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第13章 临床试验设计

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13 临床试验设计中山大学公共卫生学院 医学统计学与流行病学系 骆福添·特点：（1）伦理：病人知情、同意、得益、退出自由（2）法规：资格证书，设计格式化、实施不走样、资料样式化、统计规范化（3）数据：合格集、意向集(+脱落)、安全集(+脱落+剔除)（4）规范：统计学规范—资料可信、基线可比、临床有效、使用安全例：某制药企业从植物中提取了一个新的分子单体，品名“A脂”，药理学研 究证实了其降脂作用，主要能够降低低密度脂蛋白（LDL­C）水平，毒理 学研究发现该药有轻微胃肠道不良反应，主要表现为腹胀和腹泻。

企业 希望进行临床试验，把“A脂”开发成能够上市的新药。

13.1 临床试验前的必要准备13.1.1 临床试验必须符合法规要求新药临床试验在开始前，必须得到药品监督管理部门的批准，批准的标 志是获得“新药临床研究批件”。

临床试验的组织实施，也必须符合相关 的法规要求。

表 13­1 中国、美国、欧盟和日本的管理当局、具体管理部门和主要相关法规地区 管理当局 管理部门 主要法规中国 国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局注册司《中华人民共和国药品管理法》1984、《药品注册管理办法》2005“A脂”如果在中国注册， 其临床试验必须符合中国相关法规的要求， 如 《中 华人民共和国药品管理法》1984、《药品注册管理办法》2005等。

13.1.2 临床试验需要符合相关指导原则要求《药品临床试验管理规范》 （Good Clinical Practice, GCP）是临床试验的重要 指导原则。

《临床试验统计学指导原则》13.1.3 临床试验必须符合道德规范·伦理委员会与知情同意书(informed consent)是保障受试者权益的主要措药物施，它们的实施要遵循赫尔辛基宣言。

13.1.4 需要做哪些临床试验临床试验的分期•前提：经过实验室和动物实验阶段，国食药监批件I 期：正常人；有效性、耐受性、剂量探索（探索）Ⅱ期：病人；临床有效性、安全性、剂量初步评价（探索+评价）Ⅲ期：很大样本、多中心；进一步临床观察评价（验证）Ⅳ期：超大样本、多中心；药品上市后的监测，侧重不良反应（不良反应）星期二13.1.5 在哪里进行临床试验《药品注册管理办法》要求，“药物临床试验批准后，申请人应当从具有 药 物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构”。

13.2 药物I 期临床试验·人体耐受性试验：根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符 合安全要求的最小剂量及最大剂量，为Ⅱ期临床研究推荐合适的剂量。

·人体药物代谢动力学试验：根据人体耐受性试验确定的三个剂量，在人 体(主要是健康志愿者)测定血中药物浓度的历时性变化， 进行药物代谢动 力学分析，计算有关参数。

了解新药的吸收、分布、消除的特点，为Ⅱ 期临床研究提供合适的给药方案。

13.3 药物Ⅱ期临床试验II 期临床试验是治疗作用初步评价阶段。

其目的是初步评价药物对目标适应 症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III 期临床试验研究设计和给药剂 量方案的确定提供依据。

13.3.1 临床试验设计的基本类型（1）随机平行对照设计：两组例数相等（2）交叉设计分析交叉设计资料时需检测延滞效应，即每个试验阶段的处理对后一阶 段的延滞作用。

每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期，以消除该阶段 对后一试验阶段处理的延滞效应。

（3）析因设计在临床试验中，评价联合用药的效应时，可考虑采用析因设计。

（4）成组序贯设计其优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验 周期，既符合伦理要求，也降低试验成本。

13.3.2 临床试验设计的基本原则（1）对照：公认有效的对照药，并且是进入国家标准的药物（2）随机：临床试验统计专业人员编写程序制订随机表（可重复性）随机顺序 药物编号与入组顺序号一致（上报入组时间）（3）重复：我国《药品注册管理办法》要求Ⅱ期临床试验治疗组不得少于100例，考虑临床 20%脱落率，每组确定为 120例。

（4）均衡：试验数据必须作两组均衡性检验（5）盲法：单盲法（病人盲）、双盲法（病人和医生都盲）。

不设盲的试 验称为开放试验(open­label)13.3.3 多中心临床试验·多中心试验必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究方案开展临 床试验。

多中心试验要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的试 验方法，试验前人员应统一培训，试验过程要进行质量监控。

13.3.4 盲法和双盲临床试验的操作步骤双盲试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、药品监督管理的 行政人员制定严格的操作规范。

