临床和实验医学杂志２００９年２月 第８卷 第２期 ・１３１・
慢性乙型病毒性肝炎的治疗研究进展
梅晓莉（峨眉山市人民医院消化内科 四川 峨眉山 ６１４２００）
全世界有２０亿人感染乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）。约有３．５亿人
为现症慢性乙型病毒性肝炎（ＣＨＢ）患者，其中１５％～４０％的慢 性乙型病毒性肝炎患者在一生中可能有机会发生严重并发症
（肝癌、肝硬化、肝衰竭）。严重威胁着人类的健康。慢性乙型病
毒性肝炎迄今尚无特效治疗方法，但随着基础及临床医学的迅速
发展，干扰素、拉米夫定的临床研究和应用给慢性乙型病毒性肝
炎患者是带来了希望，但因其各自的局限性，仍未能从根本上扭
转其病情发展和演变。使得探索治疗新途径、新方法尤显重要。 １ 慢性乙型病毒性肝炎的发病机制
慢性乙型病毒性肝炎的发病机制十分复杂，是病毒、肝细胞
和机体免疫系统之间相互作用的动态过程。造成ＨＢＶ持续感染
的原因可能涉及到病毒和宿主两个方面。病毒方面为ＨＢＶ在体 内复制的结果；宿主方面为个体免疫应答状态不同，存在差异。
乙型肝炎慢性化机制复杂，机体针对乙肝病毒抗原的免疫功能缺
陷（包括免疫耐受）是其中的主要原因 。自然病程可分为３个 连续阶段：免疫耐受期、免疫清除期、残余期。因此，慢性乙型病 毒性肝炎ＨＢＶ感染的后果，取决于活动性ＨＢＶ复制是否存在以
及肝损害的程度。显然，抗病毒和免疫调节治疗是阻止或减轻肝
损害从而防止或减缓慢性乙型病毒性肝炎病情发展的关键。 ２抗病毒治疗
现主要采取抗病毒治疗，目前国际上公认的、已被美国食品 和药品管理局（ＦＤＡ）批准的抗病毒药物有干扰素、聚乙二醇化
干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦；此外，替比夫定已经上
市。但核苷类似物在治疗过程中或停药后，会出现病情反弹，以 及药物长期使用产生病毒变异及耐药性，是最令人困扰的问题。
２．１干扰素 ２．１．１ 干扰素（ＩＦＮ一仅） ＩＦＮ一 是美国ＦＤＡ批准的第一个
中华血液学杂志2014年7月第35卷第7期ChinJHematol，July2014，Vol.35，No.7·667·∙综述∙病毒性肝炎血小板减少的发病机制与治疗进展王兆钺
DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.07.024基金项目：国家自然科学基金（30770917、81070395）；江苏省科教兴卫工程-临床医学中心（ZX201102）；江苏省临床医学科技专项（BL2012005）作者单位：215006苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所；卫生部血栓与止血重点实验室通信作者：王兆钺，Email:zwang11@Mechanismandtreatmentofhepatitisvirus-relatedthrombocytopeniaWangZhaoyueCorrespondingauthor:WangZhaoyue,JiangsuInstituteofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,KeyLabofThrombosisandHemostasisofMinistryofHealth,Suzhou215006,China.Email:zwang11@病毒性肝炎在我国相当常见，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染者分别为2000万和560万［1］。