反应温度控制对头孢曲松钠合成质量及收率的影响

温度与溶解时间对头孢唑林钠聚合物的影响黄金龙;刘丽莉【摘要】目的:提高头孢唑啉钠质量.方法:通过调整反应温度和调整反应时间观察头孢唑啉钠聚合物含量的变化.结果:反应温度和时间对聚合物含量影响很大.结论:降低温度和缩短反应时间可以有效降低头孢唑啉钠聚合物含量.【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2011(000)006【总页数】1页(P61)【关键词】温度;时间;聚合物含量;质量【作者】黄金龙;刘丽莉【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150086;哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150086【正文语种】中文头孢唑啉钠为第一代头孢菌素。

化学名称：（6R，7R）-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-7-[（1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子量：476.50。

头孢唑林钠对许多革兰氏阳性菌及阴性菌有广泛的抗菌作用，其中肺炎性球菌及溶血链球菌对本品有高度的敏感，白喉杆菌、李司忒菌和梭状芽胞杆菌对本品也很敏感。

本品对草绿色链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奈瑟氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌作用优于其他抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰氨酶稳定、血药半衰期长、组织穿透力强、毒副作用小、医疗效果好等优点，临床用于细菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、胆囊炎、心内膜炎、菌血症、皮肤及软组织感染等治疗，应用十分广泛。

作为头孢唑啉钠的生产工艺很简单，降低成本、提高产品质量已经是当前各医药企业需要攻关的课题。

头孢唑啉钠的工业生产采用头孢唑啉酸和碳酸氢钠的反应生产头孢唑啉钠。

在反应中如何控制好反应温度和溶解时间以保证产品质量就非常重要。

头孢唑啉钠的化学方程式见图1。

1.1 材料。

头孢唑啉酸为哈药集团制药总厂生产，严格控制水分、色级、含量。

碳酸氢钠为哈尔滨化工试剂厂生产。

1.2 方法。

用同一批号头孢唑啉酸与碳酸氢钠经过酸碱中和反应，氢离子和钠离子进行交换，终点PH调到6.5，最终得到头孢唑啉钠。

温度对头孢曲松钠收率质量的影响张晓影;宋莉【摘要】目的:提高头孢曲松钠收率、质量.方法:改变结晶温度.结果:收率质量均提高.结论:温度对头孢曲松钠的收率和质量影响很大.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2010(023)004【总页数】1页(P542-542)【关键词】头孢曲松钠;温度【作者】张晓影;宋莉【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150086;哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150086【正文语种】中文【中图分类】TQ460头孢曲松钠又名氨噻肟三嗪头孢菌素,是国家基本药物,属于β-内酰氨类抗生素,是新型长效、广谱第三代半合成头孢菌素,具有抗菌作用强、血药半衰期长、毒副作用小的优点,应用十分广泛。

目前,头孢曲松钠的工业生产采用先 3位后7位的合成路线,再经过溶媒结晶分离、提纯得到无菌成品。

作为最后一步的精制提纯过程的溶媒结晶,不仅关系到产品的质量,更是控制其收率和成本的关键步骤。

因此,安排合理的工艺路线,对产品质量及经济效益具有重大意义。

溶媒结晶是一个复杂的多相传质传热过程,温度是控制结晶成核和晶体生长的重要因素。

按照阿累尼马斯方程式,成核速度为:N=A e-ΔG m a x/R T(N为成核速度,ΔG为成核时自由能变化,A为常数)。

温度升高,成核速度加快,进而能促进结晶速度增快。

但并不是温度越高越好,当温度达到一定值后,温度升高成核速度反而降低。

另外,头孢曲松钠是正溶解度,温度过分升高会导致溶解度增大,使结晶收率下降。

温度与溶解度的关系可用饱和曲线来表示,如图:实线代表饱和曲线,虚线代表过饱和曲线,可以把温度—浓度图分成三个区域:稳定区(不饱和区),不会发生结晶,不稳定区,结晶能自行进行。

