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淀粉样蛋白与阿尔茨海默病 王春艳

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阿尔茨海默病 淀粉样蛋白假说

阿尔茨海默病 淀粉样蛋白假说

阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，主要影响老年人。

目前，全球有数百万人受到这种疾病的困扰。

为了更好地了解阿尔茨海默病的发病机制，科学家们提出了淀粉样蛋白假说。

淀粉样蛋白假说认为，阿尔茨海默病的病因之一是大脑中的淀粉样蛋白质在无法被正常清除的情况下，聚集成斑块和缠结。

这些斑块和缠结会干扰神经细胞之间的正常通信，导致记忆力下降及其他认知功能的受损。

近年来，越来越多的研究证实了淀粉样蛋白假说的合理性。

在大脑中形成的淀粉样斑块是阿尔茨海默病的标志性病理改变，并且与症状的严重程度密切相关。

另外，很多阿尔茨海默病的病人体内都存在异常剪接酶，这会导致淀粉样蛋白的异常积累。

集体智慧的力量也为淀粉样蛋白假说提供了更多的支持。

通过对大量的数据进行分析，科学家们能够发现淀粉样斑块在疾病早期即开始形成，并逐渐增加，这一发现有助于推测阿尔茨海默病的发展进程。

那么，我们该如何应对阿尔茨海默病呢？首先，个人应该通过改变生活习惯来降低罹患阿尔茨海默病的风险。

这包括保持健康的饮食，降低心理压力，增加锻炼和控制慢性疾病等。

此外，为了提高意识和早期诊断，定期进行大脑健康检查也是非常重要的。

科学家们也在积极开展研究，以阐明淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发生中的准确作用。

他们正在寻找方法来清除脑内的淀粉样斑块，并开发新的治疗策略，以阻止疾病的发展和恶化。

这将为患有阿尔茨海默病的患者带来新的希望。

总的来说，淀粉样蛋白假说为我们提供了了解阿尔茨海默病的窗口。

通过进一步研究和改变我们的生活方式，我们可以更好地预防和治疗这种疾病，为患者带来更好的生活质量。

希望未来科学的突破能够进一步促进阿尔茨海默病的治疗和预防。

阿尔茨海默病 淀粉样蛋白假说

阿尔茨海默病 淀粉样蛋白假说

阿尔茨海默病与淀粉样蛋白假说1. 引言阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）是一种神经退行性疾病，是老年人最常见的失智症之一。

该病以记忆力丧失、认知功能下降和行为异常为特征，严重影响患者的日常生活能力。

虽然阿尔茨海默病的确切病因尚不清楚，但淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis）被广泛接受，并成为该疾病的主要理论。

2. 淀粉样蛋白假说的提出淀粉样蛋白假说最早由Alois Alzheimer在1906年提出。

他在一位患有严重失智的患者大脑中发现了异常堆积的淀粉样物质，称之为“阿尔茨海默斑块”。

随后的研究表明，这些斑块主要由β-淀粉样蛋白（β-amyloid）组成。

根据淀粉样蛋白假说，阿尔茨海默病发生的关键机制是β-淀粉样蛋白的异常沉积。

正常情况下，β-淀粉样蛋白通过酶的作用被清除，而在阿尔茨海默病患者中，这种清除过程发生了障碍，导致蛋白质在大脑中逐渐积累形成斑块。

3. β-淀粉样蛋白的产生β-淀粉样蛋白是由一种叫做β-APP（β-amyloid precursor protein）的前体蛋白产生的。

正常情况下，β-APP会被酶分解为无害的代谢产物。

然而，在某些情况下，这个过程会发生异常。

研究表明，突变或过度表达β-APP基因可能与阿尔茨海默病的发病有关。

此外，环境因素、氧化应激和神经炎症等也可能导致β-APP代谢异常。

4. β-淀粉样蛋白的聚集在正常情况下，β-淀粉样蛋白会被酶及其他清除机制有效地清除，并维持在低水平。

然而，在阿尔茨海默病患者中，这种清除过程发生了障碍，导致蛋白质在大脑中逐渐积累形成斑块。

β-淀粉样蛋白的聚集可以通过多种机制进行，包括磷酸化、氧化、金属离子催化等。

这些聚集形成的斑块会干扰神经元的正常功能，并最终导致神经元死亡。

5. β-淀粉样蛋白对神经元的损害β-淀粉样蛋白对神经元的损害是阿尔茨海默病发展过程中的关键因素之一。

研究表明，β-淀粉样蛋白可以引起神经元突触损伤、线粒体功能障碍和细胞凋亡等。

阿尔茨海默病的信号通路与药物靶点

阿尔茨海默病的信号通路与药物靶点

阿尔茨海默病的信号通路与药物靶点阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种神经退行性疾病，主要影响老年人的记忆、认知和行为功能。

