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妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗
作者：罗一冲 普燕芳
来源：《中国当代医药》2014年第06期
[摘要] 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的药物治疗目标是缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，从而延长孕周和降低不良妊娠结局。临床主要治疗ICP的药物有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松、多烯磷脂酰胆碱、低分子肝素、考来烯胺和中药等。本文对ICP的药物治疗研究作一综述。
[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症；药物治疗；肝功能异常
[中图分类号] R714.25 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（c）-0194-03
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种严重的妊娠期并发症[1-2]，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒为首发症状，进而出现黄疸，血清学上表现为肝内胆汁淤积的指标异常，产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复，预后良好。ICP的发病机制不明[3-4]，认为其与遗传、激素和环境因素相关，最终导致了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境，易诱发胎儿宫内窘迫、早产、围生儿死亡等不良结局。现对临床上治疗ICP的主要药物作一综述，以期为临床提供有用信息。
1 药物治疗
ICP的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则[1]。目前，尚无一种药物能治愈ICP（应权衡获益与风险），疗程一般为15 d[5]。
1.1 熊去氧胆酸
美国食品药品监督管理局（FDA）将熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）列为妊娠期B级药物，可用于治疗妊娠中晚期ICP患者，目前推荐作为ICP治疗的一线药物，推荐剂量[1-2，6]为：10～20 mg/（kg·d），分3次口服，根据临床缓解情况甚至可达1.5～2.0 g/d；临床研究剂量范围较大[8～25 mg/（kg·d）]，但大剂量UDCA[20～25 mg/（kg·d）]的使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实[7]。UDCA对ICP的作用是多方面的，临床研究发现的主要作用[8]：细胞保护作用（抗细胞凋亡、抗氧化应激）、促进胆汁分泌作用、改善母儿间胆汁酸及胆红素的转运、降低孕激素硫化代谢产物、免疫调节作用和改善心肌功能。最新的荟萃分析[9]明确了UDCA对母儿的益处和安全性，UDCA的使用不仅能减轻孕妇的临床表现（减轻瘙痒、降低丙氨酸氨基转移酶和血清总胆汁酸），而且可降低医源性早产、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿的重症监护。
・１２・ 中国农村医学杂志２００８年３月第６卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ２ｏ０８ Ｖｏ１．６。Ｎｏ．２
・论著与经验交流・
妊娠期肝内胆汁淤积症治疗分析
雍亚鸣
【摘要】妊娠中晚期瘙痒，血清胆酸显著升高是妊娠肝内胆汁淤积症的一项特征指标。应用放射免疫分析法测定 ４７例患者的血清结合胆酸，平均（２０．５８￣１１．３２）ｕｍｏｌ／Ｌ，较对照组增加８—１４４倍，按胆酸轻、中、重分为三组，发现高胆
酸组病情重，发病早，分娩并发症多，围生儿死亡时间早，说明测定血清胆酸对诊断本病、判断病情及预防和积极处理
具有重要参考价值
【关键词】妊娠期；肝内胆汁淤积；胆酸
【文献标识码】Ｂ 【中图分类号】Ｒ ７１４．１４ 【文章编号】１６８４—３８８６（２００８）０２—００１２—０３
１资料与方法
１．１ 观察对象２００３年１月一２００６年１２月．在本
院产科住院诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症４７例为
观察对象，产龄在２０—３１岁之问，平均为（２４．３±４．８）
岁，孕龄３２—４０周，平均为（３６．５＋３．５）周。另选同期
正常妊娠者４７例作对照，于孕３４ ３８周内抽血查
血清胆酸浓度。
１．２ ＩＣＰ诊断标准
１．２．１妊娠中晚期出现全身瘙痒．尿黄或伴有不同
程度黄胆，无明显消化道症状，并排除皮肤疾患。
１．２＿２孕前肝功能正常（或孕早期检查正常），发病
后出现肝功能异常．提示血清胆红素升高，丙氨酸
转氨酶（ＡＬＴ）升高，甲、乙、丙型肝炎标志物阴性。