介稳区,在稳定区和不稳定区之间,结晶不能自行进行。

因此,选择合适的温度,对头孢曲松钠的质量与收率有重要影响。

1 材料与方法1.1 材料:头孢曲松钠是哈药集团制药总厂出品,甲醇和丙酮为工业级,严格控制水分。

98生物技术世界 BIOTECHWORLD头孢曲松钠,化学名称:(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嘾-3-基]硫代]甲基-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸二钠盐三倍水合物,头孢曲松钠是一种白色晶性粉末或者类白色晶体性粉末,不溶于乙醚,微溶于甲醇,易溶于水,无臭无味。

头孢曲松钠的结构式如图1所示。

1 头孢曲松钠结晶的发展现状分析头孢曲松钠是一种光谱、长效、新型的第三代半合成头孢菌素类抗生素。

其杀菌机理表现为抑制细菌细胞壁的合成,对于大多数的阳性菌与格兰阴性菌具有很高的抗菌性能,是我国临床应用的22种头孢类抗生素的品种。

该抗生素是1978年瑞士Roche公司研制,并于1982年在瑞士成功上市。

头孢曲松钠在我国应用于20世纪80年代,由东北制药总厂和四川抗生素工业研究所在国内展开头孢曲松钠的研究以及试剂,通过近十年的努力,于20世纪90年代在我国实现工业化生产。

头孢曲松钠在世界范围内具有非常好的市场,2000年头孢曲松钠在世界前200个畅销药中排列第43位,在国内处方药市场中,头孢曲松钠占据整个中国抗感染药物市场的10%左右,为抗感染药物的首位。

虽然头孢曲松钠在国内抗感染药物市场占据非常大的份额,但是国内头孢曲松钠的质量与产量都不能满足国内市场的实际需求,许多从国外进口。

近年来,我国头孢曲松钠的生产工艺获得了非常大的突破,已经有几十家原料生产厂家和几十家制剂生产厂家,头孢曲松钠的质量也提升了许多。

但是,批间产品质量不稳定、成本高、工艺落后以及生产能力小一直是制约国内头孢曲松钠产业发展的瓶颈,需要相关人员重点关注,并积极的采取有效的措施解决头孢曲松钠发展存在的问题,以此促进头孢曲松钠在国内更快、更好的发展。

2 头孢曲松钠结晶的制备工艺以及影响因素2.1 头孢曲松钠结晶的制备工艺对头孢曲松钠的结构式进行分析,头孢曲松钠主要由三部分构成,即氨噻肟侧链、硫代三嗪杂环与7-氨基头烷(7-ACA)母核,因此头孢曲松钠结晶可以看做是由氨噻肟侧链、硫代三嗪杂环分别和7-ACA缩合制备。

头孢曲松钠结晶工艺研究进展探析作者：石刚来源：《东方食疗与保健》2016年第10期[摘要]头孢曲松钠作为头孢菌素类抗生素的一种，在抗菌药物里面扮演着重要的角色。

对此，本文主要对头孢曲松钠的基本现状进行分析，并对其制备工艺及其不同环境下对产品带来影响的现象进行研究，从而对头孢曲松钠结晶工艺研究在未来领域中的发展做出了展望，笔者依据多年经验提出合理化建议，提供给相关人士，供借鉴。

[关键词]头孢曲松钠；结晶工艺；分析由于头孢曲松钠属于国家的基本药物之一，和其他头孢菌素比较有着较多的优势，如较好的抗菌效果、较强的稳定性能等，在我国相关领域得到了较多的认可。

当前，我国头孢曲松钠有着较高的成本，而产品具有的纯度、澄清度等有关指标和国外同种类产品之间存在较大的差异性，诸多厂家所生产出来的头孢曲松钠已经不能满足当前药典的有关标准，而仅仅当作原料进行销售。

