万古霉素 ppt课件

• 肾毒性和耳毒性是早前生产的不纯的万古 霉素产生的副反应，这些副反应在50年代 中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其 严重。然而在后来的试验中，由于采用的 更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得 很低（0.1–1%的病例中发生）。但这个结 论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类 抗生素合用。
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• 罕见的不良反应（<0.1%的病例中发生）包 括：过敏反应，中毒性表皮溶解坏死，多 形性红斑，红人综合症（见下文），二次 感染，血小板下降，嗜中性粒细胞减少症， 白细胞减少症，耳鸣，眩晕，耳毒性。
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简要介绍
• 万古霉素属于万古霉 素类抗生素，结构如 图
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生物合成
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• 1: 组成万古霉素的基团和结构域. • 万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进
行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连 接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排 列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组 装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸 被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨 酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5二羟苯甘氨酸的苯环。
• 3、万古霉素主要用在四个方面的感染治疗： 首先是耐药菌感染的治疗；另外也用在难 辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎 的治疗。
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由一种链霉菌产生的、结构复 杂的糖肽类抗生素，专一地抑
制肽聚糖的生物合成。
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临床应用
• 万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗 生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重 的致命性感染。但是，万古霉素不应该被 用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的 金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效 较萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素 弱
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• 通过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也 会被采用（非规范性治疗方法），用于各 种原因引起的上呼吸道及下呼吸道感染。 万古霉素的腐蚀性也使用中央静脉导管管 给药时容易发生血栓静脉炎。
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不良反应
• 万古霉素常见的不良反应（在≥1%的病例 中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或 者血栓静脉炎。
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• 用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性 心内膜炎的抗菌性预防。
• 预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗 性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行 有假体植入的外科手术时可能引发的感染。
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静脉给药和口服给药
• 治疗全身性感染时，万古霉素需要经过静 脉给药，因为万古霉素不能通过肠道被吸 收。作为一个具有亲水性的大分子，万古 霉素很难穿过肠壁的绒毛细胞细胞膜。唯 一需要口服给药的适应症是假膜性肠炎， 因为必须经过口服药物才能到达感染部位。 在口服给药的情况下，排泄物中药物万古 霉素的浓度在500 µg/ml左右。
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综述
• 1、万古霉素（Vancomycin，INN）是一种 糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳 性菌所造成的感染。传统上，万古霉素被 用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗 生素均无效的严重感染。但由于越来越多 的抗万古霉素耐药性病菌的出现，其地位 渐渐被利奈唑胺和达托霉素所取代。
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• 2、万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来 杀死细菌。这种药物通过干扰细菌细胞壁 结构中的一种关键组分来干扰细胞壁 的合 成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。
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• 由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的 出现，美国疾病控制中心所属的控制院内 感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提 出了一些指导方针。
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• 根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎 的使用万古霉素：
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如
• 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假 膜性结肠炎。
• 治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏 阳性菌感染的病例。
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红人综合症
• 静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下 缓慢给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药 量大于500mg时最大给药速度小于10 mg/min）。
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• 这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉 炎的发生率很高，以及为了避免一些输液 反应如红人综合症（或称红脖综合症）的 发生。红人综合症通常发生在开始输液后410分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为 面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红 色皮疹产生。这些症状是由于非特异性肥 大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE介导的变 态反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗 或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可 以减少发生的几率
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• 2:由被修饰的芳香环组成的链状七肽（万古霉素 前体）
• 非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用， 通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每 个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体 蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。 在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶 复合体的方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基 乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。[8][9]这个 复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的 4'-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前 体。
万古霉素 vancomycin
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历史
• 万古霉素首先被EC Kornfeld（礼来公司员 工）从一个传教士采集的婆罗洲丛林深处 的土壤中分离出来。产生万古霉素的细菌 最终被命名为东方拟无枝酸菌。使用万古 霉素的最初目的是治疗由耐青霉素的金黄 色葡萄球菌引起的感染。
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• 最初，这种分离出来的化合物被简单的标 记为05865，但是最后它有了一个通用的名 称：Vancomycin（从单词 "vanquished" (征服)衍生而来）。很快，万古霉素的优点 就表现了出来：尽管在含万古霉素的培养 基上经过多代的传代培养，葡萄球菌仍然 未显示出霉素类抗 生素产生了抗药性，这使万古霉素很快在 1958年获得了FDA的许可。Eli Lily公司首 先生产并销售万古霉素，商标是 Vancocin。
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• 2004年，礼来公司将Vancocin商标授权给 美国的ViroPharma制药公司，英国的Flynn Pharma制药公司及澳大利亚的Aspen Pharmacare制药公司使用。万古霉素的专 利在80年代早期就已经过期，但是FDA没 有允许上述三家制药公司中任何一家生产 的万古霉素在美国销售。