figure 6 (Color online) (a) PBA-installed DACHPt-loaded micelles. (b) Ex vivofluorescent microscopies of lung tissues bearing B16F10-Luc me-tastasis 24 h after the injection of fluorescent-labeled DACHPt/micelles or PBA-DACHPt/micelles and quantification of fluorescent intensity in meta-static regions图7 (网络版彩色)(a) BSA-PAPBA 纳米粒; (b) HepG2和H22细胞对纳米粒的摄取率Figure 7 (Color online) (a) Schematic illustration of the formation of BSA-PAPBA nanoparticles. (b) Cellular uptake percent in HepG2 and H22 cells following 4 h incubation with nanoparticles附的多肽cRGD, 研究表明PBA 能显著促进纳米粒所负载的抗癌药物阿霉素(DOX)在肿瘤部位的富集, 并延长滞留时间. BSA-PAPBA 纳米粒被癌细胞的摄取量是没有修饰PBA 的BSA 纳米粒的4倍, 所以这种纳米粒能有效抑制肿瘤部位的生长, 甚至还能使肿瘤有所缩小, 为抗癌药物在肿瘤部位的富集提供了新的方法.除了传统抗癌药物的负载, 许多研究者还将PBA 的靶向作用引入基因递送领域, 用于癌症的治疗研究. Peng 等人[33]将PBA 修饰到PEI 1800 Da 上, 修饰后的PEI-PB 基因载体能高效压缩质粒DNA(pDNA), 并携带其对癌细胞HepG2进行转染. 由于癌细胞HepG2表面SA 分子存在过表达, PEI-PB/pDNA 复合物通过PBA 与SA 的结合作用靶向聚集到HepG2细胞上, 促进了HepG2细胞对PEI-PB/pDNA 的细胞摄取, 转染效率显著提高. PBA 在癌症的基因治疗方面也有着很大的应用前景.2.2 抗癌过程中药物的刺激响应释放PBA 与糖类分子可逆结合的特性, 赋予了PBA 分子在抗癌药物投递过程中表现出来的一些独特的刺激响应性[9,34,35]. 首先, PBA 与糖类分子的结合具有pH 依赖性, 这种结合力在生理pH 和碱性环境下较为稳定, 但是在溶酶体这样的酸性环境下结合力变弱容易发生解离, 因此, PBA 的pH 响应性可以用来调节PBA 与糖分子的结合作用力[8]; 其次, 一种糖分子与PBA 分子通过二醇结构结合后, 容易被另一种与PBA 结合能力更强的糖分子替换下来, 倾向于形成较之前更为稳定的苯硼酸酯结构[36], 细胞内大量存在的ATP 的分子具有顺式二醇的结构, 可以和PBA-糖分子结构中的糖竞争与PBA 的结合位点, 形成更稳定的PBA-ATP 结构[37], 从而使PBA 材料表现出ATP 响应性; 再次, 癌症是一种与氧化应激有关的疾病[38], 癌细胞中的H 2O 2浓度要明显高于正常细胞[39], 苯硼酸酯可以与H 2O 2反应生成相应的频哪醇硼酸酯2016年7月 第61卷 第19期2118和苯酚, 基于苯硼酸酯的H 2O 2响应性, 研究者对抗癌载体也进行了许多探索性的研究.2.2.1 pH 响应Yang 等人[40]利用苯硼酸酯的pH 响应性制备了一种pH 敏感的抗癌药物DOX 纳米载体, 通过PBA 与二醇的相互作用, 将胆固醇-PBA(Chol-PBA)连接到聚乙二醇-聚赖氨酸-g -邻苯二酚(mPEG-PLL-g -DHPA)上, 如图S2所示. 这种两亲性梳型聚合物在水溶液中能自组装形成纳米胶束, 通过疏水作用将DOX 包裹在胶束的核内, 这种DOX 纳米载体在pH 7.4的条件下能稳定存在, 但随着溶酶体环境中pH 的降低, PBA-DHPA 表现出pH 响应性, 苯硼酸酯结构发生解体, 核内的DOX 随之释放. 体外释放实验表明, 当pH 从7.4降低到5.0后, DOX 的释放速度明显加快. 同时, 细胞实验还表明, 将胆固醇修饰到胶束上增加了载体的生物相容性, 能促进载体的细胞摄取, 有利于药物的投递和抗癌的治疗.近几年基于siRNA 的基因沉默技术为癌症治疗开创了一个崭新的研究领域. Jia 等人[41]用两种超支化聚合物构建了一种新型pH 响应性药物投递载体, 能同时投递siRNA 分子和抗癌药物, 用PBA 修饰的低聚乙烯亚胺(OEI 600)和超支化聚甘油(HBPO)在pH 7.4的条件下, 通过PBA 与HBPO 羟基的结合作用自组装形成核-壳型纳米粒, 同时负载了Beclin1 siRNA 和DOX 进行抗癌治疗, 如图8所示. PBA-HBPO 的连接作用使得OEI 600在纳米粒的壳层大量富集, 既有利于对siRNA 压缩负载, 又促进了纳米粒的细胞摄取. 