骨肉瘤所有重内容及最近进展

骨肉瘤概述骨肉瘤是发生于小儿（主要是10岁左右的儿童）的上肢及下肢骨骼的恶性肿瘤。

说起来，该肿瘤有容易发生于骨成长明显的男子的倾向。

自觉症状在移动身体的时候，病人会诉说患部疼痛。

最初有轻微的疼痛，但经过2~3个月之后，疼痛变得强烈，并伴有肿瘤部位肿胀、热感等。

在下肢，有时也引起步行障碍及骨折检查与诊断通过X线拍片发现特征性的体征（骨及骨膜等的异常），要马上进行骨的组织检查（活检），作出病理学上的诊断。

另外，根据胸部X线拍片以及CT扫描，也能检测有无肺部转移。

预防与治疗由于骨肉瘤有在比较早期就容易远距离转移（特别是转移到肺脏）的特征，因此，治疗上只靠外科手术切除是不够的。

在手术的前后，临床上采用了大量给予氨甲蝶呤以及顺铂、阿霉素等化学疗法。

手术治疗迄今为止，主要采用了切除有肿瘤的上、下患肢切除术。

然而，在病灶比较小的病例，切除病灶后，通过装填人工关节、骨移植以保存患肢也成为可能。

预后进行多药联用的化学疗法后，骨肉瘤的治疗效果明显改善，救治率已达到50%~70%。

然而，由于抗癌药的效果很差，肿瘤转移到肺和脑之后，死亡也不断发生。

所以进一步采用强力的自身骨移植也正在积极地进行横纹肌肉瘤概述横纹肌肉瘤是本来应该成为肌肉的细胞（横纹肌母细胞）癌变后的疾病。

因这种细胞分布在全身，所以身体的任何地方都可发病除躯干、四肢之外，还多发生于眼窝、中耳、鼻咽部、下鄂、颊部等头颈部，以及膀胱、阴道、子宫等泌尿、生殖器。

推测日本每年约有70人发病。

从乳幼儿到年长儿广泛分布，尤其多见于1~5岁的儿童。

自觉症状在肿瘤部位可触摸到比较有弹性且不伴有疼痛的坚硬包块。

另外，根据肿瘤的发生部位，可伴发各种不同的症状。

如发生在眼窝，则眼球突出、眼睑下垂（眼皮垂下来）；发生在中耳，出现顽固性的耳漏（化脓性中耳炎）、耳鸣；发生在鼻咽部，则有鼾鸣、流鼻涕；发生在膀胱，出现尿频、血尿、排尿困难等；在阴道，子宫发病，则表现为带下（黄白带下），生殖器出血等。