肝炎患者的血小板减少发生率为10.6%~17.7%，HCV比HBV更易发生血小板减少（发生率分别为17.7%与13.1%）［2］。美国大规模统计资料显示，HCV患者的免疫性血小板减少症发生率为30.2/10万，而在无病毒性肝炎者为18.5/10万［3］。另一方面，免疫性血小板减少症患者肝炎病毒感染率也高于其他人群，20%的免疫性血小板减少症患者伴随HCV感染［4］。我国有学者报告，免疫性血小板减少症患者的HBsAg阳性率为14.7%，健康对照组为9.5%［5］。鉴于肝炎病毒感染与血小板减少密切相关，美国血液学会原发免疫性血小板减少症（ITP）诊治指南与国际ITP共识一致推荐对年长的血小板减少患者常规进行肝炎病毒检测［6-7］。病毒性肝炎血小板减少与免疫性血小板减少症在发病机制与治疗上既有相同之处，又有很大的区别。这个问题尚未引起足够的重视。临床医生往往简单地参照免疫性血小板减少症方案对病毒性肝炎血小板减少患者进行治疗。近年来在病毒性肝炎血小板减少的机制与治疗研究上取得了一些重要进展，综述如下。一、病毒性肝炎血小板减少的发病机制病毒性肝炎血小板减少的机制比较复杂，除并发免疫性血小板减少症外，还与多种因素有关。1.免疫性血小板破坏：肝炎病毒（特别是HCV）感染可引起机体免疫系统紊乱，产生自身抗体并诱发混合型冷球蛋白血症、干燥综合征、关节炎与自身免疫性血小板减少等自身免疫性疾病。Panzer等［8］用直接单克隆抗体俘获血小板抗原技术（MAIPA）检测了48例HCV患者的抗血小板膜糖蛋白（GP）抗体，阳性率达66%（以抗GPⅢa为主），抗病毒治疗后抗体减少或消失。这表明HCV与抗血小板膜GP抗体的产生直接相关。有人进一步研究其分子机制发现，HCV能与血小板膜CD81受体特异性结合形成新的抗原，机体产生的抗HCV-CD81复合物抗体导致血小板破坏［9］。此外，Zhang等［10］通过噬菌体展示肽库扫描技术发现HCV的coreenvelope1结构与血小板GPⅢa的49-66氨基酸序列有高度的同源性，HCV血小板减少患者的血清与coreenvelope1高亲和性结合。他们在动物实验中证实，NZB/WF1小鼠在注射重组coreenvelope1蛋白后产生了相应抗体，同时发生血小板减少。这说明HCV的coreenvelope1通过与血小板GPIIIa49-66的类似结构，产生抗血小板的交叉抗体，引起血小板减少。2.肝炎病毒对骨髓的抑制：ElBarbary等［11］在慢性HCV感染者的骨髓体外短期巨核前体细胞培养中发现，巨核细胞集落形成单位（CFU-meg）受到抑制，且抑制程度与血小板计数以及血清TPO水平呈正相关。deAlmeida等［12］研究结果表明，60%的HCV感染者有血小板减少，而阴性者仅35%有血小板减少，这表明HCV与血小板减少直接有关。3.脾功能亢进：慢性肝炎患者往往伴有不同程度的脾脏肿大，在合并肝硬化时更为显著。门脉高压所致的脾脏淤血是脾脏肿大的主要原因。大量血小板在脾脏淤滞，同时脾功能亢进时单核-巨噬细胞增生活跃，吞噬血小板能力增强。肝炎患者的脾脏大小与外周血血小板计数往往呈负相关。长期以来人们一直认为脾功能亢进是病毒性肝炎患者血小板减少的主要原因，但有些患者无明显脾肿大，而大约1/3脾肿大患者的血小板计数基本正常，部分患者在脾切除后血小板计数也未能恢复正常，因此脾肿大并不是肝炎患者血小板减少的唯一原因［13］。4.TPO合成减少：TPO主要由肝细胞合成。TPO通过与骨髓巨核细胞系的TPO受体（c-Mpl）结合，促进巨核细胞的生长、成熟以及血小板生成。肝细胞合成TPO减少导致了外周血血小板的减少。在肝脏破坏或肝细胞功能受损时TPO水平与血小板计数均明显低于正常，并与肝脏受损程度相关［14］。