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钙离子敏感受体在肿瘤中的研究进展

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钙敏感受体的研究及临床应用进展

钙敏感受体的研究及临床应用进展

钙敏感受体的研究及临床应用进展曾敬雅;孙轶华【摘要】目前,关于治疗受体蛋白异常疾病的研究不断深入,研究的主要靶点之一是G-蛋白偶联受体(GPCRs).GPCRs是受体蛋白中的一类大家族,GPCRs结构的特殊性为疾病的诊疗开辟了新的思路.钙敏感受体(CaSR),作为GPCRs中的一员,自1993年首次发现以来,已经在很多组织器官中进行了研究,发现其表达量的改变与某些疾病的发生发展相关联.另外,针对CaSR的相关试剂已在一些疾病中进行了初步尝试.本文就CaSR与疾病的关系及其在疾病诊疗中的潜力进行了综合叙述.【期刊名称】《标记免疫分析与临床》【年(卷),期】2015(022)002【总页数】5页(P145-148,151)【关键词】G-蛋白偶联受体;钙敏感受体;受体疾病【作者】曾敬雅;孙轶华【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院检验科,黑龙江哈尔滨150086;哈尔滨医科大学附属第二医院检验科,黑龙江哈尔滨150086【正文语种】中文1 G-蛋白偶联受体(GPCRs)G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors，GPCRs)是7次跨膜受体，是迄今为止发现的最大的、最多样化的细胞膜受体超家族，介导了多种细胞内信号分子的转导过程。

这些受体拥有相似的埋藏在细胞膜内的跨膜区域，但是暴露在细胞内外的部分千差万别。

GPCRs家族的发现及研究大大提高了人类对细胞信号转导途径的认识，一方面拓展了人们对许多生命现象的理解，另一方面也为疾病的治疗提供了新的药物靶点。

很多人类疾病与GPCRs相关，因此它是制药行业重点研究的对象。

据统计，在所有现代药物中，有50%以上是以GPCRs作为靶点的［1］。

作用于GPCRs的药物对疼痛认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎、哮喘等各类疾病均具有良好的治疗作用，深入研究GPCRs的特性，可以进一步研发出更好的新药。

以GPCRs为靶点的著名药物包括卡维地洛、雷尼替丁、奥氮平、替加色罗、盐酸西那卡塞、氯雷他定等等。

Menin蛋白生物学功能的研究进展

Menin蛋白生物学功能的研究进展

Menin蛋白生物学功能的研究进展王宇驰;侯蔷;于胜波【摘要】Menin蛋白为MEN1基因的表达产物,而MEN1基因的突变是遗传性多发性内分泌腺瘤病的致病原因.Menin蛋白具有多种生物学作用,可影响胚胎的生长发育,与肿瘤的发生和生长又密切相关.本文对Menin蛋白生物学功能研究进展进行综述.%Menin is a protein encoded by the gene multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1), mutations of which are the predominant cause for hereditary MEN1 syndrome. Menin plays various biological roles, affecting embryo growth and development, and is closely related to the occurrence and growth of the tumor. This paper reviews the progress of biological function of Menin protein.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2012(034)003【总页数】4页(P304-307)【关键词】Menin蛋白;MEN1;肿瘤抑制基因【作者】王宇驰;侯蔷;于胜波【作者单位】大连医科大学,辽宁大连116044;大连医科大学,辽宁大连116044;大连医科大学解剖学教研室,辽宁大连116044【正文语种】中文【中图分类】R34;R736Menin蛋白为MEN1基因的表达产物，而MEN1基因是多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1)的致病基因。