这个疾病在全球范围内已经成为一种严重的公共卫生问题，目前还没有有效的治疗方法。

然而，通过对阿尔茨海默病信号通路及药物靶点的研究，或许能够为治疗该病提供新的途径。

阿尔茨海默病信号通路的研究，主要围绕神经元的损伤和退行性改变展开。

研究发现，淀粉样蛋白以及tau蛋白在阿尔茨海默病的发病过程中起到重要的作用。

淀粉样蛋白主要以β-淀粉样蛋白聚集形式存在于老年斑和神经原纤维缠结中，而tau蛋白异常磷酸化并聚集在神经纤维缠结中。

这种异常的蛋白聚集不仅引起了神经元的死亡和功能损失，还导致了炎症反应的发生。

药物靶点是指药物作用的特定分子或结构，通过干预这些靶点的功能来发挥治疗作用。

对于阿尔茨海默病来说，药物靶点主要包括针对淀粉样蛋白和tau蛋白的药物靶点，以及针对炎症反应的药物靶点。

目前，研究者们正致力于开发能够抑制淀粉样蛋白聚集的药物靶点。

一些研究表明，抑制淀粉样蛋白聚集可减轻阿尔茨海默病的病理过程，并且改善认知功能。

这些药物靶点主要包括β-淀粉样蛋白沉积、酶切或聚集过程中的相关酶类以及淀粉样蛋白的清除途径等。

与此同时，针对tau蛋白的研究也取得了一定的进展。

tau蛋白异常的磷酸化和聚集与阿尔茨海默病的临床症状密切相关。

因此，开发抑制tau蛋白异常磷酸化和聚集的药物靶点是阿尔茨海默病研究的另一个重要方向。

近年来，一些药物靶点通过调节磷酸化酶和磷酸化酶的活性，从而改善tau蛋白的磷酸化状态和聚集程度。

此外，炎症反应在阿尔茨海默病中也扮演着重要的角色。

研究发现，炎症反应的增加与神经元损伤和认知功能下降密切相关。

因此，抑制炎症反应成为防治阿尔茨海默病的重要策略之一。

药物靶点主要包括一些调节炎症细胞因子释放的药物以及调节炎症信号通路的药物。

虽然对阿尔茨海默病信号通路和药物靶点的研究还在持续进行中，但这些研究已经为未来的治疗提供了新的方向。

β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病王春艳;郭景森;田晶;崔万丽【摘要】阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性疾病,是痴呆中最常见的一种类型.目前认为β淀粉样蛋白的异常沉积是阿尔茨海默病主要发病机制之一,这里就目前β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的研究进展作一综述.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2009(030)002【总页数】4页(P99-102)【关键词】β淀粉样蛋白;阿尔茨海默病【作者】王春艳;郭景森;田晶;崔万丽【作者单位】吉林医药学院生理教研室,吉林,吉林,132013;吉林医药学院护理学院,吉林,吉林,132013;吉林医药学院生理教研室,吉林,吉林,132013;吉林医药学院生理教研室,吉林,吉林,132013【正文语种】中文【中图分类】R742阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默于1907年首先发现，并以其名字命名[1]。

AD是一种弥漫性中枢神经退化性疾病，以进行性认知障碍，智力衰退和人格改变为特征的常见老年性神经变性疾病[2]，约占所有痴呆的50%～60%。

据统计，在西方国家，大于或等于85岁年龄组的患病率在24%至33%之间。

虽然发展中国家缺少权威性和代表性的数字统计，但估计世界上60%的痴呆患者存在于发展中国家[3]。

1930年，Divry用刚果红对AD病人脑中的损害区域进行染色，成功地使沉积在细胞外的老年斑着色，进而发现老年斑的主要成分是一种嗜刚果红的淀粉样蛋白[4]。

1984年Glenner[5]等分别成功地完成了对这种蛋白的分离和测序工作，发现此蛋白是由39～43个氨基酸残基组成，因其具有一个β片层的二级结构，遂命名为β淀粉样蛋白，简称Aβ。