双盲临床试验通常按照以下步骤操作： （1）药物编号（随机表） 要有可重复性（核查）（2）药物准备（3）标签与药盒准备（4）应急信件的准备（5）按处理编码对药物进行包装和编号（两人分装、交叉核对）（6）处理编码和药品分装的编盲记录（7）包装后药盒的分发（专人管理）（8）盲底的保存（申办单位保存盲底）（9）应急信件与紧急揭盲（出现严重不良事件时）（10）盲态审核与揭盲规定· 盲态审核是指最后一个病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之 前，对数据库数据进行的核对和评价。

· 当所有病例报告表经双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库 检查报告。

· 在盲态审核会议上，由主要研究者、申办者、监察员、数据管理员和生 物统计专业人员对受试者签署知情同意书、试验过程盲态保持情况和试 验过程的紧急揭盲情况等做出审核，对数据库检查报告中提出的问题做 出决议，并写出盲态审核报告。

数据库同时将被锁定。

· 数据库锁定后由保存盲底的工作人员进行第一次揭盲。

13.3.5 临床试验方案 1)首页（除题目外，其他略） 2)试验目的 3)试验设计总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方法。

样本含量：三组各 100例；考虑不超 20%退出率，总病例确定为 360例。

随机分组：采用分层分段随机化方法。

设盲方法：依据随机编码表，双盲试验的设盲工作由临床研究负责单位、 申办者和统计人员共同完成，采用两级设盲法。

揭盲规定：病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明 确各编号对应组代号进行统计分析。

4)受试者的选择和退出诊断标准（可省） 、入选标准、排除标准Luo Nov­08：适应症：病种、病情、病程 （大范围）纳入标准：同质性，反映平均效应 （年龄、志愿、总分） 排除标准：禁忌症，保证安全性 （孕妇、器质性病变）剔除标准：误纳、新发禁忌症、信息缺乏 （年龄虚报、新近怀孕、从未复诊） 研究者决定的退出： 依从性差、严重不良事件、…… 受试者自行退出试验： 不受限制 中止试验的条件：剔除病例标准：严重违反纳入标准的病例或纳入后未曾用药或无任何可评星期一价记录的病例。

5)治疗方案试验药物：？（略） 治疗方法：？ 疗程：6周。

合并用药：？6)观察指标疗效性指标：a)主要疗效指标：LDL­Cb)次要疗效指标：TC、TG、HDL、血液流变学、临床症状。

安全性指标：a)不良事件b)血尿便常规、心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr） 。

13.3.6 临床试验病历报告表2. 病例报告表(case report form, CRF)·CRF应一式三份，无碳复写纸复写·病例必须符合纳入标准、不符合排除标准·填写 CRF应由经过事先培训，有资格证书·填写 CRF不涂改，必须更正时要留原始痕迹、签名·实验室数据均应记录，原始报告粘贴在 CRF13.3.7 临床试验数据管理（1）数据管理软件国内使用比较多的是世界卫生组织提供的免费数据管理软件 EpiData （2）数据管理基本程序：及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表13.3.8 临床试验统计分析（1）统计检验类型·差异性检验：又称优效性检验，用假设检验。

（还要其它证据充分）·非劣性检验：首先确定非劣下限，推荐用置信区间法。

（或假设检验）·等效性检验：首先确定等效界限，推荐用置信区间法。

（或假设检验）（2）统计数据集全分析集 FAS·意向性分析数据集 （intention­to­treat analysis set,ITT）： 对所有经随机化分 组的、以合理的方法剔除最少病例（严重违反纳入标准的病例、纳入后 未曾用药或无任何可评价记录的病例）之后的全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结 果（last observation carry forwerd, LOCF）。

·符合方案数据集（per­protocol set,PPS）：所有符合试验方案、依从性好、 试验期间未服禁用药物、完成 CRF 规定主要填写内容的病例，或服用试 验用药数量在 80%­120%者。

·安全性数据集（safety set,S A S）：所有经随机化分组，只要服用过 1 次研 究药物并进行了至少 1次安全性评估的患者，构成安全性数据集。

（3）统计分析计划和报告Luo Nov­08：统计分析要点(1)资料可信：入组条件、病例构成、剔除脱落、依从情况(2)基线可比：性别年龄、生命体征、病史病种、症状体征(3)临床有效：(PPS+ITT)×(综合评价+症状体征+中心效应)(4)使用安全：不良事件、不良反应、严重事件、实验结果13.3.9 临床试验总结报告药物临床研究报告是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果作 出分析、评价的总结性文件。