骨肉瘤的免疫治疗进展郭中华１ꎬ董爽２ꎬ欧武陵２(１.武汉市东西湖区人民医院骨外科ꎬ武汉㊀４３００４０ꎻ２.湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科ꎬ武汉㊀４３００７９)摘㊀要㊀骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤ꎬ手术是早期骨肉瘤的主要治疗方式ꎬ伴随新辅助化疗的应用ꎬ患者总体生存率显著提高ꎮ但是晚期转移性骨肉瘤ꎬ治疗手段仍十分有限ꎬ治疗效果不理想ꎬ所以仍需发展新的骨肉瘤系统治疗方法ꎮ自１９世纪８０年代以来ꎬ各种免疫疗法已被用于骨肉瘤患者ꎬ一些患者对治疗产生反应ꎬ总体疗效甚微ꎮ近年来ꎬ免疫治疗进展迅速ꎬ已被广泛应用于多种恶性肿瘤ꎮ尽管目前关于骨肉瘤免疫治疗的报道有限ꎬ但免疫治疗被认为是治疗骨肉瘤的一种有前途的选择ꎮ该文围绕免疫检查点抑制剂㊁Ｔ细胞工程探讨了免疫疗法在骨肉瘤中的应用ꎬ并对其在骨肉瘤中的治疗潜力进行了讨论ꎮ关键词㊀免疫检查点抑制剂ꎻ骨肉瘤ꎻ免疫治疗ꎻＴ细胞工程中图分类号㊀Ｒ９７９.１９ꎻＲ７３８.１㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)０８－１０８９－０４ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０８.０１２㊀㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｎＯｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａＧＵＯＺｈｏｎｇｈｕａ１ꎬＤＯＮＧＳｈｕａｎｇ２ꎬＯＵＷｕｌｉｎｇ２(１.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｏｎｅＳｕｒｇｅｒｙꎬｔｈｅＰｅｏｐｌｅ'ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤｏｎｇｘｉｈｕＤｉｓｔｒｉｃｔꎬＷｕｈａｎＣｉｔｙꎬＷｕｈａｎ４３００４０ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙꎬＨｕｂｅｉＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＷｕｈａｎ４３００７９ꎬＣｈｉｎａ)ＡＢＳＴＲＡＣＴ㊀Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ(ＯＳ)ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｐｒｉｍａｒｙｍａｌｉｇｎａｎｔｂｏｎｅｔｕｍｏｒ.ＳｕｒｇｅｒｙｉｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅａｒｌｙＯＳ.Ｗｉｔｈｔｈｅｂｅｎｅｆｉｔｓｏｆｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙꎬｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｓｆｏｒｔｈｅｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｈａｖｅｉｍｐｒｏｖｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｏｒｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｓｗｅｒｅｓｔｉｌｌｕｎｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ.Ｔｈｕｓꎬｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗａｓｎｅｅｄｅｄ.Ｓｉｎｃｅｔｈｅ１９８０ｓꎬｖａｒｉｏｕｓｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｕｔｉｌｉｚｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａａｎｄｆａｖｏｒａｂｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｆｏｒｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄａｆｔｅｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｗａｓｌｏｗ.ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｒａｐｉｄｌｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄＴｃｅｌｌｓｈａｓｂｅｅｎｕｔｉｌｉｚｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍａｎｙｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ.Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｒｅｗｅｒｅｌｉｍｉｔｅｄｒｅｐｏｒｔｓｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａꎬｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗａｓｓｔｉｌｌｔｈｏｕｇｈｔｔｏｂｅａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ.Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｖａｒｉｏｕｓｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｉｓｐｒｏｖｉｄｅｄａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｓａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ.ＫＥＹＷＯＲＤＳ㊀ＩｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＯｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａꎻＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎻＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＴｃｅｌｌｓ㊀㊀骨肉瘤(ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａꎬＯＳ)是成人和儿童最常见的原发于骨的恶性肿瘤类型ꎮＯＳ主要发生于１０~３０岁ꎬ男性多于女性ꎬ２０岁以下发生率约百万分之８.８ꎬＯＳ具有双峰年龄分布特征ꎮ在大多数患者中ꎬＯＳ的病因学仍然不清ꎬ少数ＯＳ由辐射暴露引起ꎮ暴露于烷化剂也可能促使ＯＳ的发生[１]ꎮＯＳ大致分为三种组织学亚型:髓内㊁表面和骨骼外ꎮ最常见的部位是股骨远端或胫骨近端的干骺端区域ꎮ几个研究小组通过全基因组和外显子组测序㊁基因表达的转录组评估以及表观遗传修饰来分析ＯＳ样本ꎬ发现了惊人的基因收稿日期㊀２０１９－０２－０６㊀修回日期㊀２０１９－０６－１２作者简介㊀郭中华(１９７４－)ꎬ男ꎬ湖北武汉人ꎬ副主任医师ꎬ学士ꎬ研究方向:脊柱退行性变相关研究ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００３￣１０４３￣３５５８ꎮ电话:０２７－８３２９９３１８ꎬＥ￣ｍａｉｌ:３８８３８５８９＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ通信作者㊀欧武陵(１９７４－)ꎬ男ꎬ湖北天门人ꎬ副主任医师ꎬ硕士ꎬ研究方向:肿瘤内科临床ꎮ电话:０２７－８７６７０３２１ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｗｕｌｉｎｏ＠１６３.ｃｏｍꎮ组复杂性及明显的患者间异质性ꎮ手术是早期ＯＳ的主要治疗方式ꎬ但是手术或放射治疗(放疗)后ꎬ８０％~９０％患者会发生复发ꎬ２年总体生存率为１５％~２０％[２]ꎮ伴随新辅助化疗的应用ꎬ总体生存率有所提高ꎮ但是对于晚期转移性ＯＳꎬ治疗手段仍十分有限ꎮ一些酪氨酸激酶抑制剂ꎬ如索拉非尼㊁依维莫司㊁ＲＡＮＫＬ抑制剂㊁帕唑帕尼等在小样本研究中显示出一定的疗效ꎬ需要进一步证实[３￣４]ꎮ近年来ꎬ免疫治疗在多种恶性肿瘤中取得突破性进展ꎬ在ＯＳ的前期研究中同样显示了一定的疗效ꎮ笔者将从免疫治疗的方面探讨ＯＳ的免疫学特点㊁治疗现状和治疗潜力ꎮ１㊀免疫系统的作用和免疫治疗进展㊀ＯＳ被认为是一个与免疫系统相关的疾病ꎬ有两个重要特点ꎮ第一ꎬＯＳ可能来源于成骨细胞ꎬ骨生物学与免疫系统之间存在密切的相关性ꎮ第二ꎬ癌细胞拥有所谓的肿瘤新抗原ꎬ而肿瘤细胞突变负荷与肿瘤新抗原表达之间存在联系ꎬ与免疫治疗的疗效密切相关[５]ꎮ因此ꎬ理论上讲ꎬＯＳ患者有可能是免疫治疗的优势群体ꎮ１.