其根本原因主要是由于头孢曲松钠的生产需要不断提高，依据这种现象，本文主要着重描写头孢曲松钠的制备工艺，并提出合理化的展望。

1、头孢曲松钠的发展现状头孢曲松钠，又称头孢三嗪，化学名称为（6R，7R）-7-2[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酞]氨基]-8-氧代-3-[（1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-5-硫代-1氮杂双环[4.2.0]辛2-烯-2-羟酸二钠盐三倍半水合物，本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醚。

头孢曲松钠是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用，对绝大数革兰阴性菌和阳性菌均具有高效抗菌活性，是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。

2、头孢曲松钠的制备工艺由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链酸三部分构成，故该品可以看作是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成工艺路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噬厉杂环N-酞化反应，再进行3位三嗦杂环取代（简称“先7位后3位”）；第二条是以7-ACA为原料，先经3位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酞化反应（简称“先3位后7位”）。

针对头孢曲松钠结晶工艺的研究作者：韩玲来源：《中国科技博览》2015年第10期[摘要]头孢曲松钠药物的应用范围相对较广，所占的地位也不断增加，从其性质上来看，属于第三代半合成头孢菌素。

对这一药物进行研究，具有一定的临床意义。

因此，本文主要对头孢曲松钠的应用现状、制备工艺以及各种影响因素等进行分析，并且对其以后的发展方向进行展望，仅供参考。

[关键词]头孢曲松钠；制备方法；操作因素；结晶中图分类号：TM123 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0350-01头孢曲松钠的主要功能就是抗菌和消炎，其毒副作用相对较小，疗效好，所以受到了广大医护人员的高度青睐。

但是这种药物在生产和制备的过程中所用的成本相对较高，无论是从其纯度还是结晶的情况上看和其他的抗生素药物之间存在着严重的差异，因此，需要对这一药物的制备工艺进行细致地研究，采用先进的技术和工艺，对其进行革新。

1 头孢曲松钠的发展现状头孢曲松钠的化学成分较复杂，属于半水合物，属于白色的晶体和粉末状，无味，极易溶于水，可以在甲醇溶液中微溶，但是在乙醚中却不溶。

为了对头孢曲松钠的发展状态进行了解，首先需要对其结构示意图进行熟知，从这一根本入手，才能为以后的分析和探讨提供相应的依据。

其结构示意图如图1：头孢曲松钠属于头孢菌素的一种，其杀菌和抗菌的作用比较明显，在临床应用中颇有成效。

国际上多名药物研究人员都对其进行了深入研究，最早是在二十世纪七、八十年代，在瑞士的一个公司上市。

几年后得到了认证和推广，可见，国外对头孢曲松钠的研究远远超过国内。

今年来，这种药物的销量逐渐增加，在处方药物的市场上占据了整个市场将近10%的份额和比例。

可见，市场的需求量是这中药物得以发展的重要因素。

另外，我国对这一药物的发展和制备也逐渐放松了政策，逐渐对生产成本、生产工艺以及生产技术等方面的弊端进行改进，消除头孢曲松钠药物应用的瓶颈期。

2 头孢曲松钠的制备工艺通过观察这一药物的机构图可知，其制备工艺的复杂程度不言而喻。

浅述头孢曲松钠生产及色级的关系作者：韩晓鹏来源：《科学与财富》2018年第22期摘要：头孢曲松钠也是抗生素类的一种，它主要是头孢菌素多次分解之后的产物，在临床医学中属于常用抗生素类药物。

其与人们的身体健康息息相关，因此人们对于其生产质量尤为关注。

目前我国的头孢曲松钠生产工艺相对比较完善，各项要求符合生产质量标准，但是其色级却不够稳定，这样就使得头孢曲松钠的整体质量受到了影响，从而使得企业蒙受损失。

要想解决这个问题，就要对生产工艺参数进行重新设定，改善生产条件，优化生产工艺，从而保障色级的稳定。

关键词：头孢曲松钠；头孢曲松钠工艺；正交设计；优化试验；工艺设计；色级头孢曲松钠是一种常用类抗生素，主要应用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染以及腹腔感染等。