应当包括以下七方面内容：报告封面、签名页、报告目录、缩略语、伦理 学问题、报告摘要和报告正文。

13.4 药物III 期临床试验III 期临床试验是药物治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标 适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注 册申请的审查提供充分的依据。

试验一般应为具有足够样本量的随机盲 法对照试验。

我国《药品注册管理办法》要求 III 期临床试验采用3:1 设 计，试验组不得少于 300例，对照组不得少于 100例。

13.5 结果报告临床试验总结报告的撰写可以参照本章“13.3.9临床试验总结报告”和国家相 关指导原则撰写。

其内容很多，现以“统计分析人群”的结果报告为例。

假设“A 脂”的Ⅱ期临床试验在 4 个中心完成，在报告“病例入组、完成及统 计分析人群”时，应当全面列出每个中心的入选、脱落和各个数据集的病例数。

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药物临床试验质量管理规范(GCP)考试选择题和判断题及答案

药物临床试验质量管理规范(GCP)考试选择题和判断题及答案

II_判断题（1对，2错）3001《药品临床试验管理规范》的目的之一是使药品临床试验过程规范可信，结果科学可靠。

1√ 3002《药品临床试验管理规范》的目的之一是使药品临床试验达到预期的治疗效果。

2×3003《药品临床试验管理规范》的目的之一是使药品临床试验能够保证受试者的权益和安全。

1 3004《药品临床试验管理规范》的目的之一是使更多的受试者愿意参加临床试验。

2× 3005《药品临床试验管理规范》的制定依据是《赫尔辛基宣言》。

2× 3006《药品临床试验管理规范》的制定，依据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则。

13007《药品临床试验管理规范》是有关临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告的方法。

1 3008临床试验的全过程包括方案设计、组织、实施、记录、分析、总结和报告。

1× 3009《药品临床试验管理规范》是参照《赫尔辛基宣言》和国际公认原则制定的。

1 3010《药品临床试验管理规范》依据国际公认原则制定的。

2× 3011《药品临床试验管理规范》适用于所有新药临床前试验。

2×3012《药品临床试验管理规范》仅适用人体生物利用度和生物等效性研究。

2× 3013《药品临床试验管理规范》适用于药品各期临床试验。

1 3014《药品临床试验管理规范》适用人体生物利用度和生物等效性研究。

1 3015《药品临床试验管理规范》是1998年10月颁布的。

2×3016凡新药临床试验或人体生物学研究实施前均需经药政管理机构批准。

1 3017《药品临床试验管理规范》共包括13章、62条2×3018《药品临床试验管理规范》有2个附件，一个是《赫尔辛基宣言》、一个是《人体生物医学研究的国际道德指南》。

2×3019进行临床试验的必要条件之一是预期的受益超过预期的危害。

临床试验的设计与执行

临床试验的设计与执行

临床试验的设计与执行在医药领域中，临床试验被广泛应用于评估和验证新药物、治疗方法以及医疗器械的安全性和有效性。

一个良好的临床试验设计和执行是确保试验结果的准确性和可靠性的关键。

本文将介绍一些关于临床试验设计与执行的方法和具体技巧。

1.试验设计试验设计是临床试验中的重要环节，合理的设计可以最大程度地提高试验的科学性和可靠性。

1.1 研究问题和目标明确在开始设计临床试验之前，研究人员需要明确试验的目标和研究问题，这有助于确定试验的主要指标和终点，以及样本量的确定。

1.2 选择适当的试验设计根据研究问题和研究对象的特点，选择合适的试验设计。

常见的试验设计包括随机对照试验、交叉试验、单盲试验和双盲试验等。

1.3 确定样本量样本量的确定对于试验结果的可靠性至关重要。

通过进行统计学计算，根据试验的目标和主要指标，确定合理的样本量，以确保试验结果的统计学意义。

2.试验执行试验执行是临床试验中的实际操作过程，具体的执行过程需要严格遵循试验设计方案，确保试验的科学性和数据的准确性。

2.1 选择合适的受试者根据试验设计和入选标准，选择符合要求的受试者参与试验。

受试者的选择要充分考虑其人口学特征、疾病状况等因素，以确保试验结果的代表性和一般化。

2.2 充分的试验前准备工作在试验正式开始之前，进行充分的试验前准备工作，包括试验药物或治疗方法的准备、试验流程的制定和培训，并进行预试验以验证试验流程的可行性。