１㊀免疫检查点抑制剂㊀肿瘤细胞逃避免疫反应的主要机制是抑制性受体ꎬ如细胞毒Ｔ淋巴细胞抗原４(ＣＴＬＡ￣４)和程序性细胞死亡蛋白１(ＰＤ￣１)的上调ꎬ通过免疫检查点抑制剂对免疫检查点ＣＴＬＡ￣４和ＰＤ￣１的药理学阻断ꎬ重建肿瘤特异性Ｔ细胞免疫ꎮ事实上ꎬ抗ＰＤ￣１单克隆抗体ｐｅｍｂｒｏｚｌｉｚｕｍａｂ和ｎｉｖｏｌｕｍａｂ已经被美国食品药品管理局(ＦＤＡ)批准用于治疗转移性黑色素瘤㊁肺癌㊁乳腺癌㊁膀胱癌和肾癌等ꎮ值得注意的是ꎬ全外显子组测序和新抗原预测已经发现了黑色素瘤㊁肺癌㊁膀胱癌和结肠癌症中有非常多的非同义突变ꎬ与疗效更好相关ꎮ与其他儿童期恶性肿瘤比较ꎬＯＳ具有很高的突变数(即１.２/１０６)ꎬ而且ꎬ在小鼠转移性ＯＳ模型中ꎬＰＤ￣１/程序性细胞死亡蛋白配体１(ＰＤ￣Ｌ１)相互作用的阻断在体外和体内显著改善了ＯＳ反应性细胞毒Ｔ细胞的功能ꎬ并导致肿瘤负荷降低和动物存活增加[６]ꎮ有研究报道ＯＳ患者中发现高表达的ＰＤ￣Ｌ１ꎬ并且ＰＤ￣Ｌ１的表达与肿瘤浸润淋巴细胞相关[７]ꎮ因此ꎬ免疫检查点可能是治疗ＯＳ的理想靶点ꎬ进一步的基础和临床研究将可能确定免疫检查点抑制剂的有效性ꎮ采用小鼠研究ＯＳ中检查点抑制剂的活性[８]ꎮＤＨＵＰＫＡＲ等[９]报道了抗ＰＤ￣１治疗将Ｍ２巨噬细胞(免疫抑制和肿瘤促进)导向Ｍ１(抗肿瘤)导致ＯＳ小鼠模型肺转移的消退ꎮ有研究者在ＯＳ小鼠模型中研究了ｎｉｖｏｌｕｍａｂ的有效性ꎬ并报告ｎｉｖｏｌｕｍａｂ治疗的小鼠转移性肺部病变明显减少ꎬ尽管ｎｉｖｏｌｕｍａｂ对原发肿瘤体积和生长没有影响[１０]ꎮＨＩＮＧＯＲＡＮＩ等[１１]报道ꎬ儿童肉瘤患者Ｔ细胞中ＣＴＬＡ￣４表达增加ꎬ免疫抑制性单核细胞增多ꎮ研究显示ＯＳ患者外周ＣＤ＋４和ＣＤ＋８Ｔ细胞中存在高水平的ＰＤ￣１表达ꎬ转移患者ＣＤ＋４Ｔ细胞中的ＰＤ￣１表达水平明显高于无转移患者[１２]ꎮＬＵＳＳＩＥＲ等[８]报道ꎬＴ细胞注入抗ＰＤ￣Ｌ１抗体的肿瘤可上调ＣＴＬＡ￣４等抑制受体ꎮ此外ꎬ在鼠ＯＳ模型中ꎬ抗ＣＴＬＡ￣４和抗ＰＤ￣Ｌ１抗体的联合治疗提高了ＯＳ小鼠模型的整体存活率ꎬ而单独使用抗ＣＴＬＡ￣４抗体治疗后未观察到疗效[８]ꎮ在一项Ⅰ期研究(ＮＣＴ０１４４５３７９)中ꎬ包括小儿难治性/复发性ＯＳ患者ꎬ通过ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗ꎬ活化和循环Ｔ细胞数量增加ꎬ而不是Ｔｒｅｇꎬ表明耐受性被打破[１３]ꎮ另有研究再次提示免疫检查点对ＯＳ患者有较好的治疗效果ꎮ抗ＰＤ￣１单克隆抗体ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ的多中心Ⅱ期试验表明ꎬ４０例骨和软组织肉瘤患者中７例(１８％)达到客观缓解[１４]ꎻ治疗相关的严重不良事件发生在１１％患者中ꎮＴＥ研究包括２２例ＯＳ患者ꎬ其中１例患者(５％)有部分缓解ꎬ６例(２７％)疾病稳定ꎬ１５例(６８％)出现疾病进展ꎮ另外ꎬＯＳ患者中ꎬＰＤ￣１和ＰＤ￣Ｌ１水平与预后呈负相关[１２]ꎮ在研究中ꎬＰＤ￣Ｌ１低表达患者的中位总生存期为８９个月ꎬ而ＰＤ￣Ｌ１高表达患者的中位总生存期为２８个月ꎮ１.２㊀Ｔ细胞工程㊀基因转移技术的发展使Ｔ细胞受体(ＴｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＴＣＲ)或嵌合抗原受体(ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＣＡＲ)的基因转化成为传统的Ｔ细胞ꎮ将编码ＴＣＲα和β链的基因导入Ｔ细胞以产生肿瘤相关抗原(ｔｕｍｏｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎꎬＴＡＡ)特异性ＴＣＲＴ细胞[１５]ꎮ能够识别包括ｇＭＡＲＴ￣１ꎬｇｐ１００ꎬＭＡＧＥ￣Ａ３和ＮＹ￣ＥＳＯ￣１在内多种抗原的ＨＬＡＡ２限制性ＴＣＲ已经被克隆[１６￣１９]ꎮＴＣＲ细胞治疗在黑色素瘤和滑膜肉瘤患者中显示出良好的结果[２０￣２１]ꎮ１８例(６１％)ＮＹ￣ＥＳＯ￣１阳性滑膜肉瘤患者中ꎬ有１１例接受ＮＹ￣ＥＳＯ￣１反应性ＴＣＲ转导的自体Ｔ细胞治疗ꎬ显示出一定疗效ꎬ５年生存率为１４％ꎮＣＡＲ￣Ｔ疗法是一种利用Ｔ淋巴细胞与嵌合抗原受体结合的过继免疫疗法ꎮＣＡＲ￣Ｔ细胞能够以一种与ＭＨＣ无关的方式识别肿瘤抗原ꎮ嵌合抗原受体由细胞外抗原识别域(单链可变片段)和细胞内信号域组成ꎮＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗已广泛应用于白血病患者ꎬ这种免疫治疗方法在肉瘤治疗中具有广阔的应用前景ꎮ一项１/２期临床研究ꎬ使用Ｈｅｒ￣２特异性ＣＡＲ￣Ｔ治疗复发/难治性肉瘤ꎬ结果显示１７例患者中有４例在１２周至１４个月内病情稳定ꎬ没有严重毒性[２２]ꎮ另一方面ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗也有特异性不良反应ꎬ包括细胞因子释放综合征和 靶向/脱靶 毒性ꎬ其中一些不良反应危及生命ꎮ细胞因子释放综合征是由激活淋巴细胞介导的对肿瘤细胞清除的强烈反应引起的[２３]ꎮ患者体内细胞因子水平过高ꎬ包括Ｃ反应蛋白㊁白细胞介素(ＩＬ)￣６和ＩＦＮ￣γꎬ高水平会引起包括低血压㊁发热和神经系统变化在内的临床综合征ꎮ靶向/脱靶毒性是由于在正常细胞表面识别出肿瘤相关抗原而引起的ꎬ淋巴细胞随后攻击ꎬ对正常组织造成损伤ꎮ即使靶抗原的表达水平较低ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞也能用靶抗原杀死正常细胞ꎮ因此ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞疗法可以应用于具有特异性抗原表达的癌症ꎮ尽管肿瘤特异性免疫治疗需要进一步研究具有高特异性的ＴＡＡｓꎬ但采用ＴＣＲ或ＣＡＲ靶向ＴＡＡｓ的过继细胞治疗是治疗ＯＳ一种新的有前景的治疗方法ꎮ但是ꎬ仍需要进一步随机临床试验评估其有效性和安全性ꎮ此外ꎬ在ＯＳ和Ｅｗｉｎｇ肉瘤的Ｉ/ＩＩ期临床试验中ꎬ也正在评估免疫细胞如树突状细胞和自然杀伤(ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒꎬＮＫ)细胞的作用[２４￣２５]ꎮ这些研究的主要目标是改善局部免疫耐受性ꎬ并重新激活针对癌细胞的免疫反应ꎮ目前一项在２０例肉瘤患者中进行激活的单倍体相合的ＮＫ细胞的初步研究正在进行中(ＮＣＴ０２４０９５７６)ꎮ１.３㊀其他免疫治疗㊀免疫治疗在ＯＳ中的早期应用ꎬ包括免疫调节剂㊁巨噬细胞活化剂㊁树突状细胞等ꎬ疗效甚微ꎮ伴随免疫治疗的发展ꎬ细胞因子㊁肽疫苗也随之应用于ＯＳꎬ其中一些治疗显示出一定的治疗前景ꎮ有研究显示ＩＦＮ￣α在体外和小鼠模型中抑制高级别ＯＳ细胞生长ꎮ然而ꎬ在ＥＵＲＡＭＯＳ组的前瞻性随机试验(即ＥＵＲＡＭＯＳ￣１ꎬＮＣＴ００１３４０３０)中ꎬ聚乙二醇ＩＦＮ￣α￣２ｂ加入ＭＡＰ标准治疗不能改善肿瘤新辅助治疗反应良好的患者(即切除标本中<１０％的肿瘤)意向治疗分析的结果ꎬ原因很可能是一些患者由于副作用而降低剂量或依从性差而提早停止治疗[２６]ꎮ１型干扰素或低毒性模式识别受体激动剂的研究正在进行中ꎬ以充分确立１型干扰素在高级别ＯＳ治疗中的潜在作用ꎮ巨噬细胞有助于控制ＯＳ的生长ꎬ已经开发了几种治疗策略ꎮ其中具有 争论性 的药物是Ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ(Ｌ￣ＭＴＰ￣ＰＥ)ꎬ一种细菌壁成分的合成类似物ꎬ能够激活巨噬细胞ꎬ使化疗的总生存期提高约１０％[２７]ꎮ一项北美随机Ⅲ期对照研究(ＩＮＴ￣０１３３)旨在探讨在ＯＳ标准治疗(多柔比星㊁顺铂和大剂量ＭＴＸ)的基础上加异环磷酰胺和胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺(ＭＴＰ￣ＰＥ)能否改善无病生存时间[２７]ꎮ但ＩＮＴ￣０１３３试验的结果表明ꎬ异环磷酰胺或ＭＴＰ￣ＰＥ治疗均不具有统计学生存优势ꎮ所以美国ＦＤＡ未批准这种药物ꎮ然而ꎬＭＴＰ￣ＰＥ获得ＥＭＡ在欧盟上市的授权ꎬ用于２~３０岁的新诊断的非转移性ＯＳ患者ꎮ需要进一步的国际前瞻性试验以更好地确定ＭＴＰ￣ＰＥ对ＯＳ的疗效ꎬ正在进行ＩＩ/Ⅲ期临床试验(ＮＣＴ０１４５９４８４)ꎮ该试验将招募２００多例患者ꎬ给予Ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ２ｍｇ (ｍ２)－１ꎬ第１个３个月ꎬ每周２次ꎻ接下来６个月每周１次ꎬ总共治疗４４周ꎬ作为术后方案与化疗联合使用ꎮ根据Ｐ￣糖蛋白的表达水平ꎬ患者将被确定为好的或坏的反应者ꎬ估计的初级完成日期是２０２０年初ꎮ２㊀讨论㊀根据近年来对肿瘤微环境㊁肿瘤侵袭转移机制㊁抗肿瘤免疫系统和恶性肿瘤免疫检查点的研究ꎬ一些恶性肿瘤的预后有显著改善ꎮ因此ꎬ对于ＯＳ患者ꎬ免疫治疗是一种越来越有吸引力的治疗选择ꎮＯＳ治疗缺乏发展的主要原因包括这类癌症的罕见性㊁异质性和缺乏发现肿瘤特异性抗原ꎮ为了成功地进行ＯＳ免疫治疗ꎬ必须阐明免疫监测的条件ꎬ发现ＯＳ的肿瘤特异性抗原ꎬ并进行多中心协作研究ꎮ癌症精准医学研究的主要目标是确定预后因素和治疗靶点ꎮ未来需要研究ＯＳ的遗传改变ꎬ基因和蛋白质表达阵列数据可能提供关于肿瘤预后和转移潜能的信息ꎬ以及可能用于治疗的靶点ꎮ对于组织学反应差的患者ꎬ强化治疗并不能改善预后ꎬ而且判断预后的因素有限ꎬ所以需要努力开发预测性生物学因素ꎮ参考文献[１]㊀ＭＩＲＡＢＥＬＬＯＬꎬＴＲＯＩＳＩＲＪꎬＳＡＶＡＧＥＳＡ.Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓｆｒｏｍ１９７３ｔｏ２００４:ｄａｔａｆｒｏｍｔｈｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅꎬｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｅｎｄｒｅｓｕｌｔｓｐｒｏｇｒａｍ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２００９ꎬ１１５(７):１５３１－１５４３.