由于PBA-HBPO 的pH 响应性, 这种纳米载体在癌细胞溶酶体的酸性环境中会发生解体, 释放出siRNA 和DOX 协同进行抗癌治疗, 同时解离出OEI 600, 降低了载体的细胞毒性. 体内实验表明, 这种纳米载体携带基因和药物协同治疗肿瘤的效果要显著好于未经载体负载的DOX 的治疗效果, 有明显抑制肿瘤增大的作用.Jiang 课题组[42,43]利用DOX 分子上的氨基与PBA 上的硼酸基之间的相互作用制备了pH 响应释放DOX 的纳米载体. 例如用壳聚糖-PAPBA 复合纳米粒负载DOX [42], 同时在纳米粒上修饰了促进细胞黏附的多肽iRGD, 促进了纳米载体的细胞摄取; DOX 上的氨基和PBA 之间的作用使得纳米粒负载DOX 的包封率和载药率都有提高, 当载体进入肿瘤部位(pH 6.8~ 7.2)、内涵体(pH 5.5~6.0)和溶酶体(pH 4.0~5.0)后, 随着体系pH 的降低, DOX 上的氨基质子化, 与PBA 的作用力变弱, DOX 的释放速率明显增大, 因此这种纳米载体的DOX 释放过程具有显著的pH 响应性.2.2.2 ATP 响应siRNA 的核苷酸环上具有顺式二醇结构, 可以与PBA 进行可逆结合[37], Naito 等人[10]制备了带有PBA 侧链的嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(L -赖氨酸/4-羧基苯硼酸)(P E G -b -P (L y s /F P B A ))作为基因载体负载siRNA(图S3), 当siRNA通过和PLys的静电作用被压缩包裹进聚阳离子胶束后, 又进一步与PBA 相互作用, 使载体与siRNA 的结合更为稳定. siRNA 与PBA 的结合是一种可逆的动态平衡, 研究了其他能结合图8 (网络版彩色)HBPO(OEI600-PBA)纳米粒的形成过程及肿瘤组织分别用PBS, DOX 和HBPO(OEI600-PBA)10/DOX, HBPO(OEI600- PBA)10/DOX/siRNA 纳米粒处理17 d 后的图像Figure 8 (Color online) Structural illustration of HBPO (OEI600- PBA) nanoassembly and photos of the morphology of tumors after the treatment respectively with PBS, free DOX, HBPO(OEI600-PBA)10/DOX and HBPO(OEI600-PBA)10/DOX/siRNA at 17th d2119PBA 的二醇类分子与siRNA 的竞争, 发现ATP 分子能与PBA 更为稳定的结合, 从而将siRNA 替代下来. 由于细胞内大量存在着ATP 分子, 载体携siRNA 进入细胞后通过ATP 响应就能将siRNA 有效释放, 提高基因沉默的效率.Kim 等人[44]开创性地将PBA 的SA 靶向性、pH 和ATP 响应性同时应用到了抗癌基因投递的体系中. 如图9所示, 首先, 通过PBA 与半乳糖(Gal)的相互作用将PEI-PBA 和PEI-Gal 连接起来, 形成较高分子量的聚阳离子基因载体, 提高载体负载DNA 的能力和转染效率, 并负载重组可溶性血管内皮细胞生长因子受体基因质粒(pDNA)进行投递, 以抑制肿瘤血管的生成; 其次, 将PEG-PBA 修饰到载体的表面, 通过PBA 对癌细胞表面SA 分子的靶向作用使DNA 载体在肿瘤部位富集并延长滞留时间; 最后, 当PBA-PEG- CrossPEI/pDNA 复合物进入癌细胞后经历内涵体逃逸并进入细胞内部, 先后进行pH 响应和ATP 响应, PEI-PBA 和PEI-Gal 的交联结构解体, pDNA 被释放, 同时被解离成低分子量的PEI 使载体的细胞毒性降低. 研究结果也表明这是一种高转染效率和低细胞毒性的基因载体, 具有明显的抑制肿瘤生长的作用.2.2.3 H 2O 2响应H 2O 2是一种重要的活性氧分子, 可以在细胞生理代谢的诸多环节中产生, 正常细胞癌变过程中会产生大量的H 2O 2[45], 可达50~100 μmol/L, 甚至高达1 mmol/L [46]. Broaders 等人[11]将苯硼酸酯接枝到聚葡萄糖(Dex)的侧链上, 利用这一聚合物形成的纳米粒负载了鸡卵清蛋白(OVA), 如图10所示. 由于苯硼酸酯在生理条件下可以和H 2O 2反应生成相应的频哪醇硼酸酯和苯酚, 因此该纳米粒能在一定的H 2O 2存在的条件下发生降解, 研究表明在H 2O 2浓度为1 mmol/L 时, 该纳米粒释放OVA 的半衰期为36 min, 而当H 2O 2浓度为0时, 该纳米粒释放OVA 的半衰期要1周以上. 这种具有H 2O 2响应释放的纳米载体以其全新的刺激响应机理, 有望成为抗癌药物投递中pH 响应和ATP 响应释放的有效补充, 提高药物选择性释放的效率, 强化抗癌治疗效果.Caroline 课题组[46]随后进一步提高了纳米载体的H 2O 2敏感性, 用侧链上修饰有苯硼酸酯的聚合物制备纳米粒, 负载疏水药物模型分子进行H 2O 2响应释放的研究, 如图S4所示. 