Menin蛋白在机体中的作用方式多种多样，并具有多种生物学作用，如：参与端粒酶、泌乳素、胰岛素的调节，影响胚胎的生长发育，对于肿瘤的生长也有十分重要的调控作用。

细胞内钙离子信号转导及其调控的研究进展

细胞内钙离子信号转导及其调控的研究进展

细胞内钙离子信号转导及其调控的研究进展细胞内钙离子作为一个重要的信号分子，在细胞内的生物学过程中发挥着至关重要的作用。

随着细胞生物学方面研究的不断深入，研究人员对细胞内钙离子信号转导及其调控的机制和作用越来越清楚。

本文就对细胞内钙离子信号转导及其调控的研究进展进行综述。

一、钙离子的介绍钙离子是生物体内重要的信号分子之一，广泛参与生物体内的生理活动，如细胞分裂、凋亡、细胞周期调控、骨骼形成、神经递质释放等。

人体内的钙离子主要分为两种形式：游离态的钙离子和结合钙离子。

其中游离态的钙离子只占体内钙离子总量的0.1%，但随着细胞内外环境的改变，游离态钙离子的浓度也在不断变化。

二、钙离子的来源细胞内产生、存储和释放钙离子主要依赖于内质网、轴突末端、线粒体和细胞膜等结构体的协同作用。

内质网是细胞内最大的Ca2+库，靠内质网上的钙调素和钙蛋白等蛋白质进行Ca2+的调节。

另外，轴突末端也是一个重要的Ca2+库，可以通过钙离子泵将钙离子泵入鞘内。

线粒体虽然是一个使用钙离子能力较弱的细胞器，但在一些细胞内某些特定的条件下，线粒体也可以作为一个存储钙离子的库来使用。

三、钙离子的转导细胞内的信号转导过程通常包含信号转导分子的激活、移动、聚合、转化等过程。

钙离子信号转导也不例外。

当钙离子被启动后，有两种基本的传递途径：一种是经由酿酒酵母体凋亡因子C (YCA) 信号传导途径；另一种则是经由肌钙蛋白调节蛋白激酶 (MLCK) 和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 (CaMK) 的信号传递。

除此之外，还有其他一些在钙离子信号转导途径中起到重要作用的转导分子。

如胞内Ca2+释放通道的激活是通过Ca2+释放通道相关蛋白 (RyR)、IP3受体(Ip3R)和Ryanodine受体的激活实现的。

四、钙离子的调控在细胞内，钙离子浓度的调控主要是通过两个方式实现：一是通过通道的开放和关闭调节，二是通过其他信号分子的调节实现的。

其中较为重要的信号分子有:激酶错误激活(Lck)及其底物。

细胞膜上钙离子通道与肿瘤

细胞膜上钙离子通道与肿瘤
achidonate-regulated Ca2+ entry channel，ARC)
目前的研究表明钙离子通道与癌细胞的增殖、
血管生成、凋亡以及转移均有密切关系，但
是不同的钙通道类型对肿瘤进程的影响不能
一概而论。
钙离子通道在癌细胞中的角色
1 钙离子通道与肿瘤细胞增殖
细胞膜上钙离子通道与肿瘤
细胞膜：是指围绕在细胞最外层，由脂质
和蛋白质组成的一层薄膜，又称质膜。
膜(membrane)是细胞的重要结构，包括细胞质膜(plasma
membrane)、内膜(internal membrane)， 习惯上把细胞所有膜结
构统称为生物膜(biomembrane）。
细胞膜主要由脂类和蛋白质组成，在质膜外表面常有糖类附 着，形成糖脂或糖蛋白。
血管的形成也有一定的关系。
钙离子在机体内保持稳态，对维持机体功能有重要作用。
Cell Growth Muscle Contraction
Gene Regulation
Transmitter Release
Ca2+
Cell Death
Neural Plasticity
Protein Phosphorylation