[２]㊀ＫＥＭＰＦ￣ＢＩＥＬＡＣＫＢꎬＢＩＥＬＡＣＫＳＳꎬＪＶＲＧＥＮＳＨꎬｅｔａｌ.Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｒｅｌａｐｓｅａｆｔｅｒｃｏｍｂｉｎｅｄｍｏｄａｌｉｔｙｔｈｅｒａｐｙ:ａｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｎｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ(ＣＯＳＳ)[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２００５ꎬ２３(３):５５９－５６８.[３]㊀ＧＲＩＧＮＡＮＩＧꎬＰＡＬＭＥＲＩＮＩＥꎬＦＥＲＲＡＲＥＳＩＶꎬｅｔａｌ.Ｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｉｇｈ￣ｇｒａｄｅｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇａｆｔｅｒｓｔａｎｄａｒｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ａｎｏｎ￣ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ２ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１６(１):９８－１０７.[４]㊀ＣＡＴＨＯＭＡＳＲꎬＲＯＴＨＥＲＭＵＮＤＴＣꎬＢＯＤＥＢꎬｅｔａｌ.ＲＡＮＫｌｉｇａｎｄｂｌｏｃｋａｄｅｗｉｔｈｄｅｎｏｓｕｍａｂｉｎｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｃｈｅｍｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ:ａｐｏｓｓｉｂｌｅｓｔｅｐｆｏｒｗａｒｄ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ８８(４):２５７－２６０. [５]㊀ＭＯＲＲＯＷＪＪꎬＫＨＡＮＮＡＣ.Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ:ｅｍｅｒｇｉｎｇｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｃａｎｄｉｄａｔｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＯｎｃｏｇｅｎꎬ２０１５ꎬ２０(３/４):１７３.[６]㊀ＣＨＡＭＰＩＡＴＳꎬＦＥＲＴＥＣꎬＬＥＢＥＬＢＩＮＡＹＳꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｍｉｃｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｓ:Ｂｒｉｄｇｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌｏａｄａｎｄｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓｅｆｆｉｃａｃｙ[Ｊ].Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ３(１):ｅ２７８１７.[７]㊀ＳＨＥＮＪＫꎬＣＯＴＥＧＭꎬＣＨＰＹＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１４ꎬ２(７):６９０－６９８.[８]㊀ＬＵＳＳＩＥＲＤＭꎬＪＯＨＮＳＯＮＪＬꎬＨＩＮＧＯＲＡＮＩＰꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈα￣ＣＴＬＡ￣４ａｎｄα￣ＰＤ￣Ｌ１ａｎｔｉｂｏｄｙｂｌｏｃｋａｄｅｐｒｅｖｅｎｔｓｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅａｎｄｌｅａｄｓｔｏｃｏｍｐｌｅｔｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎＴｈｅｒＣａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ３(１):２１.[９]㊀ＤＨＵＰＫＡＲＰꎬＧＯＲＤＯＮＮꎬＳＴＥＷＡＲＴＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＰＤ￣１ｔｈｅｒａｐｙｒｅｄｉｒｅｃｔｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｆｒｏｍａｎＭ２ｔｏａｎＭ１ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｄｕｃｉｎｇｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＯＳｌｕｎｇｍｅｔａｓｔａｓｅｓ[Ｊ].ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄꎬ２０１８ꎬ７(６):２６５４－２６６４.[１０]㊀ＺＨＥＮＧＢꎬＲＥＮＴꎬＨＵＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣１ａｘｉｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｔｕｍｏｒｓａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｎｉｖｏｌｕｍａｂｉｎｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｍｏｄｅｌｏｆｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｕｓｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１１(１):１６.[１１]㊀ＨＩＮＧＯＲＡＮＩＰꎬＭＡＡＳＭＬꎬＧＵＳＴＡＦＳＯＮＭＰꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄＣＴＬＡ￣４＋ＴｃｅｌｌｓａｎｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｒａｔｉｏｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｓｗｉｔｈｌｏｓｓｏｆｃｌａｓｓＩＩ(ＣＤ＋１４ＨＬＡ￣ＤＲｌｏ/ｎｅｇ)ｆｏｕｎｄｉｎａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｐｅｄｉａｔｒｉｃｓａｒｃｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒＣａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ３(１):３５.[１２]㊀ＺＨＥＮＧＷꎬＸＩＡＯＨꎬＬＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｇｒａ￣ｍｍｅｄｄｅａｔｈ１ｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＡｐｍｉｓＡｃｔａＰａｔｈｏｌＭｉｃｒｏｂＥｔＩｍｍｕｎＳｃａｎｄꎬ２０１５ꎬ１２３(２):１０２－１０７.[１３]㊀ＢＵＤＤＩＮＧＨＥＰꎬＡＮＮＩＮＧＡＪＫꎬＶＥＲＳＴＥＥＧＨＭＩＭꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄｈｉｇｈ￣ｇｒａｄｅｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒꎬ２０１０ꎬ５４(２):２１６－２２１.[１４]㊀ＴＡＷＢＩＨＡꎬＢＵＲＧＥＳＳＭꎬＢＢＯＬＥＪＡＣＫＶꎬｅｔａｌ.Ｐｅｍｂｒｏ￣ｌｉｚｕｍａｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｓｏｆｔ￣ｔｉｓｓｕｅｓａｒｃｏｍａａｎｄｂｏｎｅｓａｒｃｏｍａ(ＳＡＲＣ０２８):ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｔｗｏ￣ｃｏｈｏｒｔꎬｓｉｎｇｌｅ￣ａｒｍꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１８(１１):１４９３－１５０１.[１５]㊀ＳＣＨＵＭＡＣＨＥＲＰꎬＴＯＮＮＭ.Ｔ￣ｃｅｌｌ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎꎬ２００２ꎬ２(７):５１２－５１９.[１６]㊀ＨＵＧＨＥＳＭＳꎬＹＵＹＬꎬＤＵＤＬＥＹＭＥꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｆｅｒｏｆａＴＣＲｇｅｎｅｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈａｍａｒｋｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｃｏｎｖｅｙｓｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅＴ￣ｃｅｌｌｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＨｕｍａｎＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙꎬ２００５ꎬ１６(４):４５７－４７２.[１７]㊀ＭＯＲＧＡＮＲＡꎬＤＵＤＬＥＹＭＥꎬＹＵＹＹＬꎬｅｔａｌ.ＨｉｇｈｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙＴＣＲｇｅｎｅｔｒａｎｓｆｅｒｉｎｔｏｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｆｆｏｒｄｓａｖｉｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｍｅｌａｎｏｍａｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ１００ａｎｄｄｏｅｓｎｏｔａｌｔｅｒｔｈｅｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｍｅｌａｎｏｍａａｎｔｉｇｅｎｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎꎬ２００３ꎬ１７１(６):３２８７－３２９５.[１８]㊀ＣＨＩＮＮＡＳＡＭＹＮꎬＷＡＲＧＯＪＡꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＡＴＣＲｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＨＬＡ￣Ａ∗０２０１￣ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｅｐｉｔｏｐｅｏｆＭＡＧＥ￣Ａ３ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓｍｕｌｔｉｐｌｅｅｐｉｔｏｐｅｓｏｆｔｈｅＭＡＧＥ￣Ａａｎｔｉｇｅｎｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｉｎｓｅｖｅｒａｌｔｙｐｅｓｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎꎬ２０１１ꎬ１８６(２):６８５－６９６.[１９]㊀ＺＨＡＯＹꎬＺＨＥＮＧＺꎬＲＯＢＢＩＮＳＰＦꎬｅｔａｌ.ＰｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｔｒａｎｓｄｕｃｅｄｗｉｔｈＮＹ￣ＥＳＯ￣１ａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＴＣＲｇｅｎｅｓｒｅｃｏｇｎｉｚｅａｎｄｋｉｌｌｄｉｖｅｒｓｅｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｌｉｎｅｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎꎬ２００５ꎬ１７４(７):４４１５－４４２３.[２０]㊀ＲＯＢＢＩＮＳＰＦꎬＫＡＳＳＩＭＳＨꎬＴＲＡＮＴＬꎬｅｔａｌ.ＡｐｉｌｏｔｔｒｉａｌｕｓｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｗｉｔｈａｎＮＹ￣ＥＳＯ￣１￣ｒｅａｃｔｉｖｅＴ￣ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ:ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ２１(５):１０１９－１０２７.[２１]㊀ＲＯＢＢＩＮＳＰＦꎬＭＯＲＧＡＮＲＡꎬＦＥＬＤＭＡＮＳＡꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｓｙｎｏｖｉａｌｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａａｎｄｍｅｌａｎｏｍａｕｓｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｒｅａｃｔｉｖｅｗｉｔｈＮＹ￣ＥＳＯ￣１[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ２９(７):９１７－９２４.[２２]㊀ＡＨＭＥＤＮꎬＢＲＡＷＬＥＹＶＳꎬＨＥＧＤＥＭꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２(ＨＥＲ２)￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｓｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＨＥＲ２￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌＯｆｆｉｃｉａｌꎬ２０１５ꎬ３３(１５):１６８８－１６９６.[２３]㊀ＭＡＧＡＧＥＥＭＳꎬＳＮＯＯＬＡＥ.Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｔｏｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＣＡＲ)￣Ｔｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＤｉｓｃｏｖＭｅｄꎬ２０１４ꎬ１８(１００):２６５.[２４]㊀ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＬꎬＶＡＬＥＮＴＩＮＪꎬＺＡＬＡＣＡＩＮＭꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｅｄａｎｄｅｘｐａｎｄｅｄｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｔａｒｇｅｔｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｔｕｍｏｒｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｃｅｌｌｓｉｎａｎＮＫＧ２Ｄ￣ＮＫＧ２ＤＬｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１５ꎬ３６８(１):Ｓ０３０４３８３５１５００５１０８.[２５]㊀ＫＲＩＳＨＮＡＤＡＳＤＫꎬＳＨＡＰＩＲＯＴꎬＬＵＣＡＳＫ.Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ/ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｖａｃｃｉｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓꎬ２０１３ꎬ１３１(１):３３６－３４１.[２６]㊀ＢＩＥＬＡＣＫＳＳꎬＳＭＥＬＡＮＧＤＳꎬＷＨＥＬＡＮＪＳꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅꎬｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎬａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎ(ＭＡＰ)ｐｌｕｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｐｅｇｙｌａｔｅｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ￣２ｂｖｅｒｓｕｓＭＡＰａｌｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｉｇｈ￣ｇｒａｄｅｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａａｎｄｇｏｏｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＭＡＰ:ｆｉｒｓｔｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＥＵＲＡＭＯＳ￣１ｇｏｏｄｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ３３(２０):２２７９－２２８７. [２７]㊀ＭＥＹＥＲＳＰＡꎬＳＣＨＷＡＲＴＺＣＬꎬＫＲＡＩＬＯＭＤꎬｅｔａｌ.Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ:ｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｍｕｒａｍｙｌｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｍｐｒｏｖｅｓｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ￣ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅＣｈｉｌｄｒｅｎ ｓＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２００８ꎬ２６(４):６３３－６３８.。