这种纳米粒可以对50 mol/L 的H 2O 2做出响应(pH 7.4), 且响应的过程伴随着聚合物主链的降解, 从而释放出负载药物, 具有较好的生物相容性, 可做为抗癌药物氧化应激响应释放的载体.Wang 等人[47]将核糖核酸酶A(RNase A)的活性赖氨酸一端连接到苯硼酸酯上(RNase A-NBC), 使RNase A 暂时失活, 然后将RNase A-NBC 和阳离子脂质体相互作用形成纳米粒投递到癌细胞中进行研究, 如图S5所示. 由于癌细胞中的H 2O2浓度要高于正常图9 (网络版彩色)PBA-PEG-CrossPEI 基因载体投递抗血管生成基因质粒的过程示意图Figure 9 (Color online) Schematic illustration of anti-angiogenic gene delivery mediated by PBA-PEG-CrossPEI vector2016年7月 第61卷 第19期2120图10 (网络版彩色)(a) 氧化敏感的聚葡萄糖的合成和降解过程; (b) Oxi-DEX 纳米粒对H 2O 2的响应性降解Figure 10 (Color online) (a) Synthesis and degradation of oxidation-sensitive dextran. (b) Degradation of Oxi-DEX microparticles with and without 1 mmol/L H 2O 2细胞, 纳米粒进入细胞后发生H 2O 2响应, 将RNase A-NBC 解离, 同时使RNase A 恢复活性, 将细胞中的RNA 水解产生细胞毒性. 研究表明, 这种纳米粒子对正常细胞几乎没有损害, 却能大大抑制癌细胞的增殖. 该研究利用了苯硼酸酯的H 2O 2响应性, 使RNase A 从失活到活化, 达到选择性的杀死癌细胞, 抑制肿瘤生长的目的.3 结论与展望基于PBA 的材料在糖尿病和癌症治疗中的药物投递领域具有重要的研究价值和广泛的应用前景, 以上综述了近些年来PBA 材料作为葡萄糖响应性胰岛素载体和癌细胞靶向分子及pH 响应、ATP 响应和H 2O 2响应载体的研究进展.基于PBA 的胰岛素投递体系的生理适应性和血糖灵敏度等都大幅提高, 但这些体系仍面临着胰岛素包覆率低, “开-关”释放的可逆持久性差等诸多问题. 若要实现PBA 胰岛素载体在临床上的应用, 仍有很多问题亟待解决. 如何在生理条件下实现胰岛素的快速响应释放是首要难题, 目前的大量研究都集中在体外释放实验, 如何模拟体内复杂的生理环境并进行有效的动物实验, 如何控制每次释放的胰岛素剂量以更好的维持人体正常的血糖水平, 进一步提高材料的血糖响应速度, 防止低血糖的发生, 将是人们关注的重点, 有效开展PBA 胰岛素载体在体内释放的实验将有助于探究载体的生理作用机制; 此外, 增强载体的生物相容性和生物降解性也是胰岛素投递载体能进入临床应用需要解决的关键问题, 可降解聚合物的应用是未来制备胰岛素投递载体的趋势.基于PBA 载体的抗癌药物投递是近些年来抗癌领域逐渐兴起的研究方向, 药物载体在肿瘤部位的富集及基于癌细胞的特定pH 响应、ATP 响应和H 2O 2响应释放也能很好地解决药物载体的选择性释放, 降低治疗过程中对机体正常细胞的损伤, 具有广泛的应用前景, 但仍存在着很多问题. 深入研究PBA 与SA 的相互作用机制, 避免PBA 靶向识别SA 过程中体液内其他糖分子的干扰, 以加强载体的靶向性, 是人们需要深入研究的一个方向; 药物载体在肿瘤部位的响应性研究方面, 载体的pH 响应、ATP 响应和H 2O 2响应的灵敏度和准确度均有待提高, 需要进行长期深入的探索; 优化PBA 材料的生物相容性和生物降解性, 开发可生物降解聚合物材料用于药物投递载体, 以确保长期使用的低毒性也是人们需要长期关注的重要问题. 另外, 基因治疗在抗癌研究领域也引起了人们持续的关注, 如何将PBA 材料的刺激响应性与基因载体有效的整合, 以达到基因载体对细胞高效低毒的转染, 也逐渐成为人们关注的重点.虽然PBA 材料在治疗糖尿病的胰岛素投递和抗癌治疗中仍存在着诸多问题, 但其做为药物载体的优越性已经受到越来越多研究者的关注, 相信人们对含PBA 聚合物药物载体步步深入的研究必将对未来糖尿病和癌症治疗方式产生重大的影响.参考文献1 Lorand J P, Edwards J O. Polyol complexes and structure of the benzeneboronate ion. J Org Chem, 1959, 24: 769–7742 Kataoka K, Miyazaki H, Bunya M, et al. Totally synthetic polymer gels responding to external glucose concentration: Their preparationand application to on-off regulation of insulin release. J Am Chem Soc, 1998, 120: 12694–12695。