Olariu等［15］对HCV伴血小板减少患者进行了综合分析，发现在血小板轻度减少时以血小板免疫性破坏为主，而血小板严重减少往往是由于血小板免疫性破坏与骨髓巨核细胞抑制共同作用的结果，血小板减少的程度与肝酶水平、病毒负荷以及肝纤维化密切相关。二、病毒性肝炎血小板减少的临床特点病毒性肝炎伴血小板减少相当常见，主要发生在中老年患者。血小板计数通常为轻或中度降低，仅个别患者低至中华血液学杂志·668·中华血液学杂志2014年7月第35卷第7期ChinJHematol，July2014，Vol.35，No.710×109/L。血小板减少的程度与肝脏损害以及纤维化的严重性直接相关。病毒性肝炎血小板减少的临床表现与免疫性血小板减少症相同，以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血与齿龈出血为主。一般认为，HCV并发ITP患者的出血可能性低于不伴HCV者，但发生严重出血的患者比例（25%）高于后者（10%）［16］。我国的资料显示这两组患者在血小板计数与出血程度上没有差异［17］。三、病毒性肝炎血小板减少的治疗ITP的治疗较为单一并已规范化。由于病毒性肝炎血小板减少牵涉到肝炎与血小板减少两方面的问题，对其中一方面的治疗可能加重另一方面的病情，临床医生往往处于两难的选择，增加了治疗上的困难。1.糖皮质激素：糖皮质激素是ITP的主要一线药物，但对病毒性肝炎伴ITP患者的效果相对较差，有效率约50%［4］。长期使用糖皮质激素会使肝炎病毒复制趋于活跃，加重肝脏损害。Rajan等［15］用泼尼松治疗HCV阳性血小板减少患者，7例患者中有6例HCV病毒数量增加伴肝酶升高，2例有血清胆红素增高。因此临床医生对病毒性肝炎血小板减少患者采用糖皮质激素治疗应慎重考虑，对血小板计数≥30×109/L且出血倾向不严重的患者尽量避免应用糖皮质激素。2.静脉丙种球蛋白（IVIG）：IVIG抑制单核巨噬细胞清除包被抗体血小板的作用；按ITP常规剂量1.0g∙kg-1∙d-1，连用2d，可使2/3的病毒性肝炎伴ITP患者血小板数上升，但仅维持1~2周，故主要适用于重症患者。3.免疫抑制剂：用于治疗慢性ITP的免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、CsA、霉酚酸酯、利妥昔单抗）均对肝脏有毒性作用，并可能促使肝炎病毒复制。这类药物不推荐作为病毒性肝炎伴ITP患者的常规治疗，仅用于有明显出血的顽固性病例。脾切除对部分顽固性病毒性肝炎伴ITP患者有效，但应结合肝功能、肝硬化与门脉高压等因素综合考虑后再确定是否需要手术［18］。4.抗肝炎病毒治疗：干扰素α通过增加机体NK细胞的数量与功能抑制肝炎病毒的复制，具有抗病毒、免疫调节和抗肝纤维化作用，是目前治疗慢性病毒性肝炎首选的药物之一。干扰素α主要通过加强肝炎病毒的灭活与减轻肝脏炎症反应，有助于血小板生成的恢复。但干扰素本身对骨髓有直接抑制作用，可引起血小板减少。因此干扰素对病毒性肝炎伴ITP是一把双刃剑。部分活动性肝炎患者因血小板水平过低不适合抗病毒治疗或在抗病毒治疗过程中因血小板减少不得不减量或停药。Iga等［19］用干扰素α治疗22例HCV并发ITP患者，其中12例患者HCVRNA水平降低、肝功能改善，同时血小板计数升高；其他10例未见抗病毒效果患者的血小板减少加重。这说明干扰素α只有在发挥抗病毒作用的同时才能使血小板计数增高。也有人提出，较长时间（24周）干扰素治疗升高血小板的作用效果比短时间（4~16周）用药更明显，疗效持续时间也更长［20］。值得注意的是，干扰素在个别患者可能造成严重的血小板减少与出血，停药后可恢复正常［21］。此外，利巴韦林也是一种广泛应用的抗病毒药物。干扰素与利巴韦林联合用药有协同作用，已成为病毒性肝炎标准的治疗方案，在多数患者可以有效地清除病毒。