脑内Aβ来源于其前体物质β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)。

APP是一种跨膜蛋白质，在体内各种组织广泛存在，而在脑组织的表达最高。

β淀粉样蛋白免疫治疗阿尔茨海默病的研究进展

β淀粉样蛋白免疫治疗阿尔茨海默病的研究进展
关键谰 ： Ｂ淀粉 样 蛋 白 ； 尔 茨 海默 痛 ｝ 疫 治 疗 阿 免
中 圈 分 类 号 ： ７ ９ １ Ｒ ４．６
文 献标 识 码 ： Ａ
文 章 编 号 ：６ １８ ４ （０ ７ ０—８０ １ ７—３ ８ ２０ ） １７—３
老年性痴呆是老 年期 最常见 的一种进行 性认 知功能下 降 的疾病 ， 其特征性 的病理表现为神经原纤维缠结和 口 淀粉样 蛋 白（ Ｉ 沉积。Ａ 在 ＡＤ发病 及发展 方面起着 关键性 作用 ， Ａ３ ） ８ 因 此， 许多治疗 阿尔茨海默病方法主要集 中在减少 ＡＩ 生和清 ３ 产 除 ＡＢ 沉积 ２ Ｏ世纪 ９ ０年代后期 开始的 Ａ ｐ抗体 在动物试 验 中发现其有减少脑组织中 Ａ ８负荷 和改善 Ａ Ｄ认 知的作用 ， 这
射 ７ ５ ５ ５ 月后发现治疗组 小鼠的工作记忆能力改善 ， ． ～１． 个 脑 组织 中的 Ｂ淀粉样 斑块 减少。 １３ Ｂ ． 淀粉样蛋 白基因免疫治疗 基 因免疫是在 动物体 细胞 中特 异表达基 因编码 的蛋 白 ， 发机体产生特 异性免疫应答 。 诱 ＡＢ 因疫 苗是利用合成 ＡｐＤ 基 ＮＡ制成 。其 作用机 制是 ： 该疫 苗 注入 动物细胞 后 ， 它所含 有的 Ｄ ＮＡ指 导细胞 合成 Ａｐ 而机 ，
无毒而且是非 Ｔ ｌ 巴细胞 诱导 佐荆 ， ｈ 淋 能够 产生 强有 力 的体 液免疫而不会诱 发细胞 免疫 ， 验结 果显 示 Ａ ＿ Ａ 疫 试 Ａｖ Ｃ
苗 １个月后即产生高滴度 ＩＧ抗 Ａ 抗体 ， ｇ Ｂｚ ２个月后达到 最高
浓度 ， 持续至少达 ｌ ２个月 ， 疫苗接 种 ２个 月后 ， 试验组 抗体滴 度是重组腺病毒 组 Ａ 抗体 滴度 的 １ Ｏ倍 。Ｈａａ等［］ Ａ ｒ 】对 ｐ 疫苗进行 了改 良， 并证 实 Ａ ｃ ＮＡ 的重组腺 相关 病毒 载体疫 ￣Ｄ 苗的安全性 ， 阿尔茨 海默病小 鼠模 型在 口服 ＡＡＶ Ａ］ ／ ￣疫苗后 ， 其肠上皮细胞层表达和分泌 Ａ ｔ Ａ 。 口～。 或 ｐ 血清抗体水平持 续升高时间＞６个月 ， 鼠大脑 中的 Ａ 小 ８负荷显著降低 ， 且未 发 现 ＡＢ的 Ｔ 细 胞 反 应 性 增 生 以 及 炎 性 改 变 。另 外 ， 研 究 有 者［ １ 使用 基因枪将 编码 人类 和 鼠单体 ＡＢ 基 因质 粒转 染 到 ｚ Ｂ Ｂｃ ＡＬ ／ 小鼠 ， 可检测到体液免疫 ， 进一步采用人的 Ａ Ｂ基 因质