E.Coli
离子通道 ( ion channels)是细胞膜上一类贯穿 细胞膜的亲水性蛋白质微孔道。离子通道对 离子的透过有较高的选择性, 通常以通透性最 高的离子命名, 如钾离子通道、钙离子通道和 氯离子通道等。 离子通道在正常组织和肿瘤组织中的差异性表达, 成为了现在肿瘤研究的一个新的热点。
11
细胞钙的分布及平衡
钙离子通道的类型
电压门控钙通道( voltage-gated calcium channels，VGCC) 配体门控钙通道( ligand-gated calcium channels，LGCC) 瞬时感受器电位( transient receptor potential，TRP) 钙库调控的钙通道( store-operated calcium channels，SOCs)

钙离子在细胞信号传递中的作用研究

钙离子在细胞信号传递中的作用研究

钙离子在细胞信号传递中的作用研究钙离子（Ca2+）无疑是细胞信号传递过程中最为重要的物质之一，关于它在细胞内的功能研究已经存在了几十年，但在最近的研究进展中，钙离子在细胞内作用的具体机制更加清晰和完善，这为我们深入了解细胞信号传递提供了更坚实的基础。

一、细胞内钙离子的来源及控制钙离子主要来源于细胞外液和内质网，其中，细胞外液的钙离子浓度约为1-2mmol/L，而内质网的浓度则高达0.1-1mol/L。

细胞内同时存在着高亲钙离子的低亲钙离子，以及泵运输钙离子的ATP酶及其他调节蛋白。

此外，钙离子的释放也取决于其他离子如钾、钠和氯的浓度平衡。

为了维持细胞内钙离子稳态，细胞会利用钙离子转运蛋白如钙离子泵（SERCA）、钙离子通道蛋白（TRP）、钙离子交换蛋白（NCX）等，这些蛋白对钙离子的转运起到了至关重要的作用。

二、钙离子的调节作用在细胞内，钙离子能够通过多种方式参与细胞传递信号。

钙离子主要作用于蛋白激酶、蛋白酶及离子通道等，从而调节或影响它们的活性，从而达到调节细胞生理状态、分化和死亡等的效果。

具体来说，钙离子可与许多蛋白质结合，从而调节其生理功能作用，如甲状腺C激素受体、肌钙蛋白、钙调蛋白、神经元Ca2+/calmodulin依赖性蛋白激酶II型等。

当钙离子结合到这些蛋白质上时，会改变它们的构象和活性，从而产生生理效应。

另外，钙离子还可以通过激活或抑制酶或离子通道等来调节细胞内不同的生理过程。

三、细胞内呈现出不同波峰的钙离子浓度在细胞信号传递中，通过荧光指示剂或钙离子探针能够对细胞内的钙离子浓度变化进行监测，我们可以发现，细胞内的钙离子呈现出了不同波峰的浓度变化。

一种最常见且活跃的波峰被称为全细胞钙离子放大器（global calcium amplifier），它常常源于胞质内储备库如内质网或线粒体等的释放。

同时，存在一些局部放大器（local calcium amplifier），它通常跟一些细胞信号分子如酪氨酸激酶等有关联，其生理意义已被广泛研究过。

免疫细胞钙离子信号转导的研究进展

免疫细胞钙离子信号转导的研究进展

免疫细胞钙离子信号转导的研究进展免疫系统通过一系列复杂的信号转导途径来协调免疫细胞的活动，从而保护身体免受病原体的侵害。

钙离子信号转导是其中最为关键的过程之一。

钙离子作为一种普遍存在于细胞内的重要信号分子，被广泛地应用于细胞信号转导的调节中。

近年来，对于免疫细胞钙离子信号转导的研究取得了一系列重要进展。

本文将重点介绍其中的一些研究成果。

1. 钙信号与T细胞活化T细胞是免疫系统中最为重要的细胞类型之一，其活化与维持免疫应答密切相关。

研究表明，T细胞活化与钙离子信号转导密切相关。

T细胞受到抗原刺激后，细胞表面的TCR（T细胞受体）与MHC（主要组织相容性复合体）结合，通过CD3和zeta共结构域传导信号，从而引发内质网（ER）钙离子释放。