综合分析资料表明，单用普通干扰素对慢性HCV患者的持续病毒学应答率（sustainedvirologicalresponse，SVR）为14%，单用聚乙二醇干扰素患者的SVR为31%，而干扰素与利巴韦林联合用药患者的SVR达55%［22］。5.TPO类似物：血小板自身抗体不仅造成血小板过度破坏，还可导致骨髓巨核细胞增殖和成熟障碍，使血小板生成减少。TPO通过刺激巨核细胞成熟增殖与血小板生成使外周血血小板数增加。目前主要有两种TPO类似物，一种为重组的肽体制剂罗米司亭（romiplostim），另一种为小分子非肽类似物艾曲波帕（eltrombopag）。这两个药物均已成为慢性ITP重要的治疗药物。TPO类似物对病毒性肝炎血小板减少也同样有效，使得一些因血小板减少无法用抗病毒药物的患者能接受治疗。McHutchison等［23］用三种剂量（30、50、75mg）艾曲波帕治疗HCV血小板减少，4周后分别有75%、79%与95%的患者血小板计数明显上升，分别有36%、53%与65%的患者完成了干扰素与利巴韦林联合抗病毒治疗；而在未服用艾曲波帕对照组中仅6%患者完成抗病毒治疗。在一个最新的多中心、随机对照与双盲法的Ⅲ期临床研究中，HCV合并血小板减少的患者服用艾曲波帕或安慰剂，同时给予聚乙二醇化干扰素α2a与利巴韦林（ENABLE1方案）或聚乙二醇化干扰素α2b与利巴韦林（ENABLE2方案），结果ENABLE1治疗组69%的患者PLT增高至50×109/L，未用艾曲波帕的对照组仅为15%；ENABLE2治疗组的81%患者血小板数持续增高，对照组为23%。此外，ENABLE1治疗组与ENABLE2组各有23%与19%的患者HCV病毒被控制，而对照组分别为14%与13%。这个结果清楚地表明，艾曲波帕升高血小板的作用使原本不适合抗病毒治疗的患者可以接受干扰素治疗，提高了抗HCV的有效性［24］，但个别患者因肝酶升高而被迫停药。美国FDA最近已正式批准艾曲波帕用于慢性HCV血小板减少。四、结语病毒性肝炎易并发血小板减少，而相当一部分ITP患者的发病与病毒性肝炎有关，因此对成人ITP患者均应做肝炎病毒的检测。病毒性肝炎血小板减少的发病机制比ITP复杂，也增加了治疗的困难，需要从抗病毒与治疗血小板减少两方面考虑，这两种治疗往往相互矛盾。临床医生应重视病毒性肝炎血小板减少与ITP在治疗上的区别，根据患者的肝脏损害程度、病毒负载量、血小板水平、出血严重程度与药物不良反应等多种因素进行个体化处理。TPO类似物与抗病毒药物联合治疗具有较好的效果，将会成为病毒性肝炎血小板减少治疗的主要方法。参考文献［1］梁晓峰.我国病毒性肝炎流行特征及对策［J］.临床肝胆病杂中华血液学杂志
病毒性肝炎抗病毒治疗进展
[摘要]目前病毒性肝炎高度流行,而病毒性肝炎是由病毒感染引起的肝脏疾病,为了有效改善治疗方案,病毒性肝炎的抗病毒治疗一直在有条不紊的进行,并且取得了一定成绩,目前批准上市的抗病毒药物主要有两大类:干扰素和核苷类似物;现在分子生物学方面也有突破。为了让更多的人免于病毒性肝炎的折磨和患者的早日康复,进一步的研究也在进行。本文就干扰素和核苷类似物的作用和抗病毒研究的进展作一综述。
[关键词]病毒性肝炎;抗病毒治疗;干扰素;核苷类似物
我国是病毒性肝炎的高流行区。甲肝感染率达80%,乙肝表面抗原携带者有1.2亿人,还有丙、丁、戊、庚肝的感染,对人民健康危害极大。
病毒性肝炎是由病毒感染而引起的肝脏炎症,并导致肝细胞的消亡、坏死,严重者导致患者死亡。