中医药治疗骨肉瘤的研究进展骨肉瘤是一种生长迅速且具有高度恶性转移和复发风险的骨骼肿瘤，是一种常见的恶性骨肿瘤。

目前，手术切除、放疗和化疗是主要的治疗手段。

但是，这些方法的疗效不稳定，容易复发和转移，并且常常带来严重的心理负担和生理副作用。

因此，中医药治疗骨肉瘤的研究受到人们的广泛关注，成为了现代治疗手段的重要补充。

一、中医药治疗原理中医药认为，骨肉瘤是由肝火、湿热、血瘀和肺胃蕴积等多种因素引起的一种疾病。

治疗骨肉瘤的中药，主要通过清热解毒、活血化瘀、调节气血平衡等作用，达到消肿止痛、抑制肿瘤生长和转移等效果。

二、常用的中药治疗方法1、益气扶正药物：人参、黄芪、参、当归、白术、炮姜、枸杞子等。

作用：益气扶正，改善机体免疫系统，提高身体的免疫力，增强化疗的耐受性和抵抗力。

2、清热解毒药物：黄连、黄芩、连翘、板蓝根、蜜炙地黄等。

作用：清热解毒，抑制肿瘤细胞生长和繁殖，减轻肿瘤对机体的伤害。

3、活血化瘀药物：三七、川芎、红花、桃仁、延胡索等。

作用：活血化瘀，改善血液循环，缓解疼痛，促进肿瘤组织的吸收和排出。

4、固肾壮骨药物：淫羊藿、巴戟天、海马、龟板、桑葚、枸杞子等。

作用：固肾壮骨，增加骨密度，促进骨折愈合和预防骨转移。

5、调理脾胃药物：山楂、陈皮、白术、茯苓、甘草等。

作用：调理脾胃，增强体质，改善食欲和消化功能，预防并发症。

三、中草药治疗骨肉瘤的实验研究1、银杏叶抗骨肉瘤作用的实验研究银杏叶是一种常用的中草药，具有丰富的生物活性成分和多种药理作用。

实验研究表明，银杏叶提取物可以诱导骨肉瘤细胞凋亡，并抑制其生长和转移。

这可能与银杏叶提取物的多酚类化合物和黄酮类化合物有关。

2、黑种草抗骨肉瘤作用的实验研究黑种草是一种传统的中草药，具有丰富的药用价值。

实验研究表明，黑种草提取物可以抑制骨肉瘤细胞增殖和凋亡，减轻其对机体的伤害。

这可能与黑种草提取物中的黄酮类化合物、多糖、萜类等成分有关。

3、初榆皮抗骨肉瘤作用的实验研究初榆皮是一种传统的中草药，可用于治疗风湿病、肿瘤等疾病。

概述骨肉瘤（osteosarcoma）又称成骨肉瘤，由肉瘤性成骨细胞及其直接产生的骨样组织、新生骨构成，是原发性恶性骨肿瘤中最常见，恶性程度最高的骨肿瘤。

易发生肺转移。

本病以15-25岁发病者居多。

70%以上的病人发生在股骨远端和胫骨近端、肱骨近端的干骺端。

预后不良。

病理改变骨肉瘤的主要组织成分为肿瘤性成骨细胞、肿瘤性骨样组织和肿瘤骨。

其成分的多寡，随肿瘤性成骨细胞分化程度而异。

分化比较成热者，肿瘤骨多，称为硬化性骨肉瘤，分化比较原始者，肿瘤骨少，称为溶骨性骨肉瘤。

介乎二者之间者，即有不同程度的溶骨性和硬化性骨肉瘤。

在肉眼观察下，骨肉瘤的性质颇不一致，有坚硬如象牙者（硬化性骨肉瘤），有脆软如肉芽易出血、瘤骨极少者（溶骨性骨肉瘤），有生长迅速而血不足，以致部分肿瘤坏死，形成含棕色或血性液体的囊肿者，有生长迅速而血运丰富，肿瘤组织含有极多的扩张血管和血安，以致肿瘤产生搏动和杂音，形成假性动脉瘤者。

显微镜检查，肿瘤组织的成分亦复杂无常。

在硬化性部分的切片中，可以发现不分层，无骨小管系统，排列杂乱、染色颇深的肿瘤骨小梁。

肿瘤骨小粱间隙之中，可能有未被破坏的正常骨质存在，与肿瘤骨对比，更显出肿瘤骨小粱不服从生理力线原则的紊乱现象。

在溶骨性部分的切片中，则可以发现肿瘤骨稀少或不存在，偶尔或有散在的骨样组织，但肿瘤性成骨细胞极多，分化原始，大小不一，胞浆多少不匀，胞膜不清，胞核大，染色深，分裂多。