苯硼酸传感材料在糖类物质传感检测中的应用
赵涛;王俊平
【期刊名称】《食品工业科技》
【年(卷),期】2018(039)011
【摘要】糖类物质的快速分析在食品工业上具备重要的意义.苯硼酸能够特异性的识别糖类物质的顺二羟基结构,具备良好的糖类亲和特性.苯硼酸传感材料可实现复杂基质中糖类物质的快速分析.本文主要论述了近些年苯硼酸传感材料在糖类物质快速分析中的应用,重点论述了苯硼酸复合型传感材料在单糖以及糖蛋白分析检测中的应用.
【总页数】7页(P307-313)
【作者】赵涛;王俊平
【作者单位】食品营养与安全教育部重点实验室,天津市食品营养与安全重点实验室,天津科技大学,天津300457;食品营养与安全教育部重点实验室,天津市食品营养与安全重点实验室,天津科技大学,天津300457
【正文语种】中文
【中图分类】TS201.1
【相关文献】
1.结合纳米材料的适配体传感器在重金属检测中的应用研究进展 [J], 王嫦嫦;郑思洁;战艺芳;夏定;白向茹;王利华;姚琪;李婷婷
2.纳米材料制备的电化学传感器在水合肼检测中的应用研究进展 [J], 陆蕾;高永顺;
高风坤;张建平;侯文龙;张海全
3.基于纳米材料的光学适配体传感器在农药残留检测中的应用研究进展 [J], 付瑞杰;周静;田风玉;焦必宁;何悦
4.基于纳米材料的生物传感器在食品安全检测中的应用研究 [J], 乔敏
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4羧基苯硼酸紫外吸收峰【如何从简到繁理解4羧基苯硼酸紫外吸收峰】1. 介绍与定义羧基苯硼酸是一种具有强烈紫外吸收性能的有机分子，其吸收峰位于紫外光谱范围。