β淀粉样蛋白在神经系统疾病中的作用及其调控机制研究

β淀粉样蛋白在神经系统疾病中的作用及其调控机制研究

β淀粉样蛋白在神经系统疾病中的作用及其调控机制研究β淀粉样蛋白，在神经系统疾病中起着至关重要的作用，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等。

β淀粉样蛋白的聚集形成淀粉样斑块，是AD发展的特征之一。

然而，影响β淀粉样蛋白的聚集和清除机制尚未完全被理解。

本文将探讨β淀粉样蛋白在神经系统疾病中的作用及其调控机制的最新研究进展。

1. β淀粉样蛋白的产生和聚集β淀粉样蛋白是一个主要存在于中枢神经系统中的蛋白质，是神经元突触的组成部分。

β淀粉样蛋白的聚集可以造成亚细胞水平的混乱，进而导致神经元死亡和AD 的发展（Fig. 1）。

虽然β淀粉样蛋白的正常功能还没有完全被证实，但其聚集的机制已经得到了深入的研究。

2. β淀粉样蛋白的清除大部分β淀粉样蛋白由细胞内分泌途径转运到细胞外液中，通过脑脊液和血液被清除。

该清除途径由脑脊液运输系统（glymphatic system）和淋巴系统组成。

前者主要就是脑脊液通过小淋巴管运输到缺乏血球的筛状池中，进而进入淋巴系统。

这种清除机制最近被认为是中枢神经系统废物清除系统的主要途径，也是神经元健康和功能的关键因素之一。

此外，像炎症、酸化等生理状态改变以及脑外伤等均可影响β淀粉样蛋白的清除，进而导致其在神经系统中的堆积。

3. β淀粉样蛋白的调控机制多种内分泌和代谢因素参与调节β淀粉样蛋白代谢。

全身代谢因素如胆固醇、血脂浓度、葡萄糖等，以及神经元内分泌因子如信使RNA（miRNA）和蛋白酶体是β淀粉样蛋白的重要调控因子。

其剪切和合成后的β淀粉样蛋白，可能需要与一些辅助蛋白结合才能成为类淀粉样体（Fig. 2）。

在AD中，蛋白酶体的功能降低，可能导致β淀粉样蛋白的积累。

除此之外，一些增加β淀粉样蛋白清除的药物，也开始被应用于AD的治疗中，如艾琳司特（Elisidepsin）和AΔE3。

4. β淀粉样蛋白调控机制的潜在作用β淀粉样蛋白调控机制的研究是为未来发展全面治疗肠道疾病和神经系统疾病打基础的。

以淀粉样蛋白Aβ为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展

以淀粉样蛋白Aβ为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展任红;廖红
【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》
【年(卷),期】2012(17)10
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种以进行性认知功能减退及行动和社会适应能力下降为基本特征的神经退行性疾病,目前临床上仍缺乏有效的药物和治疗手段。

已有大量研究表明淀粉样蛋白聚集型β-淀粉样蛋白(β-amy-loid,Aβ)可能是AD发生的原发性病理因素之一,并提出Aβ是目前AD治疗药物研发中主要的靶点之一。

本文综述了以Aβ为靶点治疗AD的最新研究概况,旨在为AD的新药研发提供一些参考。

【总页数】7页(P1172-1178)
【关键词】淀粉样蛋白;阿尔茨海默病;研究进展
【作者】任红;廖红
【作者单位】中国药科大学新药筛选中心
【正文语种】中文
【中图分类】R741
【相关文献】
1.阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白损伤血脑屏障的干预新靶点:晚期糖化终产物受体[J], 万文斌;夏世金;刘露梅;李亚明
2.以β-淀粉样蛋白为靶点的阿尔茨海默病治疗途径 [J], 樊星;陈红;高雪峰;赵鹏;董
贵成
3.以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 钱凯;王子溪;代大伟;张黎明
4.以β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默症治疗靶点的研究进展 [J], 郭一博;石镜明;刘航;李岩松;孙正启
5.以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的临床药物试验研究进展 [J], 陈永洪;曾进胜
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阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白的研究进展


