抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈

第十五章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈一、概念1.抗原提呈：一些细胞能够摄取、加工、处理蛋白质，使其降解成小肽，并由细胞的MHC分子将肽运送到细胞表面供T细胞识别的过程。

2.T细胞识别线性抗原肽，需抗原提呈，识别过程具有MHC限制性；这种识别方式可以进一步活化B 细胞而产生特异性体液免疫反应或活化其他T细胞和巨噬细胞而引起特异性细胞免疫反应（Th细胞的作用）。

二、抗原的处理和提呈过程1.外源性抗原和内源性抗原1)内源性抗原：胞浆内合成的抗原，如被病毒感染细胞合成的病毒蛋白、细胞内感染细菌的产物或裂解片段和肿瘤细胞内合成的蛋白等；2)外源性抗原：通过吞噬小体进入细胞的抗原，如可被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、可溶性蛋白质抗原等；2.两类MHC分子结合的肽来源不同1)MHC I 类分子：结合来源于胞浆蛋白的肽（约8-10aa长），由CD8+T细胞识别；2)MHC II 类分子：结合膜结构小泡中的肽（约10-30aa长），由CD4+T细胞识别；3.MHC I类分子提呈肽的过程1)泛素：76aa，负责给要降解的蛋白加标签；2)泛素加标签步骤：a)泛素+E1->泛素-E1；b)泛素-E1+E2->泛素-E2；c)泛素-E2+被降解蛋白->泛素-蛋白；d)更多泛素加到蛋白上形成降解标签；3)26S蛋白酶体=19S帽蛋白+20S核心复合物；为圆筒形；a)20S核心复合物：圆桶形两头两个a环各含7个不同的a-型多肽；圆桶形中间两个b环个含7个不同的b-型多肽；b1, b2, b5亚基为蛋白酶体活性部位；b)19S帽蛋白：圆桶的最外端，20个亚单位组成；可识别带有多个泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心；4)免疫蛋白酶体：将蛋白降解为抗原肽；由IFN-γ诱导蛋白酶体形成；b1i (LMP2)、b5i(LMP7)、b2i (MECL-1)、PA28a、PA28b；5)TAP：为TAP1和TAP2形成的异二聚体；通过与肽装载复合物相互作用，将胞浆内的肽转运到内质网中；6)肽装载复合物：tapasin（跨膜糖蛋白）+calreticulin（凝集素型分子伴侣，稳定MHCI类分子）+ERp57（巯基的氧化还原酶，通过改变MHCIα2结构域使抗原结合沟槽更适合抗原肽；7)总过程a)部分折叠的MHCI类分子α链在与β2m结合之前与Calnexin结合b)MHCIα/β2m复合物与Calnexin解离，结合分子伴侣复合物，通过tapasin结合TAP；c)胞浆内的蛋白被蛋白酶体降解为肽片段；d)TAP转运抗原肽入内质网，抗原肽结合MHCI类分子，并使MHCI稳定折叠，稳定的抗原肽/MHCI复合物被转运表达与细胞膜；e)4.MHC II类分子提呈肽的过程1)内体（MIIC）：吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，再在胞浆内形成一种包裹抗原性的膜性细胞器，叫做内体；内体富含MHCII类分子，进入其内的蛋白质在酸性环境种被附着与内体膜上的酸性蛋白酶水解；它和溶酶体都是抗原提呈细胞加工处理抗原的主要场所；2)不变链（恒定链Ii）：防止MHC II类分子在内质网中与肽结合，并将MHC II类分子从内质网引入MIIC；每三个MHC II类分子和三条Ii形成一个九聚体；3)CLIP：不变链降解后留下一段与MHC分子结合的小肽；（下图过程要掌握）4)HLA－DM/HLA－DO：使MHC II类分子与CLIP解离并与肽片段结合；5)总过程：a)抗原提呈细胞将细胞外蛋白抗原摄入内吞泡中；b)在内体和溶酶体中加工摄取的蛋白抗原；c)MHCII类分子的生物合成及转运至内体；d)加工后的抗原肽与MHCII类分子在内质体腔中结合（掌握CLIP中图示过程）；e)在细胞表面表达抗原肽-MHC分子复合物；5.MHC I类分子交叉呈递外源性抗原肽1)肽交换模型：装载有肽的MHC I类分子通过细胞膜内化作用到达吞噬小体，与MHCII类分子同处一室，在此处它们之间结合的肽发生交换；Sec61复合物：孔状，将内质网中错误折叠的蛋白质运回胞浆降解；2)内质网参与模型：内体或吞噬溶酶体可与内质网融合，其中的抗原肽可直接负载MHCI类分子，或被逆向转运到胞浆再经蛋白酶体处理后循经典MHCI类途径处理和提呈；三、抗原提呈细胞1.概念1)MHCI类分子在所有有核细胞中表达；MHCII类分子在专职抗原提呈细胞中表达；2)三种专职抗原提呈细胞：树突状细胞、巨噬细胞、B细胞3)抗原提呈细胞具备条件：a)摄取并加工处理抗原；b)通过MHC分子将抗原在细胞表面提呈；c)表达粘附分子使T细胞和APC紧密接触；d)表达协同刺激分子，给T细胞第二信号4)免疫突触：T细胞和APC相接触的区域；a)过程：细胞之间的接触导致细胞骨架蛋白极化，细胞内囊泡和表面受体移动到接触面；持续时间短，下游细胞反应取决于接触时间的长短、信号的强弱、周围环境等因素；b)组成分子：c-SMAC(TCR,CD2,CD4,CD8,CD28,PKC-θ);p-SMAC(LFA-1,ICAM-1,talin);2.树突状细胞对抗原的提呈1)来源：多能造血干细胞分化为淋巴干细胞和造血干细胞，后二者中前者分化为淋巴系DC，后者分化为髓系DC；2)分类a)淋巴组织DC：并指状DC（interdigitating cell，IDC）；滤泡DC(follicular dendriticcell, FDC) ；b)非淋巴组织DC：表皮中的DC（Langerhans' cells，LC）；间质DC（interstitial）DC ；c)体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell），血液中的DC ；3)三途径：巨吞饮作用（非特异性结合可溶性抗原）；受体介导的内吞作用；吞噬大的颗粒；4)过程：DC摄入抗原后将其降解成小肽，并与MHC II类分子结合。