病毒性肝炎的抗病毒治疗是临床治疗上的一个重要环节。在甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎中,甲、戊型肝炎属自限型肝炎,预后良好,无需抗病毒治疗。但孕妇患戊肝易发生重型肝炎,病死率可达10～20%。丁型肝炎常伴随乙型肝炎的感染而存在,因此治疗上与乙型肝炎相同,乙肝得到控制丁肝亦可随之好转。成年人真正急性乙肝预后大多良好,95%可顺利痊愈,一般不需抗病毒治疗。庚型肝炎抗病毒干扰素治疗有效,但停药后易复发,是否需要干扰素治疗尚有争议。因此,需要采取抗病毒治疗的病毒型肝炎只有慢性乙型病毒性肝炎和急性、慢性丙型病毒性肝炎。
慢性乙肝目前无特殊治疗方法,应采取整体治疗及抗病毒治疗减轻肝脏炎症,保护肝细胞,防止肝纤维化,防癌变等综合措施。乙肝病毒是一种很难清除的病毒,目前为止还没有任何一种药物能够彻底清除乙肝病毒感染。具有抗乙肝病毒作用的药物有多种,但国际公认的抗病毒药物只有两类,即干扰素和抗病毒核苷类似物[5,11,15]。
1.干扰素
干扰素(IFN)属广谱抗病毒、调节免疫功能的生物制品。有血源制品、重组基因工程制品,是在特定诱导剂的作用下细胞基因组控制产生的一类高活性、多功能诱生蛋白质。具备的性质是:免疫活性,参与免疫监视系统;这种蛋白质受细胞基因组的控制,在正常生理状态下,一般不能自发产生;抗病毒活性的发挥受靶细胞基因组控制,本身无直接抗病毒作用;IFN的抗病毒、抗肿瘤(变异)作用是广谱的[10,12,13]。1.1干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用。
中西医结合肝病杂志２０１２年第２２卷第２期
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－０２６４．２０１２．０２．００１
慢性丙型肝炎治疗现状与进展
池肇春 中国海洋大学青岛市市立医院消化内科（山东青岛，２６６０１ １）
作者简介：池肇春，男， １９３４年１０月生。福建武平升 藉。１９５８年毕业于青岛医学 院。现为青岛市市立医院消化 内科主任医师，中国海洋大学 附属医院内科教授，青岛市著 名医学专家会诊中心教授。曾 担任国际肝病研究与学术交流 中心学术委员、英国剑桥国际 传记中心（ＩＢＣ）咨询委员会 委员、美国传记研究所（ＡＢＩ）顾问、加拿大现代医学研究会 理事兼顾问、香港中华中医药学院客座教授、香港世界传统 医学研究会国际学术顾问、香港中华名医协会理事、中华临 床医学会副理事长、中华名医协会理事、山东省消化学会委 员、青岛市医学会理事。曾担任临床肝胆病杂志、中国医师 进修杂志、中西医结合肝病杂志、中国消化病学杂志、青岛 医药卫生杂志、中华临床内科杂志、今日世界医学杂志等１２ 家杂志编委或顾问、第三届国际肝病学术会议组织委员。获 青岛市科技拔尖人才、青岛市卫生局技术拔尖人才、世界名 医称号。从事消化内科的教学、科研和临床工作５Ｏ余年，在 消化专业尤其在肝病研究与临床方面卓有成就，在国内外享 有一定声誉。《１４８例慢性胃病念珠茵感染的前瞻性研究》获 第八届全国发明展览银奖、青岛市科技进步二等奖。共获国 家、省、市科研成果奖１２项，主编医学专著２１部，包括： 《新编实用肝病学》、《实用临床肝病学》、《简明肝病诊疗手 册》、《实用临床胃肠病学》、《钙磷代谢与临床》、《内科临床 问答》、《胃肠及肝胆胰疾病鉴别诊断学》、《消化系统疾病鉴 别诊断与治疗学》、《胃肠病水电解质和酸碱失衡的诊断与治 疗》、《现代消化道出血诊治指南》、《黄疸的鉴别诊断与治 疗》、《腹痛的鉴别诊断与治疗》、《腹水的鉴别诊断与治疗》、 《排便异常的鉴别诊断与治疗》、《消化道出血的鉴别诊断与 治疗》、《昏迷的鉴别诊断与治疗》、《幽门螺杆菌感染及其相 关疾病的诊断与治疗》、《非酒精性脂肪性肝病》、《药物性肝 病》、《现代临床医学英汉缩略语词典》、《消化系统疾病癌前 病变与肿瘤》、《实用临床胃肠病学》第２版。担任副主编的 ・６５・