其对于肠杆菌科细菌具有强大的活性。

目前，针对这种药物的生产工艺较为完善，在质量上有较高的保障。

但是这种药物的色级相对不够稳定，而且随着时间的推移，色级不稳定的趋势也会逐渐加大，这样就使得头孢曲松钠无法满足人们的需要，要想解决这个问题，首先就要从生产工艺上下手，重新设定工艺参数，保障色级的稳定，以保障企业的生产质量。

1、结构式头孢曲松钠（CeftriaxoneSodium）[6R[6A，7B（Z）]]-3-[[（1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物分子量为576.56。

分子式C18H17N8NaO7S3。

2、简要介绍头孢曲松钠在临床中主要应用与敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。

已作为治疗淋病的第一线药物。

通常这种药物的物理性状为白色或类白色结晶性粉末，其具有无臭的特点。

头孢曲松钠能够在水中轻易的溶解，溶解度较高，但是在甲醇中却只有很少的溶解量，而在乙醚或者是氯仿中却轻易不会溶解，溶解量几乎为零。

头孢曲松钠结晶过程研究与实践王道社，李丽，王青(山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272021)W ANG Dao-She，LI Li，WANG Qing(Shandong Lu Kang Pharmaceutical CO.LTD, Shandong Jining,272021)摘要：通过对头孢曲松钠结晶过程中的机理,分析影响结晶的主要因素并有目的的予以改进，在保证理化指标合格的同时，有效改进产品的流动性，满足分装需要。

关键词：头孢曲松钠；溶媒结晶；流动性；头孢曲松钠作为第三代头孢的代表产品，在国际国内市场有极为广阔的市场。

该产品自1984年获准上市以来，以其确切的疗效，迅速在抗感染药物市场掀起风潮。

尤其是2000年后，国内制药厂家的加入使竞争白热化，曲松的产量、销量逐步上升，但销售价格逐渐下降，逐渐由高价位药品成为大家接受的普药产品,2007年头孢曲松仅国内销量达到2000吨以上，位居头孢类产品的第一位，在残酷的竞争形势下，保证和提高产品质量是确保企业持续发展的前提。

鲁抗于2003年开始进行头孢曲松的生产，贯通了头孢曲松钠无菌原料药的大生产，改变了靠进口或外购其他厂家原料药的历史。

但是自投产之初，质量问题就一直伴随着生产，突出表现为部分产品的流动性不能满足制剂分装的要求，通过研究发现，流动性与结晶工艺密切相关，结晶过程中的控制成为车间解决产品流动性，必须研究和解决的问题。

本文的主要内容在于总结曲松流动性质量攻关中摸索出的一些做法，希望对类似产品生产有所帮助。

一、结晶工艺改进前头孢曲松钠质量状况：鲁抗在开始进行头孢曲松钠的生产后，头孢曲松无菌粉各项理化指标与进口样品及外购样品比较，没有明显差异，部分关键指标如聚合物，含量等较其他厂家略有优势。

现以2007年4-5月份自产的头孢曲松钠与其它样品几项主要指标情况进行对比，结果如表一。

表一：2007年自产头孢曲松钠与外购头孢曲松钠主要指标对比项目2005药典标准自产曲松钠外购曲松钠含量90.0-95.0 93.0±0.5 92.6±0.9聚合物0.1-0.7 0.2±0.11 0.3±0.11颜色黄绿色2-7号黄绿色5号黄绿色4号水分8.0-10.0 9.0±0.5 9.5±0.5比容------ 3.0±0.5 2.8±0.3从上述指标看，自产曲松无菌粉与其它厂家无菌粉质量状况无明显差距。