此外血管丰富，有成窦状者，其管壁系由肿瘤细胞所形成。

上述两种显微镜下的不同组织象，可能存在千同一骨肉瘤中。

此点说明，骨肉瘤一且发生，不论其为硬化性或溶骨性，恶性的程度不可能有绝大差别。

除上述镜下所见外，尚可发现两种比较少见的细胞：一为肿瘤巨细胞，胞核多至3—10个，染色颇深，一为异物巨细胞，散在于肿瘤坏死部分或出血部分的周围。

其形态与骨巨细胞瘤的巨细胞同。

总的说，骨肉瘤的主要成分为肿瘤性成骨细胞，骨样组织和肿瘤骨。

但也可能有一些恶性程度不等的软骨组织小岛，数量小，不能左右骨肉瘤的本质。

骨肉瘤知识点总结病因骨肉瘤的确切病因尚不清楚，但有些研究表明遗传因素和基因突变可能与其发生有关。

此外，一些研究还发现暴露在放射线或某些化学物质中可能会增加患骨肉瘤的风险。

症状骨肉瘤的症状可能因病情的不同而有所不同，但一般表现为：疼痛：骨肉瘤通常会引起相当剧烈的骨痛，尤其是在夜间或活动时加剧。

肿胀：患部可能会出现肿胀或肿块，这可能是肿瘤组织的增生所致。

骨折：骨肉瘤可能会使受影响的骨骼变得脆弱，容易发生骨折。

疲劳：由于疼痛和肿胀，患者可能会感到疲乏和虚弱。

其他症状：包括发热、体重减轻、贫血等。

诊断骨肉瘤的诊断通常需要进行一系列的检查，包括：X光检查：可以显示骨肉瘤的部位和大小。

MRI或CT扫描：可以更清楚地显示肿瘤的位置和范围。

骨髓穿刺：可以确定肿瘤的类型和恶性程度。

活检：通过取出肿瘤组织进行病理学检查，从而明确诊断。

治疗骨肉瘤的治疗通常需要多学科团队合作，包括外科医生、放射治疗师、化疗师等。

治疗的方式通常包括：手术：患者通常需要接受手术切除肿瘤组织，有时还需要进行骨髓移植或假体植入。

放射治疗：用于减少或杀死肿瘤组织，尤其是在手术后或手术前。

化疗：通过药物来杀死肿瘤细胞，通常与手术和放疗联合应用。

靶向治疗：一些新的药物可以针对特定的肿瘤标志物，帮助减慢肿瘤生长。

预后骨肉瘤的预后因个体差异而有所不同，但总体来说，它的预后相对较差。

但随着治疗技术的不断进步，一些患者仍有望长期存活。

预防目前尚无特定的方法可以预防骨肉瘤的发生，但定期体检和避免暴露在放射线或有害化学物质中可能有助于降低患病风险。

总结骨肉瘤是一种严重的恶性肿瘤，通常在骨骼或软组织中发生。

它的症状包括疼痛、肿胀、骨折，诊断通常需要进行X光、MRI、骨髓穿刺和活检等检查。

治疗通常包括手术、放射治疗、化疗和靶向治疗。

预后相对较差，但随着治疗技术的不断进步，一些患者仍有希望长期存活。

目前尚无特定的预防方法，但定期体检和避免暴露在有害环境中可能有助于降低患病风险。

骨肉瘤的早期症状
很多人对于骨肉瘤不是特别的了解，这也是一种比较严重的疾病，对于骨肉瘤来说，一定要早发现早治疗，这也是能够确保治疗效果比较重要的事情。

平时生活当中，只要加强预防，学会一些自我检查的方法，这样能够确保及早发现，所以说了解骨肉瘤的一些早期症状也是比较重要的。

★骨肉瘤的早期症状
1、不明原因出现肢体疼痛，疼痛位置较深，初为间歇性，后逐渐加重转为持续性；
2、外伤后肢体疼痛，长时间症状不轻反重；
3、肢体疼痛夜间重于白天；
4、长期不明原因的发热；
5、疼痛后很快出现肿胀，局部皮肤温度升高及充血发红。

出现以上种种可疑信号，既不能草木皆兵，也不可掉以轻心。

应及时去医院就诊，并进行必要的检查，以免贻误病情，造成终生遗憾。

骨肉瘤导致的疼痛和青春期的生长痛有什么区别？生长痛
多为干骺端（如图1）运动后疼痛，与肌腱的止点相关。

比如，医生查体时压迫胫骨结节止点，患者会感到疼痛，或者压迫鹅足（如图2）时，患者会有疼痛加重的感觉。

而骨肉瘤的疼痛多为持续性疼痛，患者不动时也会感到疼痛。

尤其患者睡着之后疼痛更加明显。

而这种夜间痛是骨肉瘤疼痛中十分明显的特征，是外科医生，尤其骨肿瘤科医生一定要问病人的问题。

&nbsp;除了疼痛、肿胀外，如果肿瘤发展比较快，还可以看到患者皮肤表面出现静脉怒张。

另外，有一部分患儿为了减少疼痛感不愿意伸直关节，会出现保护性屈曲动作，造成关节屈曲畸形。

骨肉瘤 :吞噬青春的恶魔一、骨肉瘤1、什么是骨肉瘤骨肉瘤还有另外一个名称，叫成骨肉瘤，这一疾病通常都会发生在20岁以下的青少年或者是儿童的身上，这是一种恶性骨肿瘤，在小儿骨恶性肿瘤中最为常见，患病几率大概是小儿肿瘤的5%左右。

2、骨肉瘤的疾病成因骨肉瘤作为骨恶性肿瘤中最为常见的一种，主要是由间质细胞系发展而成的。

造成肿瘤快速生长的原因为：肿瘤从软骨阶段直接或者是间接形成骨组织或者是肿瘤骨样组织。

另外，下肢负重骨在外界某些因素（例如病毒等）的作用下，使得细胞发生突变，这一变化也可能与骨肉瘤的形成有着比较大的关系。

骨肉瘤一般是从骨内发展出来的，尤其是以典型的骨肉瘤为主。

另外一种类型与此有着比较大的差距，这一类型即为与骨皮质并列的骨肉瘤，通常情况下都源于骨外膜或者是其附近的结缔组织，但是此种类型的骨肉瘤比较少见，一般做好预后即可。

二、骨肉瘤的临床表现1、出现肿块伴随着疾病的发展，骨内局部位置很有可能会出现肿胀的状况，肢体疼痛的部位处很容易触及到肿块，并且还会出现明显的压痛感。

如果患者身体内部的肿块增长迅速过快，那么我们则能够用肉眼从外观上面发现肿块。

肿块表面皮肤温度将会不断增高，且浅表静脉部分露出的肿块会比较明显，附近的软组织以及肿块表面将会出现不同程度上的压痛感。

由于每个人的骨化程度不同，所以肿块的硬度也会有着比较大的差异。

如果肿块增大的程度比较明显，那么将会造成肌肉萎缩或者是关节活动受限。

2、疼痛感明显骨肉瘤患者的肿瘤部位通常情况下都会出现不同程度的疼痛感，这是一种极为明显和常见的症状，这一症状主要是因为膨胀的肿瘤组织破坏了骨皮质，进而刺激骨膜神经末梢而引发的。