在有机化学中，羧基苯硼酸所具有的紫外吸收峰一直备受研究者们的关注和重视。

本文将从简到繁，由浅入深地介绍4羧基苯硼酸的紫外吸收峰，并探讨其在化学领域中的重要应用。

2. 基本概念与性质羧基苯硼酸的紫外吸收峰来自于其特殊的分子结构。

该化合物的分子结构中含有4个羧基和硼原子，这些基团赋予了它特殊的性质。

4羧基苯硼酸通常具有较宽的吸收范围，且在紫外区域显示出强烈的吸收特性。

这一性质使其成为化学和材料科学领域中一种非常有用的有机材料。

3. 吸收峰的影响因素了解4羧基苯硼酸紫外吸收峰的形成和变化，需要考虑几个因素。

首先是化合物的结构，不同结构的4羧基苯硼酸可能具有不同的吸收峰位置和强度。

其次是环境因素，比如溶剂和温度的影响。

不同的溶剂和温度会导致吸收峰的移动和变形。

4. 应用领域与案例4羧基苯硼酸的紫外吸收峰在化学领域中有着广泛的应用。

它可以用于分析和测量样品中特定化合物的含量，如酸碱指示剂或药物成分的检测。

4羧基苯硼酸也可以用于功能性材料的设计和制备，如光电材料和荧光探针等。

这些应用案例进一步展示了4羧基苯硼酸紫外吸收峰在不同领域中的重要性和潜力。

5. 个人观点和理解在我看来，4羧基苯硼酸紫外吸收峰是一种非常有趣和实用的现象。

通过深入研究和理解其形成机制和影响因素，我们可以更好地利用这一性质来解决化学和材料科学中的问题。

我也认为在开展相关研究时，我们应该注重实验与理论相结合，以便全面地理解和解释实验结果。

6. 总结和回顾通过本文的介绍，我们对4羧基苯硼酸紫外吸收峰有了全面且深入的了解。

我们从简单的定义开始，逐步探讨了其基本概念、性质、影响因素以及应用领域。

我也分享了个人对这一主题的观点和理解。

通过对这些内容的总结和回顾，我们可以更深入、全面和灵活地理解4羧基苯硼酸紫外吸收峰的重要性和应用前景。

羧基苯硼酸聚赖氨酸水凝胶羧基苯硼酸聚赖氨酸水凝胶，这名字一听就让人有点头大是不是？别急，咱们慢慢说，保证你看完以后，既能明白它是啥，又觉得挺有意思的。

你可能会想，什么聚赖氨酸水凝胶，怎么听起来像是高大上的化学研究项目？其实呢，这玩意儿的作用可不小，虽然名字听起来挺复杂，但它背后的原理比想象中简单。

说到水凝胶，大家肯定不陌生吧，简单来说，它就是一种能够吸水膨胀并保持水分的材料，想象一下海绵吸水的样子，差不多。

只是这个水凝胶，它吸的可不仅仅是水，它能吸各种药物、营养成分，还能在不同环境下慢慢释放出来，做个“定时炸弹”似的，非常精准。

羧基苯硼酸聚赖氨酸水凝胶，就是把一种叫做聚赖氨酸的物质，跟羧基苯硼酸这两个看起来极其复杂的化学成分结合在一起。

你不用担心听不懂这俩名字，它们其实都有点类似我们日常生活中的调料。

聚赖氨酸就像是蛋白质的构建块，而羧基苯硼酸，则有点像是那个神奇的粘合剂。

把这俩东西一混合，水凝胶就成型了。

你可别小看这个“混合”，它能做的事可多了。

它能帮助咱们更好地控制药物的释放速度，简直就是药物界的“定时器”。

假如你需要一种药物在体内慢慢释放，这种水凝胶就能精准控制，不至于一下子让药效爆发出来，反而是缓慢而稳定的释放，就像是平稳地给你“输送”营养。

