【学术成果】JTO新发一例ALK罕见融合，服用克唑替尼PFS长达20个月！导读肺癌是全球癌症引起死亡的主要原因，其中约80%是非小细胞肺癌（NSCLC）。
在3-5%的NSCLC患者中可检测出间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的染色体重排，最常见的ALK重排是EML4-ALK，其融合产物能对酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼产生响应。
最近，世和基因参与南京医科大学第一附属医院肿瘤科卢凯华教授团队的一项临床研究，利用世和基因全景416泛癌基因检测panel，检测出一名男性肺腺癌患者携带了一种罕见的CUX1-ALK融合基因，患者接受克唑替尼治疗响应较好（PFS长达20个月）。
该研究成果被国际优秀杂志Journalof Thoracic Oncology（IF=10.336）接收。
研究内容一名66岁的男性晚期复发肺腺癌患者在经过长达一年的含铂两药化疗失败后选择世和基因416 panel对早期手术组织进行NGS检测，结果发现患者存在ALK基因20外显子和CUX1基因第8内含子分别发生断裂重排，形成罕见的CUX1-ALK融合基因，丰度约为11%。
研究人员进一步通过转录组测序和Sanger测序验证了融合基因断裂位点的准确性，并结合蛋白水平验证融合产物的有效性（NGS检测及其验证结果见图1）。
图1.NSCLC患者中CUX1-ALK融合的鉴定和验证为了确定这种新的ALK融合蛋白是否参与肿瘤发生，研究人员分别构建了表达CUX1-ALK和EML4-ALK融合蛋白的人肾细胞系293T，发现两种ALK融合蛋白都可以在Y1604位点发生自磷酸化激活并能被克唑替尼所抑制（如下图2A）。
此外，在表达ALK融合蛋白的293T 细胞中还观察到下游通路MEK1/2和ERK1/2磷酸化水平的显著增加（如下图2B），并且克唑替尼可以部分抑制携带EML4-ALK融合基因的细胞中MEK1/2和ERK1/2的磷酸化，而克唑替尼对携带CUX1-ALK融合基因的细胞株抑制作用较小。
克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。
初步的流行病学研究表明，在NSCLC患者中，ALK阳性率大约为3%～5%，这意味着美国每年大约有6500～11000名ALK阳性的NSCLC患者，全球估计每年有40000例患者被诊断为ALK阳性NSCLC。
对于ALK阳性的NSCLC患者，克唑替尼显示出了显着的治疗活性，并可延长患者的生存期。
克唑替尼是ALK/c-MET 小分子抑制剂。
FDA批准克唑替尼上市基于两项共纳入255名局部晚期或转移的ALK阳性NSCLC患者的临床安全性和有效性数据。
[1]这两项多中心单臂临床试验包括一项I期临床试验（PROFILE 1001）的Part 2人群扩展（expansion cohort）部分和一项II期临床试验（PROFILE 1005）。
在PROFILE 1001（n=119）研究中，根据研究者评估，克唑替尼组的客观反应率（ORR）为61%，包括2例完全缓解和69例部分缓解；中位治疗时间为32周，治疗8周时已达到55%的客观反应率；中位缓解持续时间为48.1周。
[1]在PROFILE 1005研究中，来自12个国家的136例既往化疗失败的ALK阳性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受过2个以上化疗方案的治疗）接受克唑替尼治疗后，根据研究者评估，其ORR为50%，包括1例完全缓解和67例部分缓解；中位治疗时间为22周，治疗8周时达到79 %的客观反应率；中位缓解持续时间为41.9周。
[1]两项研究观察到的最常见的不良反应（≥25%）为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。
两项研究中至少有4%的患者报告3级和4级不良反应，包括谷丙转氨酶升高和嗜中性白细胞减少症。
[1]另外一项对已有生存数据进行的回顾性研究显示，82例ALK阳性并接受克唑替尼治疗的患者，1年生存率为77%，2年生存率为64%。
患者的生存期与其性别、人种、吸烟史或年龄无明显相关性。
克唑替尼治疗EML4-ALK重排阳性患者的临床疗效吴璇;李建雄【摘要】Objective To evaluate the therapeutic effects of different therapeutic regimens for non-small-cell lung cancer (NSCLC) with or without EML4-ALK rearrangement. Methods Twenty-one ALK-positive and 50 ALK-negative NSCLC patients who received voluntarily EML4-ALK testing and 75 NSCLC patients without AL testing were enrolled in this study. The 3 groups of patients received different treatments, and the therapeutic effects, progression-free survival (PFS), and treatment-related adverse events were analyzed. Result Crizotinib treatment obviously prolonged the PFS in EML4-ALK-positive patients with an objective response rate (OOR) of 61.9%and a median response duration of 16 months, which were significantly better than those in with ALK-negative patients and patients without ALK testing who received different second-line therapies. Conclusion Crizotinib is superior to platinum- based chemotherapy in NSCLC patients with ALK rearrangement. ALK rearrangement id not a modifier of the effect of chemotherapy regimens in NSCLC patients.%目的：探讨EML4-ALK融合基因阳性与阴性非小细胞肺癌患者在应用不同治疗方案后的临床疗效。