患者的疼痛感每一时期的程度都不一样，一般是从早期的间歇性发展成为数周后的持续性，且随着时间的推移，疼痛的程度会越来越明显。

下肢疼痛的患者可能会出现避痛性的跛行症状。

3.跛行跛行症状是由肢体疼痛而造成的，且这是一种避痛性的跛行，患者的病情会随着时间的推移而加重，如果患者的病程过长，那么就很有可能会出现肌肉萎缩或者是关节活动受限。

什么是骨肉瘤
一、什么是骨肉瘤二、怎样能避免骨肉瘤转移三、骨肉瘤饮食原则
什么是骨肉瘤1、什么是骨肉瘤
骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是来源于间叶组织的原发性恶性骨肿瘤。

发病率在原发性骨肿瘤中占第二位。

好发年龄为10～25岁,男性略多于女性。

其好发部位为长骨干骺端,股骨远端和胫骨近端最多见。

骨肉瘤恶性程度高,易早期发生肺转移,预后较差。

临床表现是疼痛:骨膜受牵拉引起。

特点:轻～重;间歇～持续;夜间痛;静息痛。

肿块:可伴有局部肿块,硬度不一,病变部位可有局部皮温增高、静脉怒张。

功能障碍:关节活动受限。

恶病质表现:贫血、消瘦、食欲不振等。

2、骨肉瘤的病因
骨肉瘤是骨恶性肿瘤中最多见的一种,是从间质细胞系发展而来,肿瘤迅速生长是由于肿瘤经软骨阶段直接或间接形成肿瘤骨样组织和骨组织。

下肢负重骨在外界因素(如病毒)的作用下,使细胞突变,可能与骨肉瘤形成有关。

典型的骨肉瘤源于骨内,另一与此完全不同类型的是与骨皮质并列的骨肉瘤,源于骨外膜和附近的结缔组织。

后者较少见,预后稍好。

3、骨肉瘤怎么检查
典型的骨肉瘤的X线表现为骨组织同时具有新骨生成和骨破坏的特点。

肿瘤多位于长管状骨的干骺端,边缘不清,骨小梁破坏,肿瘤组织密度增高,穿破骨皮质后,肿瘤将骨膜顶起,产生该病具有特征性的X线征象--考德曼套袖状三角(Codman-三角)。

这种现象在部分骨髓炎和尤文肉瘤。

骨肉瘤治疗的研究进展骨肉瘤是一种高度恶性的骨肉质肿瘤，其发生在儿童和年轻成年人的比例较高。

目前治疗骨肉瘤主要以化疗辅以手术治疗为主，但这种治疗方法的疗效并不理想。

近年来，骨肉瘤治疗的研究进展已经取得了一些有意义的成果。

1. 靶向治疗当前的治疗方案主要以非特异性化疗为主，并没有考虑到骨肉瘤细胞的特异性属性。

针对骨肉瘤细胞的特异性属性，研究人员已经开发出了一些靶向治疗方案。

例如，抑制HER2表达的治疗药物针对骨肉瘤细胞中HER2表达水平较高的病例可以起到一定的治疗效果。

2. 免疫治疗免疫治疗是指通过激活和改善机体免疫系统，从而帮助机体自身抵御肿瘤的恶性侵袭。

在骨肉瘤治疗中，免疫治疗也被认为是一种具有很大发展前景的治疗手段。

例如，通过培养和激活自体淋巴细胞来诱导机体产生抗肿瘤免疫反应，已经在一些骨肉瘤病人身上展示出了较为显著的疗效。

3. 三维生物打印技术三维生物打印技术是指通过特定的设备，将不同类型的细胞、细胞因子和生物支架材料堆积成为生物血管和组织，从而实现高精度、高效率的组织工程修复。

在骨肉瘤治疗中，三维生物打印技术提供了一个独特而且具有很大应用前景的治疗方案。

通过利用三维生物打印技术，可以实现高精度的肿瘤结构重建、有效地抑制肿瘤的生长、分化和扩散、以及对于患者的高水平的生物兼容性。

4. 精准药物精准药物是由医学研究人员开发出的针对肿瘤形态或者分子结构的特异性化合物，具有高效、低毒、高安全性的特点。

鉴于骨肉瘤具有非常多样化的遗传变异形态和过程，精准药物可以较好地针对这一特定病情进行针对性化疗。

因此，开发精准药物被认为是骨肉瘤治疗方案的一个不可忽视的内容。

总之，随着医学科技的不断提高和研发工作的不断进展，骨肉瘤治疗方案的发展也将更加全面、深广和有效。

希望通过医学研究人员的不断努力，能够尽快为那些患有骨肉瘤的患者提供一个更好、更全面、更有效率的治疗方案。

骨肉瘤有哪些症状？*导读：本文向您详细介绍骨肉瘤症状，尤其是骨肉瘤的早期症状，骨肉瘤有什么表现？得了骨肉瘤会怎样？以及骨肉瘤有哪些并发病症，骨肉瘤还会引起哪些疾病等方面内容。

……*骨肉瘤常见症状：剧烈疼痛、肺部转移、膝关节疼痛、呼吸困难、儿童反复骨折、骨膜反应*一、症状一、症状疼痛为早期症状，可发生在肿瘤出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚。

恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史。

骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折。

全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。

临床上常发生于青少年，下颌骨少上颌骨多见，并有损伤史。

早期症状是患部发生间歇性麻木和疼痛，进而转变为持续性剧烈疼痛伴有反射性疼痛;肿瘤迅速生长，破坏牙槽突及颌骨，发生牙松动、移位，面部畸形，还可发生病理性骨折。

在X线片上显示为不规则破坏，由内向外扩展者为溶骨型;骨皮质破坏，代以增生的骨质，成日光放射排列者为成骨型。

临床上也可见兼有上述两型表现的混合型。

晚期患者血清钙、碱性磷酸酶可升高，肿瘤易沿血道转移至肺。

患者病程长短不一，从出现症状到就诊短则数天，长达数年，平均3～4个月。

好发部位在膝关节周围。

最早出现的临床症状是疼痛，多为隐痛，持续性，在活动后疼痛加重。

夜间痛较明显。

患部出现包块，包块增长速度常以月计，当肿块明显增大时可出现邻近关节的反应性积液，关节活动受限。

早期疼痛常于轻伤后突然发生，肿胀开始轻微，以后逐渐加重，呈偏心性梭形肿胀。

肿块硬度不一，因肿瘤质地而异，溶骨性病损者较成骨者为软。

患处皮肤发亮，表面静脉扩张，皮温升高。

如肿瘤体积较大并邻近关节，可影响关节功能。

部分患者就诊时已有其他部位转移。

肿瘤体积的大小可根据肿瘤部位的深浅，以及肿瘤侵及软组织大小而不一。

肿块局部伴有压痛，其硬度根据肿瘤组织内所含的骨组织多少而不同。

瘤体较大时则可出现皮肤表面血管怒张现象。