随后，钙离子进入胞浆，并激活多种钙离子依赖性信号转导过程，最终导致T细胞的增殖和活化。

2. 钙信号与IL-2生产IL-2是T细胞活化后产生的一种重要细胞因子，其在调控免疫应答和免疫耐受中发挥着重要的作用。

研究表明，钙离子信号在调节T细胞活化后的IL-2生产中发挥着重要的作用。

在钙离子风暴（calcium storm）的诱导下，T细胞产生的钙离子会通过激活磷脂酶C和CaMK（钙/钙调蛋白依赖激酶）等信号分子而激活转录因子NFAT，从而诱导IL-2的生产。

3. 钙信号与免疫细胞凋亡免疫细胞凋亡是一种细胞程序性死亡过程，对于维持免疫系统稳态、控制免疫应答和预防自身免疫病都非常重要。

研究表明，钙离子信号在调节免疫细胞凋亡中发挥着重要的作用。

在细胞凋亡的过程中，ER中大量存储的钙离子会被释放出来，从而引发胞浆钙浓度的突然上升。

这种钙离子上升会激活多种钙离子依赖性的蛋白激酶和磷酸酶等信号分子，最终导致细胞凋亡。

4. 钙信号与自身免疫病自身免疫病是一类由于免疫系统失调导致的疾病，其发病机制极为复杂，目前仍需要进一步的研究。

研究表明，钙离子信号调节在自身免疫病的发病中也起着重要的作用。

斯钙素的生物学特征及其与人体肿瘤关系研究进展

斯钙素的生物学特征及其与人体肿瘤关系研究进展杨舒雯;马奔;周力;王宇【摘要】Stanniocalcin (STC) was ifrst found as a calcium- and phosphate-regulating hormone produced in bony ifsh by the corpuscles of Stannius. In mammals, the homolog STC-1 displays a relative high amino acid sequence identity (nearly 50%) with ifsh STC, and STC-2 has a lower identity (nearly 35%) with STC-1 and ifsh STC. Both STC-1 and STC-2 are expressed in a variety of tissues. The functions of STC have not been understood. But some ifndings have been reported on their cellular localization, gene structure, and expression in different physiological and pathological conditions, which will be clues in elucidating the functions of STC in mammals. Moreover, STC-1 and STC-2 are expressed in many tumor cell lines, suggesting other biological functions of STC in mammals other than mineral metabolism.%斯钙素(stanniocalcin，STC)是一种糖蛋白激素，由鱼类独有的内分泌腺斯坦尼小体所分泌。

钙结合蛋白S100A4与消化系肿瘤研究进展

钙结合蛋白S100A4与消化系肿瘤研究进展
李宾;田相国;秦成勇
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2009()8
【摘要】S100A4基因编码的钙离子结合调节蛋白-S100A4蛋白,通过与钙离子结合,在许多肿瘤发展、转移过程中发挥重要作用.目前研究认为其与肿瘤的浸润和转移密切相关.本文就S100A4生物学特性及其在消化系肿瘤中作用及可能机制的研究进展作一综述.
【总页数】4页(P805-808)
【关键词】S100A4;消化系肿瘤;肿瘤转移
【作者】李宾;田相国;秦成勇
【作者单位】山东大学附属省立医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2;R735
【相关文献】
1.钙结合蛋白S100A4在肿瘤耐药中的研究进展 [J], 高静;辛晓燕
2.钙结合蛋白S100 P在消化系统肿瘤中的研究进展 [J], 侯建章;李勇
3.氧化苦参碱抗上消化系肿瘤作用的研究进展 [J], 张明发; 沈雅琴
4.Septin9基因及甲基化检测在消化系肿瘤诊断中的研究进展 [J], 吕文豪;李季;向
志强;魏子白
5.circRNAs在消化系肿瘤化疗耐药中的研究进展 [J], 林洁纯;朱南星;吴灵飞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