2.3 遵循严格的试验操作规范在试验执行过程中，严格遵循试验操作规范，确保操作的一致性和可比性。

严格按照试验方案和流程进行操作，记录相关数据和观察指标。

2.4 数据收集和管理试验期间，及时准确地收集试验数据，并进行有效的数据管理。

在数据采集前，对数据采集表格进行清晰的定义和培训，以减少数据采集中的误差和漏报。

2.5 质量控制和质量保证试验执行过程中，需要进行质量控制和质量保证工作，包括定期监察和审核试验过程、数据清洗和核查。

临床试验设计

临床试验设计

临床试验设计随着医学科学的不断发展，临床试验在医学领域中的重要性日益凸显。

临床试验是一种通过观察和评估新的药物、疫苗、诊断方法或治疗策略在人体上的安全性和疗效来推动医学进步的研究方法。

一个良好设计的临床试验对于提供可靠的科学证据，以及指导医学实践和治疗决策至关重要。

本文将介绍临床试验设计的重要性和基本要素。

一、研究目的和研究问题每个临床试验都应该明确规定研究目的和研究问题。

研究目的应该界定所研究的主要目标，例如评估一种新的治疗方法的疗效或安全性。

研究问题是帮助实现研究目的的具体问题，可以是关于疾病、流行病学、患者人群、干预方法等方面的问题。

二、研究设计临床试验的研究设计应该是科学合理且符合伦理规范的。

常见的研究设计包括随机对照试验、队列研究、前瞻性研究等。

随机对照试验是最常用的临床试验设计，通过将患者随机分配到实验组和对照组来评估新干预方法的疗效。

队列研究通过指定人群并进行长期的追踪观察来评估干预方法的效果。

前瞻性研究是指在患者接受干预之前就开始收集相关数据，以评估干预方法对患者结局的影响。

三、病例选择和样本容量临床试验中的病例选择和样本容量的确定是保证研究结果有效性和可靠性的重要因素。

病例选择应基于研究问题和研究样本的代表性，包括适当的年龄范围、相关疾病的诊断标准等。

样本容量的确定需要考虑到预期的效应大小、统计显著水平和统计功效等因素。

一般来说，样本容量越大，研究结果的置信度就越高。

四、数据收集和数据分析数据收集的过程应该严格按照预定的研究方案进行，并确保数据的完整性和准确性。

数据分析应该选择适当的统计方法，包括描述统计学和推断统计学，以评估实验组和对照组之间的差异是否具有统计学意义。

五、伦理审查和知情同意临床试验涉及到人体，必须要经过伦理委员会的审查和批准。

伦理审查的目的是确保试验过程符合伦理要求和患者权益保护。

在试验前，所有参与者必须签署知情同意书，详细了解试验的目的、方法、风险和利益，并自愿参与。

临床试验设计计划书怎么写

临床试验设计计划书怎么写

临床试验设计计划书怎么写临床试验是评估新药物、治疗方法或医疗器械安全性和疗效的重要手段。

而临床试验设计计划书是制定和规划临床试验的关键文件，它详细描述了试验的目的、方法、样本容量、数据收集和分析等内容，是确保试验科学、规范和可靠的基础。

那么，临床试验设计计划书应该如何编写呢？首先，设计计划书应明确试验的目的和科学问题。

明确试验目的有助于确定研究假设和主要终点指标，为后续研究设计提供指导。

科学问题应该具有明确性和可解释性，能够回答研究者关心的问题，同时符合伦理要求。

其次，设计计划书需要详细描述试验设计和方法。

试验设计包括试验类型、分组方案、随机化方法、盲法和对照组选择等。

试验方法要包括疾病诊断标准、入选和排除标准、样本容量计算、数据采集和监测计划等。

这些细节的描述有助于确保试验的可靠性和可重复性。

第三，设计计划书应包括数据收集和分析计划。

数据收集计划应明确试验期间需要收集的数据类型、数据来源、数据收集工具和数据质量控制措施。

数据分析计划应描述主要和次要终点指标的分析方法、统计学假设检验、数据揭示和解释等。

这些计划有助于确保试验数据的准确性和可信度。

最后，设计计划书还应包括试验的安全性和伦理保障措施。

试验期间可能出现的不良事件和安全问题应提前预见并设计相应的监测和处理计划。

伦理保障措施包括试验伦理审查和知情同意程序，确保试验符合伦理要求、保护研究对象的权益和安全。

总之，临床试验设计计划书是一份极其重要的文件，对于确保试验的科学性、可靠性和伦理性至关重要。

编写时应明确试验目的和科学问题，详细描述试验设计和方法，包括数据收集和分析计划，并考虑试验的安全性和伦理保障措施。

只有编写出合理、完整的设计计划书，才能为后续的临床试验提供科学依据和指导，推动医学科研和临床实践的进步。