１．２．３血清甘氨胆酸（ＣＧ）升高。
１．２．４终止妊娠后．临床症状迅速消退．两周内肝
功能恢复正常。
１．３ ＩＣＰ实验室检查分度标准将４７例ＩＣＰ病人
分为轻、中、重三度，正常血清甘氨胆酸（ＣＧ）正常值
为＜３．５ ｕｍｏｌ／Ｌ，１分钟胆红素（ｓ１３’）正常值为１—３
ｕｍｏｌ／Ｌ。
轻度：皮肤瘙痒在孕３５周以后出现．ＣＧ＜１２ ｕｍｏｌ／
中国临床新医学２０１０年ｌ２月第３卷第１２期 ９ Ｎｅｗｂｃｒｇ ＡＨ，Ｎｅｗｍａｎ ＪＳ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｉｐ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００３，４０６（１）：１９—２８． １０ Ｋｅｅｎｅｙ ＪＡ，Ｐｅｃｌｌｅ ＭＷ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅ￣ｎａｎｅｅ ｍｔｈｒｏｇ－ ｒａｐｈｙ ｖｅｒｓｕｓ ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｈｉｐ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２ＯＯ４，４２９（１２）：１６３—１６９． １ １ Ｓａｎｔｏｒｉ Ｎ，Ｖｉｌｌａｒ ＲＮ．Ａｃｅｔａｂｕｌａｒ ｌａｂｒａｌ ｔｅａｒｓ：ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｉｃ ｐａｒｔｉａｌ ｌｉｍｂｅｃｔｏｍｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ，２０００，１６（１）：１１—１５． １２ ＭｃＣａｒｔｈｙ Ｊ，Ｐｕｆｆ Ｌ，Ｂａｒｓｏｕｍ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｖａｓｃｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ：ａｌｌ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００３，４０６（１）：６４—７０． １３ Ｂ）仃’ｄ Ｊｗ，Ｊｏｎｅｓ ＫＳ．Ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｙ ｉｎ ａｔｈｌｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ，２００１，２０（４）：７４９—７６１． １４ Ｌａｖｉｇｎｅ Ｍ，Ｐａｒｖｉｚｉ Ｊ，Ｂｅｃｋ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｅｒｉｏｒ ｆｅｍｏｍａｃｅｔａｂｕｌａｒ ｉｍ— ｐｉｎｇｅｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ Ｉ．Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ ｊｏｉｎｔ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００４，４１８（１）：６１—６６． １５ Ｔａｎｚｅｒ Ｍ，Ｎｏｉｓｅｕｘ Ｎ．Ｏｓｓｅｏｕｓ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｆｉｓ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｐ ｉｍｐｉｎｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００４，４２９ （１２）：１７０—１７７． １６ Ｓａｍｐｓｏｎ ＴＧ．Ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｃｍｏｒｏａｃｅｔａｂｕｌａｒ ｉｍｐｉｎｇｅ— ｍｅｎｔ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ，２００８，３７（１２）：６０８－６１２． １７ Ｂｅａｕｌ６ ＰＥ，Ｚｄｔｌ＇￣ｏｚａ Ｅ，Ｍｏｔａｍｅｄｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｒｅｃｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｕ— ｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｆｅｍｏｒｏａｅｅｔａｂｕｌａｒ ｉｍ— ｐｉｎｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ｏａｈｏｐ Ｒｅｓ，２００５，２３（６）：１２８６—１２９２． １８ Ｐｆｉｒｒｍａｎｎ ＣＷ，Ｍｅｎｇｉａｒｄｉ Ｂ，Ｄｏｒａ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｃａｍ ａｎｄ ｐｉｎｃｅｒ ｆｅｍｏｒｏ－ ａｃｅｔａｂｕｌａｒ ｉｍｐｉｎｇｅｍｅｎｔ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ＭＲ ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｃ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ ５０ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００６，２４０（３）：７７８－７８５． １９ Ｂｙｒｄ ＪＷ，Ｊｏｎｅｓ ＫＳ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ｍａｇ－ ｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ，ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄ ｉｎ— ｔｒａａｎｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ ・ｌ２５３・ Ｍｅｄ，２００４，３２（７）：１６６８—１６７４． ２０ ＭｃＣａｒｔｈｙ ＪＣ，Ｌｅｅ ＪＡ．Ａｅｅｔａｂｕｌａｒ ｄｙｓｐｌａｓｉａ：ａ ｐａｒａｄｉｇｍ ｏｆ￣ｈｒｏｓｅｏｐ・ ｉｃ ｅｘａｍｉｎａｌｉｏｎ ｏｆｃｈｏｎｄｒａｌ ｉｎｊｕｒｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏ￣ｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００２， ４０５（１２）：１２２—１２８． ２１ Ｄｅａｎｇｅｌｉｓ ＮＡ，Ｂｕｓｃｏｎｉ ＢＤ．Ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐｏｐｕｌａ・ ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００３，４０６（１）：６０－６３． ２２ ＭｃＣａｒｔｈｙ ＪＣ，Ｂｕｓｃｏｎｉ Ｂ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｐ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ，１９９５，１８（８）：７５３— ７５６． ２３ Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｇ，Ｍｏｎｔ ＭＡ，Ｒａｇｌａｎｄ ＰＳ．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｔｒａｕｍａｔｉｃ ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍｏｒａｌ ｈｅａｄ［Ｊ】．Ｉｎｓｔｒ Ｃｏｕｒｓｅ Ｌｅｃｔ，２００４，５３：６７—８５． ２４ Ｓｅｋｉｙａ ＪＫ，Ｒｕｃｈ ＤＳ，Ｈｕｎｔｅｒ ＤＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｉｎｇ ａｖａｓｃｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍｏｒａｌ ｈｅａｄ［Ｊ］．Ｊ Ｓｏｕｔｈ Ｏ￣ｈｏｐ Ａｓｓｏｃ， ２０００，９（４）：２５４—２６１． ２５ ＭｃＣａｒｔｈｙ ＪＣ，Ｌｅｅ ＪＡ．Ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｉｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｈｉｐ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００４，４２９（１２）：１５７—１６２． ２６ Ｍａｓｏｎ ＪＢ，ＭｃＣａｒｔｈｙ ＪＣ，Ｏ’ＤｏｎｎｅＵ Ｊ．ｅｔ ａ１．Ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ：ｓｕｒｇｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ，ａｎｄ ｄｉｓｔｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏ￣ｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ， ２００３，４０６（１）：２９—３７． ２７ Ｅｌｓａｉｄｉ ＧＡ，Ｒｕｃｈ ＤＳ，Ｓｃｈａｅｆｅｒ ＷＤ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｈｉｐ ｄｕｒｉｎｇ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ｂｒ， ２００４，８６（６）：７９３—７９６． ２８ Ｃｌａｒｋｅ ＭＴ，Ａｒｏｒａ Ａ，Ｖｉｌｌａｒ ＲＮ．Ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｅｏｐｙ：ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ １０５４ ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００３，４０６（１）：８４—８８． ２９ Ｓｈｅｔｔｙ ＶＤ，Ｖｉｌｌａｒ ＲＮ．Ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏａｓ Ｍｅｄ，２００７，４１（２）：６４－６８． ［收稿日期２０１０—０６—２８］［本文编辑谭毅黄晓红］