§14 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈§14-1 抗原提呈细胞的特点一、能提呈抗原的细胞类型和分子（一）向T细胞提呈抗原的细胞类型1.专职抗原提呈细胞（professional APC）抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC）概念：能摄取、加工、处理抗原，将其以pMHC方式呈现给T淋巴细胞，并向T淋巴细胞提供增殖和分化刺激信号的细胞。

因此类细胞在递呈抗原的同时还能很有效地刺激或调节T细胞活化，故又称为辅佐细胞（accessory cell, A细胞）。

通常所说的APC包括DC、巨噬细胞和B细胞，即专职抗原提呈细胞。

2.非专职APC有些细胞在一定条件下能被诱导表达MHCⅡ类分子及协同刺激分子，刺激T细胞活化，如内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等，这些细胞被称为非专职APC。

3.靶细胞体内其它有核细胞能以pMHCⅠ方式，将加工处理过的内源性蛋白质抗原，通过MHC类分子提呈给CD8+T细胞。

由于不能表达协同刺激分子，不能使CD8+T细胞活化，而常常成为效应CD8＋T细胞杀伤的“靶子”，故称其为靶细胞（target），这在CD8＋T细胞有效发挥抗胞内感染的作用中有着非常重要的意义，它们不归类为APC。

（二）向B细胞递呈抗原的细胞主要是滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC），其特点是：存在于滤泡和生发中心，无迁移能力；无胞吞作用；MHCⅡ－；CR1＋，CR2＋，CR3＋；FcR＋。

通常所指的APC不包括FDC。

它通过CR和FcR捕捉抗原抗体复合物，因无胞吞能力，从而使抗原在FDC表面保留数周、数月甚至数年。

FDC以免疫复合物的方式将抗原递呈给周围的B细胞。

FDC激发B细胞产生抗体的能力很强，FDC表面仅数pg、甚至＜1pg抗原就能激发抗体产生。

以高亲和力结合FDC表面复合物的B 细胞可胞吞抗原，并经加工处理将抗原提呈给Th细胞。