病 理 因子 ． 由于 Ａｐ 生和 清 除 之 间 的平 衡 逐 渐 改 变 ， 集 态 的 Ａ 累 积 引 发连 串 的复 杂 反应 ， 产 聚 Ｂ 最终 出现 神 经 元 功 能 失 调 ， 亡 ， 块形 成 ， 死 斑 神经 原 纤 维 缠 结 等病 理 现 象 ． Ａ 但 口究 竟是 通 过 什 么 样 的 分 子 途 径 引 发 ＡＤ 的 ， Ｂ作 用 的部 位 在 Ａ 哪 里 ， ｐ 性 与 其 聚集 状 的关 系 等 等 问题 还 未 能 完 全揭 示 ． 合 近 年 来 实 验 和 模 拟 的 结 果 ， 述 了 Ａ 最 新 的研 究进 Ａ 毒 结 综 Ｂ
在疾 病进程 之后 ， 分子 的可 溶性 Ａ 小 Ｂ寡聚 体才 是 原 发病 的病理 因子 ， 但究竟 其作用原理 如何仍然 未知． 虽 然很多 研 究 人 员认 为 Ａ Ｂ产 生后 立 刻 被 分 泌
到细胞外起作 用 ， 但近来 通过对越 来越 多 的转 基 因 鼠 的研究发 现 ， 细胞 内 Ａ Ｂ聚集早于细 胞外 ， 而且 细胞 内 外的 Ａ３ 质上有一 定 的差异 ， Ｉ 性 提示 在 细胞 膜两 侧 可 溶性 的 ＡＩ ３ 可能 由于 内外环境 不同形成 不同结构 的聚
阿尔 茨海 默病 （ ｚ ｅ ｒ ｉ ａｅ Ａ 是一 种神 Ａｔ ｉ ｓ ｓ， Ｄ） ｈ ｍｅ ｄ ｅ 经退行 性疾病 ， 这种 疾病 的临床特点 是逐 渐 出现 记忆
ห้องสมุดไป่ตู้
于 ＡＤ斑块 中 ， 但不清 楚这种斑 块究 竟是 否是诱 发疾 病 的早期原 因． 在很 多研 究 人 员认 为 ， 现 斑块 的形成
罗秀 萍ｈ ， 海彦ｈ ， 李 窦相 华
（ ． 东师 范 大 学物 电学 院 ，济 南 ２ ０ １ ； ． 州 学 院物 理 系 ，山 东德 州 ２ ３ ２ ） １山 ５０ ４ ２ 德 ５ ０ ３