妊娠期肝内胆汁淤积症的认识与治疗体会郭 梅河南项城市水寨镇卫生院 项城 466200【关键词】 妊娠期;肝内胆汁淤积症;治疗体会【中图分类号】 R714.25 【文献标识码】 B 【文章编号】 1007-8991(2010)03-0092-02 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期特有的并发症,以伴有或不伴有黄疸及血中肝酶、胆汁酸水平升高为其临床特点。主要危害胎儿,使围生儿发病率和病死率增高。本病具有复发性,本次妊娠分娩后迅速消失,再次妊娠或口服雌激素避孕药时常会复发。目前认为ICP的发生可能与妊娠时女性激素升高、遗传及环境因素等相关。其主要因素是胆盐转运缺陷导致的胆汁淤积。部分患者具有遗传背景,在母亲或姐妹中有ICP病史的妇女中,ICP发生率明显增高。大部分患者的发病机制不清楚。过去由于对ICP的认识不足,不少患者妊娠中晚期发生的无疹瘙痒,尤其是无黄疸者,认为是妊娠期“皮肤病”,只给予对症治疗,并无明确诊断,也未做进一步的相关检查,贻误了治疗。由于ICP的发病率较低,并未引起足够的重视,有些孕妇在妊娠过程中发生不明原因的突然胎死宫内,却不知其因,使孕妇身心受到了极大伤害。ICP虽然对多数母亲是一个良性过程,妊娠终止后4～8周症状及生化指标均可恢复到正常水平,但多数患者可因严重瘙痒影响睡眠,发生抑郁、烦躁、精神恍惚、情绪不稳、疲劳甚至恶心、呕吐、食欲减退。也有因抓痕引起皮肤感染者。妊娠期的其他并发症也相应增加,如产后抑郁症等。致使有些产妇发生产后恐惧、幻觉久治不愈,应引起广大临床医师的高度重视,及早发现、细心观察、积极探索ICP的有效治疗方法。1 症状与体征1.1 瘙痒 瘙痒往往是ICP的首发症状,无皮疹性瘙痒为主要特征。多为持续性,日轻夜重,常难以忍受。从手掌脚掌开始,然后向肢体近端延伸,可发展至面部、腹部,极少侵及黏膜。有的可存在继发于瘙痒的抓痕。有2.1%～13%的孕妇可伴有瘙痒,其中可有28%～60%确诊为ICP,因此妊娠期瘙痒是筛查ICP的重要特征。1.2 黄疸 ICP患者可有10%～20%伴有黄疸及血清胆红素的升高,一般≤5mg/dl,以直接胆红素为主。有黄疸者可发生羊水粪染,使胎儿生长环境受到影响,更易发生新生儿窒息及围生儿死亡[1]。1.3 肝酶 ICP患者往往伴有轻至中度的肝酶升高,以LT、ST升高为主。临床上将LT、ST﹥5U作为诊断I的标准之一。 胆汁酸水平 血清胆汁酸升高是I最主要的特异性实验室证据。在瘙痒症状出现或转氨酶升高前几周血清胆酸汁就已升高,只是早期不易被发现。胆汁酸水平越高病情越重,出现瘙痒的时间越早。因此测定母血胆汁酸是早期诊断ICP最敏感的方法,可判断病情的严重程度。空腹血清总胆汁酸浓度≥10μmol/l是临床诊断ICP使用最多的指标。许多基础研究显示:胆汁酸可能与ICP围生儿的不良结局有关,可使胎儿缺氧,突然死胎或死产。此外,高胆汁酸还可诱发早产,原因可能是高水平的胆汁酸引起子宫对缩宫素的敏感性。ICP患者围生儿的RDS发生率增高,可能与胆汁酸降低新生儿肺泡表面活性物质有关[1]。2 诊断结合临床症状和实验室检查进行诊断,对妊娠中晚期的无疹瘙痒、不明原因的黄疸、肝酶升高应高度关注,作为ICP的筛查特征。(1)妊娠中晚期出现无疹性瘙痒、黄疸等不适。(2)妊娠期生理变化的转氨酶酸、谷氨酰转肽酸、胆红素值超出正常值。(3)转氨酸、胆红素、胆汁酸值异常是诊断ICP的依据。(4)产后瘙痒症状消失及肝功能恢复能证实ICP的诊断。对诊断ICP的孕妇需进行产后随访,以确保母亲的瘙痒症状消失,肝功能恢复正常。一般ICP患者分娩后2～4周症状消失,血液生化改变恢复正常。若产后持续存在胆汁淤积症,可排除ICP的诊断。3 监护由于目前缺乏有效的胎儿监护手段,特别是基层医院条件和技术的局限性,孕妇自数胎动,每周复查一次肝功是必须的。也可每周1～2次的胎儿电子监护,必要时进行胎儿生物物理评分,以及早发现胎儿的危险信号,及早做出适当的处理,适时终止妊娠,使对围生儿不良的影响降到最低。4 治疗(1)炉甘石液:对改善瘙痒症状有效。(2)熊去氧胆酸(UDCA):服用后能抑制肠道对疏水性胆酸重吸收,降低胆酸,改善胎儿环境,缓解瘙痒症状,能使胎儿更接近足月。用量5(),分3次口服,共。症状改善后可短暂间歇,再重复治疗。(3)S腺甘蛋氨酸对雌激素代谢物起灭活作用,保护对雌激素敏感者的肝脏,防止因雌激素升高所29河南外科学杂志2010年5月第16卷第3期HENANJOURNALOFSURGERYMay.2010,Vol.16,No.3