这可不只是用来做药物控制释放那么简单，羧基苯硼酸聚赖氨酸水凝胶的用途简直多到让你目瞪口呆。

比如，它还能用来做伤口敷料。

大家有没有听说过，一些慢性伤口很难愈合，甚至需要通过某些特殊的材料来加速愈合？这种水凝胶就是其中之一。

它能够保持伤口的湿润环境，帮助细胞更好地再生，而它的结构也不容易引发感染。

这就像是给伤口穿上了一个“保护衣”，让它不受外界干扰，安安静静地自愈。

还有更厉害的地方。

因为这种水凝胶能够控制药物的释放，它在生物医药领域的潜力巨大。

比如，在癌症治疗中，大家知道，化疗药物往往副作用大，且难以准确送到肿瘤细胞。

可要是用上这种水凝胶，它就可以把药物直接释放到癌细胞附近，减少对正常细胞的伤害。

基于苯硼酸——糖蛋白相互作用的过氧化氢生物传感器张立;李雅华;梁汝萍;邱建丁【摘要】利用4,4'-二硫代二丁酸(DTBA)和3-氨基苯硼酸(PBA)反应合成了含苯硼酸基的二硫化物DTBA-PBA,通过自组装技术将其固定于金电极表面.利用苯硼酸分子在水溶液中较温和以及易控制的条件下即可与1,2/1,3-邻二醇反应形成五元或六元环化合物的特点,将糖基化蛋白辣根过氧化物酶(HRP)共价键合于DTBA-PBA修饰电极表面,构建了用于H2O2检测的生物传感界面.采用循环伏安、计时电流等方法对传感界面的构建过程和传感器的性能进行了研究.结果表明,在8.3×10-6-5.3×10-2 mol·L-1范围内,传感器响应电流与H2O2浓度呈良好的线性关系,可用于H2O2的灵敏性和选择性检测.【期刊名称】《南昌大学学报（理科版）》【年(卷),期】2013(037)004【总页数】7页(P359-365)【关键词】苯硼酸;自组装;辣根过氧化物酶;生物传感【作者】张立;李雅华;梁汝萍;邱建丁【作者单位】南昌大学化学系,江西南昌 330031;南昌大学化学系,江西南昌330031;南昌大学化学系,江西南昌 330031;南昌大学化学系,江西南昌 330031【正文语种】中文【中图分类】O657.1近年来，硼酸及其衍生物与多羟基化合物(多糖、糖脂、糖蛋白及核苷酸等物质)之间的结合反应，被广泛应用于生物传感器的制备以及对糖蛋白的识别、分离和纯化[1-3]，此外，硼酸及其衍生物在医药领域应用前景广阔[4-6]。

众所周知，在水溶液中硼酸及其衍生物能与1，2/1，3-邻二醇可逆地共价结合，经脱水后形成酯[7](如图1所示，以苯硼酸为例)。

1959年，Lorand[8]等阐明了碱性水溶液中硼酸阴离子的四面体构型，并首次报道了苯基硼酸和糖相互作用的定量研究结果，认为硼酸与1，2/1，3二醇在非水或碱性水溶液中形成了五元和六元环酯。

苯硼酸氧化应激-概述说明以及解释1.引言1.1 概述苯硼酸是一种具有抗氧化性质的化合物，它能够帮助细胞对抗氧化应激损伤。

氧化应激是机体内氧气与生物体内氧化还原反应物质相互作用所引起的一种不利于生命活动的状态，会导致细胞膜的脂质过氧化、DNA 的氧化损伤、细胞内氧化还原平衡失调等一系列损伤。