人β淀粉样蛋白1—42检测标准

人β淀粉样蛋白1—42（Aβ1-42）是阿尔茨海默病（AD）的致病因子之一，其在脑内的沉积是AD的早期标志。

因此，对Aβ1-42的检测对于AD的早期诊断和治疗具有重要意义。

一、检测方法目前常用的Aβ1-42检测方法主要有ELISA、质谱法和免疫荧光法等。

1. ELISA法：ELISA法是一种常用的检测Aβ1-42的方法。

该方法基于抗体与Aβ1-42的特异性结合，通过比色反应或荧光反应来测定Aβ1-42的浓度。

2. 质谱法：质谱法是一种高灵敏度、高分辨率的检测方法。

该方法通过将Aβ1-42分离出来，利用质谱仪进行检测。

3. 免疫荧光法：免疫荧光法是一种灵敏度较高的检测方法。

该方法通过将Aβ1-42标记上荧光探针，利用荧光显微镜进行检测。

二、标准化由于不同实验室使用的试剂盒和仪器不同，导致Aβ1-42的检测结果存在差异。

因此，需要建立标准化方法来确保不同实验室获得的结果具有可比性。

1. 标准曲线法：标准曲线法是一种常用的标准化方法。

该方法通过使用已知浓度的Aβ1-42标准品制备一系列浓度梯度的标准曲线，从而确定待测样品中的Aβ1-42浓度。

2. 质控品法：质控品法是一种更加严格的标准化方法。

该方法通过使用已知浓度的Aβ1-42质控品来验证试剂盒和仪器的准确性和稳定性，从而确保不同实验室获得的结果具有可比性。

三、参考值范围Aβ1-42的正常参考值范围因年龄、性别、种族等因素而异。

一般而言，正常人的Aβ1-42浓度应该在200-600 pg/mL之间。

四、意义与临床应用Aβ1-42的检测对于AD的早期诊断和治疗具有重要意义。

研究发现，AD患者的脑内Aβ1-42沉积量明显高于正常人群，因此Aβ1-42的检测可以作为AD的诊断标志物。

此外，Aβ1-42的检测还可以用于评估AD患者的疾病进展和治疗效果。

总之，Aβ1-42的检测是AD早期诊断和治疗的重要手段。

通过建立标准化方法和确定参考值范围，可以确保不同实验室获得的结果具有可比性，为AD的诊断和治疗提供更加可靠的依据。

阿尔茨海默综合症的神经病理学特征

阿尔茨海默综合症的神经病理学特征阿尔茨海默病是一种常见的老年性神经系统退行性疾病，其主要特征是进行性智力损害和认知功能减退。

阿尔茨海默病的神经病理学特征包括β-淀粉样蛋白沉积、神经元丢失和神经纤维缠结的形成。

首先，对于阿尔茨海默病的病理学特征之一是β-淀粉样蛋白的沉积。

β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样前体蛋白（APP）断裂产生的，它在阿尔茨海默病患者的大脑中沉积成斑块和团块。