苯硼酸能够通过其抗氧化性质，帮助调节氧化还原平衡，减轻氧化应激对细胞的破坏作用。

本文将探讨苯硼酸在氧化应激中的作用机制及其潜在的应用前景。

1.2 文章结构:本文主要分为引言、正文和结论三个部分。

在引言部分中，将首先概述苯硼酸氧化应激的背景和意义，介绍文章结构和目的。

接下来，在正文部分中，将详细介绍苯硼酸的性质，氧化应激的定义和机制，以及苯硼酸在氧化应激中的作用。

最后，在结论部分中，将探讨苯硼酸在应激防治中的潜在应用，提出未来研究方向，并对全文进行总结。

通过这样的结构安排，可以全面深入地探讨苯硼酸在氧化应激中的作用机制，为未来的研究和应用提供重要参考。

1.3 目的本文旨在探讨苯硼酸在氧化应激中的作用，探讨苯硼酸作为一种潜在的氧化应激防治药物的可能性。

通过对苯硼酸性质、氧化应激的定义和机制以及苯硼酸在氧化应激中的作用进行深入分析，旨在揭示苯硼酸在改善氧化应激相关疾病中的作用机制并探讨其在临床应用中的潜在价值。

通过本文的研究，有望为进一步开发氧化应激防治药物提供新的参考和思路。

2.正文2.1 苯硼酸的性质苯硼酸是一种有机硼化合物，化学式为C6H5BO2。

它是白色结晶固体，在常温下是无色无味的粉末状物质。

苯硼酸具有良好的溶解性，可溶于水、乙醇和醚等有机溶剂中，但不溶于烃。

苯硼酸在化学性质上表现出一定的酸性，可以和碱反应生成对应的苯硼酸盐。

它在水溶液中呈微酸性，pKa值约为9.2，可以发生水解反应。

苯硼酸还具有较强的配位作用，可以形成稳定的络合物，与许多金属离子形成配合物。

在实际应用中，苯硼酸常被用作有机合成的重要试剂，例如用于Suzuki偶联反应等。

苯硼酸催化N-芳基甘氨酸乙酯与羧酸的直接酰胺化反应Phenylboronic Acid-Catalyzed Direct Amide Formation between Ethyl N-Arylglycinates andCarboxylic Acids学科专业：有机化学研究生：沙文彬指导教师：黄文华副教授天津大学理学院二零一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。

与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。

学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。

特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。

同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。

（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要酰胺键极为普遍的存在于自然界和人工合成的化学品中。

因此，酰胺键的形成在实验室和工业生产中都是十分重要和常见的反应。

但是传统的酰胺合成方法，使用化学计量的羧酸活化试剂和添加物，不符合当前倡导的绿色化学的要求，因此亟待开发环境友好、高效和经济的新方法。

而近年来新兴的硼化合物催化羧酸与胺直接缩合形成酰胺——直接酰胺化反应——就是这些新方法中最有希望的一种替代途径。

这些含硼催化剂包括芳基硼酸、脂肪硼酸、硼酸和其他一些硼的化合物。

但是，这些硼催化剂大多制备过程复杂，也难以方便、经济的获得，限制了其潜在的应用与进一步的研发；同时，这些催化剂适用的底物范围通常都很狭窄，尤其是对于仲胺和芳香胺，往往催化效果很差或者全无。

3羧基苯硼酸亲电1.引言1.1 概述引言部分是文章的开头，旨在引入读者对文章主题的背景和重要性。

在概述部分，你可以从以下几个方面来撰写文章内容：概述部分的内容可以包括以下几个方面：1. 简介亲电反应的背景和意义：介绍亲电反应的定义和特点，以及其在有机合成中的重要性。