β-淀粉样蛋白的沉积会导致神经元功能异常，干扰神经传递和细胞信号传导，最终导致认知和记忆功能的下降。

其次，神经元丢失也是阿尔茨海默病的重要特征之一。

阿尔茨海默病患者的大脑皮层和海马体等与记忆和认知相关的区域，神经元数量明显减少。

这种神经元丧失主要发生在胆碱能系统中，胆碱能系统是神经递质乙酰胆碱的产生和释放的主要区域。

神经元丢失进一步加重了阿尔茨海默病患者的记忆和认知功能下降。

此外，神经纤维缠结的形成也是阿尔茨海默病神经病理学特征之一。

在阿尔茨海默病患者的大脑中，突触蛋白Tau异常聚集形成了纠缠体，进一步形成神经纤维缠结。

神经纤维缠结干扰了神经元的正常功能，导致神经递质的释放异常，影响神经传递的正常运作。

这些缠结主要在大脑皮层和海马体等脑区形成，加剧了神经元损害和认知下降的程度。

最后，阿尔茨海默病的神经病理学特征还包括脑萎缩和神经胶质病变。

随着疾病的进展，阿尔茨海默病患者的大脑会出现不同程度的萎缩，特别是与记忆和认知相关的脑区。

此外，神经胶质病变也是阿尔茨海默病患者大脑中常见的病理学改变，包括胶质细胞的异常增生和活化，导致神经功能异常。

综上所述，阿尔茨海默病的神经病理学特征包括β-淀粉样蛋白沉积、神经元丢失、神经纤维缠结的形成、脑萎缩和神经胶质病变。

这些病理学改变导致了阿尔茨海默病患者智力和认知功能的下降。

了解阿尔茨海默病的神经病理学特征有助于深入理解该疾病的发病机制，并为阿尔茨海默病的诊断和治疗提供科学依据。

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6. 噬菌体 P8展示系统展示的抗原多肽是以多拷 贝的形式展示, 用展示抗原多肽的重组或杂合噬菌体 作为诊断试剂来检测的血清抗体, 具有较高的特异性 和敏感性。
[ 1] Sm ith G P. F ilam en tous fusion phag e: nove l expression vectors that d isp lay c loned antigens on the v irion surface[ J]. Sc ience, 1985, 228( 4705): 1315-1317.
中图分类号: R742
文献标识码: A
阿尔茨海默病 ( A lzheim ercs d isease, AD) 由巴伐 利亚的神经病理学家阿尔 茨海默于 1907年首先 发 现, 并以其名字命名 [ 1] 。 AD 是一种弥漫性中枢神经 退化性疾病, 以进行性认知障碍, 智力衰退和人格改 变为特征的常见老年性神经变性疾病 [ 2] , 约占所 有 痴呆的 50% ~ 60% 。据统计, 在西方国家, 大于或等 于 85岁年龄组的患病率在 24% 至 33% 之间。虽然 发展中国家缺少权威性和代表性的数字统计, 但估计 世界上 60% 的痴呆患者存在于发展中国家 [ 3 ] 。
第 2 期 王春艳, 等. B 淀粉样蛋白与阿尔茨海默病
) 101 )
推测 AB可能通过促进 Bax 的表达来改变 B ax /B c-l 2 之间的平衡, 从而导致神经细胞凋亡。 2. 2 激活胶质细胞诱发中枢神经系统炎性级联反应
AD 具有大脑皮质萎缩、神经元丢 失、神经纤 维 缠结、老年斑和脑血管 AB沉积等病理特征, 除此之 外还伴随着一个缓慢的炎性病理过程。 B淀粉样蛋 白前体蛋白转基因小鼠模型研究结果提示, AB可通 过持续激活炎症修复机制, 将正常情况下的急性反应 转变为慢性炎症损伤。在老年斑及散在的 AB沉积 物中可观察到激活的小胶质细胞过度表达神经活化
[ 6] Bass S, G reene R, W e lls J A. H o rm one phage: an enr ichm en tm ethod fo r var iant proteins w ith a ltered binding properties[ J]. P roteins, 1990, 8( 4): 309-314.
[ 10] Cason J. Strateg ies fo r m app ing and im itating v iral B-ce ll epitopes[ J]. J V iro lM ethods, 1994, 49( 1), 209-219.
(收稿日期: 2008-11-29)
文章编号: 1673-2995( 2009) 02-0099-03
4. 模拟天然多肽表位结构或功能, 如果在丝状噬 菌体外壳蛋白上展示的合成多肽与某乙天然蛋白质 的表位相同, 那么它便可以刺激生物体产生抗这种天 然蛋白表位的抗体。所以, 噬菌体展示系统可以用来 模拟天然蛋白知道的某些功能。
5. 噬菌体作为 表位载体具有较好的免疫原性。 小的抗原多肽通常较弱, 若要有 效的激起免疫学 反 应, 往往需要与一个大的载体结合或者使用佐剂。噬 菌体展示技术中, 在基因 8外壳蛋白的 N 末端 展示 的多肽, 可以在无佐剂的情况下产生较强的免疫学反 应。
[ 8] Cesaren iG, Castagno liL, Cestra G. Phage d isp layed peptide libraries[ J]. Comb Chem H igh T hroughput Screen, 1999, 2 ( 1): 1-17.
[ 9] H awk ins R E, R usse ll S J, W inter G. Se lection of phag e antibod ies by b ind ing affinity. M im icking a ffin ity m a turation [ J]. J M p l B io ,l 1992, 226( 3): 889-896.
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1. 生产成本低廉。由于这种病毒颗粒的基因产 物不需要裂解宿主细胞, 便可被大肠杆菌宿主细胞直 接分泌到培养液中, 免去了复杂 费时的后期纯化 过 程, 使成本大大降低。
2. 有可能利用一种噬菌体展示 2种抗原表位, 这 样便可开发出能同时诊断一种以上疾病的诊断抗原。
3. 噬菌体颗粒可在相当长的时间内保持稳定, 这 一点对研究和应用非常适用。
第 30 卷 第 2 期 2009 年 04 月
吉林医 药学院学报 Journal o f Jilin M ed ica l Co llege
V o.l 30 N o. 2 A pr. 2009
5 噬菌体展示技术的优势及特点
参考文献:
) 99 )
噬菌体展示技术凭借着自己独有的优势及特点, 在生物科学研究和应用中的前景已经逐渐地显示出 来。在疾病的诊断和疫苗的开发方面, 工程化噬菌体 已显示出了一些突出的优点。载有特定多肽序列的 噬菌体可作为一种有价值的抗原进行疾病的诊断和 预防。以噬菌体展示抗原表位的优点是:
阿尔茨海默病的发病机制尚未十分清楚, 目前主 要有 3种假说 [ 10] : B淀粉样蛋白级联假说、T au 蛋白 假说和血管源性假说。其中, B淀粉样蛋白级联假说 占主导地位, 并且研究的较为成熟。在 AD 患者的脑 内有老年斑沉积, 而 AB 是构成老年斑的主要成 分 [ 11 ] 。A B沉积可导致 AD 的发病, 降低 A B在大脑 内的蓄积量可延缓或者减轻 AD 的症状。越来越多 证据表明, AB 是各种原 因诱发 AD 的共同通 路, 是 AD 形成和发展的关键因素 [ 12] 。 2. 1 诱导细胞凋亡
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吉林医药学院学报 2009年 04月 第 30卷
摘 要: 阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性疾病, 是痴呆中最常见的一种类型。目前认为 B淀粉样
蛋白的异常沉积是阿尔茨海默病主要发病机制之一, 这里就目前 B淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的研究进展作
一综述。
关 键 词: B淀粉淀粉样前体蛋白 ( am y lo id precursor pro tein, APP ) 。APP是一种跨膜蛋 白质, 在体内各种组织广泛存在, 而在脑组织的表达 最高。在生理条件下, 多数 APP 由 A-分泌酶裂解成 可溶性的 APP 肽, APP 肽再进一步由 C-分泌酶裂解 产生 P3, 极少部分 APP 在胞质溶酶体经 B-分泌酶和 C-分泌酶作用裂解为 AB[ 6] 。从 APP 代谢为 B 淀粉 样蛋白肽过程分两步: 首先, B-分泌酶在 AB的 N 末 端裂解 APP, 产生可溶的分泌性的 APP衍生物 APPSB和贯穿膜成分的 C 末端片段。 C 末端片段进一步 由 C-分泌酶裂解为 AB。AB有 40个氨基酸和 42个 氨基酸 2种形式 ( AB40和 AB42) , 其中 AB42容易引 起聚集, 具有较强的 细胞毒性 [ 7 ] 。在某些病理条 件 下, APP 主要经 B-分泌酶和 C-分泌酶顺序剪切产生 过多的 AB, 导致 AD病。 C-分泌酶在 AB产生中起非 常重要作用, 决定了产 生的 AB42在 其中 所占的 比 例。现在认为, 此酶至少由 presen ilin、nicastrin、APH1和 P en-2共 4 种跨膜蛋白组成 [ 8] 。 P resen ilin即 早
[ 7] Jestin J L, V o lio ti G, W inter G. Improv ing the d isp lay o f prote ins on filam en tous phage [ J]. R es M icrobio,l 2001, 152( 2): 187-191.
1 B淀粉样蛋白
1930年, D ivry用刚果红对 AD 病人脑中的损害 区域进行染色, 成功地使沉积在 细胞外的老年斑 着 色, 进而发现老年斑的主要成分是一种嗜刚果红的淀 粉样蛋白 [ 4] 。 1984 年 G lenner[ 5] 等分别成功地完 成 了对这种蛋白的分离和测序工作, 发现此蛋白是 由 39~ 43个氨基酸残基组成, 因其具有一个 B片层的 二级结构, 遂命名为 B淀粉样蛋白, 简称 AB。
老蛋白, 是 C-分泌酶的催化亚基, 其成熟的形式存在 于酸性的内吞体和质膜上。现已发现编码早老蛋白1 的基 因上 的 一 百 多 个 突 变 都 能 引 起 家 族性 老 年 痴 呆 [ 9 ] , 其致病机制很 可能是因为突变体改变 C-分泌 酶活性, 增加 AB42产生的比例。
2 AB致 AD 的作用机制
细胞凋亡在 AD 发 病机制中的作 用是目前 AD 研究的热点之一。 AB引起细胞凋亡的机制至少有 2 种可能性: 1) AB的过量产生可能导致 APP 非淀粉样 代谢途径的减少, 因而产生较少的可溶性 sAPP。由 于它的减少, 神经细胞对许多损伤的敏感性得到增加 和放大。 2) APP 的突变体和 PS-1、PS-2可与其它蛋 白结合而引起细胞死亡, 如突变的 huntingt in和 SOD 可与其它蛋白发生 异常交互作用, 从 而引起细胞死 亡。AB的神经 毒性决定于它的聚集 状态和构象状 态, 经 AB慢性处理的神经元, 出现轴突营养不良, 神 经细胞膜空泡化, 染色体固缩、DNA 断裂, 凋亡小体 生成, 这些都是细胞凋亡的典型形态学特征。经 AB 处理 24 h的神经元中提取 DNA, 出现寡聚核苷酸的 梯状分布, 这是细胞凋亡的特征性生化改变。体外研 究表明, AB 能下调 B c-l 2 的表 达, 同时上 调 Bax 表 达, Bax 过剩, 细胞凋亡加速, Bc-l 2过多则细胞凋亡 被抑制。在 AD 脑内 Bax 表达增高, 而 B c-l 2表达的 报道却有所不同。高氏等的实验表明, AB能引起脑 内 Bax 表达增强, 而对 Bc-l 2 的表达没有明显影响。