可以提到3羧基苯硼酸作为亲电试剂的使用。

2. 阐述3羧基苯硼酸的特点：介绍3羧基苯硼酸的结构和性质，以及它在亲电反应中的应用。

可以提到3羧基苯硼酸的亲电性和化学反应机理。

3. 概述3羧基苯硼酸亲电的应用领域：概述3羧基苯硼酸亲电在有机合成、药物化学和材料科学等领域中的应用。

可以提到3羧基苯硼酸亲电反应在合成复杂分子和构建化学键中的重要性。

4. 阐明研究3羧基苯硼酸亲电的意义和目的：介绍为什么要研究3羧基苯硼酸亲电反应，以及相关研究的目的。

可以提到3羧基苯硼酸亲电反应在有机合成方法学中的创新和应用潜力。

概述部分需要简明扼要地介绍文章的研究背景和重要性，同时引起读者的兴趣，为后续的内容铺垫。

你可以根据具体的文章内容进一步展开上述的每个点，并结合相关文献和实例进行说明。

1.2 文章结构文章结构部分的内容可以如下所示：文章结构:本文将按照以下结构展开讨论：引言、正文和结论。

引言部分将首先概述3羧基苯硼酸亲电的背景和意义，简要介绍其在化学领域的应用和研究现状。

接着，会明确本文的目的，即通过深入探讨该化合物的性质、合成方法和反应机理，来增进我们对其理解和应用的认识。

正文部分将围绕着主要要点展开。

首先，将介绍第一个要点，包括3羧基苯硼酸亲电的结构特征、物理性质以及相关的实验方法和理论分析。

其次，将详细讨论第二个要点，包括该化合物的合成方法、反应条件和反应机理，同时会列举一些典型的反应实例以及其在有机合成中的应用。

通过这两个要点的论述，我们可以全面了解3羧基苯硼酸亲电的性质和反应特性。

结论部分将对本文的要点进行总结。

首先，会简要回顾所讨论的内容，强调3羧基苯硼酸亲电的重要性和应用前景。

苯硼酸基底粘附力1. 引言在材料科学领域，表面粘附力是一个重要的研究课题。

材料的表面粘附力决定了其与其他物质的相互作用能力，对于材料的性能和应用具有重要影响。

苯硼酸是一种常用的基底材料，具有优异的化学稳定性和机械性能，因此其表面粘附力的研究具有重要的理论和应用价值。

本文将从苯硼酸的基本性质、表面粘附力的研究方法和影响因素等方面进行详细探讨，旨在全面了解苯硼酸基底的粘附力，并为相关领域的研究提供参考。

2. 苯硼酸基本性质苯硼酸（C6H5BO2）是一种有机酸，其分子结构中含有苯环和硼酸基团。

苯环具有芳香性质，而硼酸基团则赋予了苯硼酸一定的酸性。

苯硼酸具有优异的化学稳定性，能够在常温下稳定存在，并且具有较高的熔点和沸点。

苯硼酸的分子结构使其具有一定的极性，因此其表面粘附力较强。

苯硼酸分子中的硼酸基团能够与其他物质的氢键形成相互作用，从而增强粘附力。

3. 表面粘附力研究方法3.1 表面力学测试表面力学测试是研究材料表面粘附力的常用方法之一。

通过测量材料表面的接触角和表面张力等参数，可以间接评估材料的粘附力。

在苯硼酸基底的研究中，可以利用接触角测量仪对其表面接触角进行测量。

接触角的大小与材料的表面能有关，较小的接触角表示较好的润湿性和粘附性。

3.2 原子力显微镜（AFM）原子力显微镜是一种常用的表面形貌观察和力学性能测试仪器。

通过在材料表面扫描探测器与样品之间的相互作用力，可以获取表面粘附力的相关信息。

在苯硼酸基底的研究中，可以利用原子力显微镜对其表面形貌进行观察和分析。

通过测量表面粗糙度和力曲线等参数，可以评估材料的粘附力。

4. 影响粘附力的因素4.1 表面处理表面处理是影响材料粘附力的重要因素之一。

对苯硼酸基底进行适当的表面处理可以改善其粘附性能。

常用的表面处理方法包括物理处理和化学处理等。

物理处理方法包括喷砂、激光处理等，可以增加材料表面的粗糙度和表面积，提高粘附力。

化学处理方法则包括表面活性剂的涂覆、氧化处理等，可以改变材料表面的化学性质，增强粘附力。

羧基和苯硼酸
羧基是指一个碳原子上结合有一个氧原子和一个氢原子的官能团（-COOH）。

这是一种常见的有机化合物官能团，可以在许多有机化合物中找到，例如羧酸和羧酸衍生物。

苯硼酸是一种有机硼化合物，化学式为C6H5B(OH)2。

它是指苯环上一个氢原子被硼酸官能团取代的化合物。

苯硼酸是有机化学中重要的中间体和配体，可以参与各种有机合成反应和金属配位化学反应。

羧基和苯硼酸在有机化学中有广泛的应用。

羧基可以通过在羧酸中去质子化形成羧酸根离子，从而参与酸碱反应和酯化反应等。

苯硼酸可以作为碳原子上具有强电子给体性质的配体，参与金属催化反应。

此外，苯硼酸还可以参与有机合成反应，如芳烃硼酸化反应、硼酸醇酯化反应等。

总的来说，羧基和苯硼酸都是在有机化学中常见的官能团，它们具有重要的化学性质和应用价值。