钙离子信号途径的研究进展

钙离子信号途径的研究进展钙离子是一种极为重要的离子信号分子，在细胞生物学和生理学研究中具有重要作用。

它能够通过细胞内复杂的信号途径，触发并调节多种细胞生理功能，如细胞增殖、分化、凋亡、细胞运动、合成及分泌化学物质等。

特别是钙离子在神经传递、肌肉收缩、电学活动等生理过程中的作用被广泛研究，而其信号通路也成为细胞学、生物化学、分子生物学领域中的研究热点。

本文将从钙离子信号通路的组成结构、调节机制及其研究进展三个方面阐述当前该领域的主要研究进展。

1. 组成和结构钙离子通路的主要组成部分是细胞膜和内质网等亚细胞结构，以及对钙离子具有感受性的蛋白质。

其中，细胞膜起到钙离子通透性调节的作用，包括一些离子通道、转运体和钙离子门控珠蛋白等。

而内质网则是最主要的钙离子库，内含多种钙离子结合蛋白质，可参与细胞代谢和信号调节。

除了亚细胞结构以外，很多特定的蛋白质也对钙离子的信号传递起到了重要的作用。

比如，钙调蛋白激酶(CaMK)、蛋白激酶(CaM)等蛋白质均是钙离子依赖性蛋白激酶，可介导钙离子信号的进一步传递和调控。

2. 调节机制钙离子信号的传递和调节是通过一系列复杂的机制实现的。

在钙离子信号的初始传递中，主要涉及到钙离子的释放和内外钙平衡的维持，主要通过钙离子在细胞内的扩散、内质网的转运和钙离子绑定蛋白质的介导来实现。

而在钙离子信号的进一步传递和调节中，主要涉及到钙离子相关蛋白质的作用，需要进行对蛋白质的激活、抑制、分解等过程。

这些过程的同时还需要和其它细胞和信号通路的相互作用进行协调。

3. 研究进展随着分子生物学和生理学等科研技术的不断发展，人们对钙离子信号通路的研究也在不断深入。

比如，有关钙离子结合蛋白的结构改变、ATP酶的调控、内质网的分泌及各种信号转导途径等问题的研究已经取得了很大的进展，提出了很多行之有效的学说和模型。

同时，钙离子通路在疾病诊断、治疗和新药研发等方面的应用价值也逐渐得到了广泛认可。

如心脏病、中风、癫痫、哮喘等多种疾病都与钙离子通路的异常有关，其相关药物的研究也已成为热门的研究方向之一。

钙离子通道与肿瘤研究进展


3 钙离子通道与肿瘤血管生成
• 羟胺三唑( carboxyamidotriazole，CAI) 是 一种口服抗肿瘤药物，它是非电压门控的 钙离子通道的阻断剂。 • 钙的内流可能促进内皮细胞释放VEGF、 FGF 和PDGF，以自分泌和旁分泌的方式 刺激血管生成。Βιβλιοθήκη 4 钙离子通道与肿瘤细胞转移
• 使用咪拉地尔、CAI 和Gd3 + 研究HT1080 纤维肉 瘤细胞的能动性和侵袭性与钙信号通路的动态变 化，表明其转移行为有可能和TRPC1 通路有关。 • 肝母细胞瘤表达TRPV1 和TRPV4，这种细胞瘤 的转移被TRPV1 通道的激动剂激活，而被 TRPV1的拮抗剂抑制，TRPV4 对其影响不大。 • 在血管平滑肌细胞的迁移中，STIM1 和Orail 蛋白 都有参与。
钙离子通道与肿瘤之研究进展
2012级博士 王栋
钙离子通道的分类
• 1 电压门控钙通道( voltage-gated calcium channels，VGCC) • 2 配体门控钙通道( ligand-gated calcium channels，LGCC) • 3 瞬时感受器电位( transient receptor potential， TRP) • 4 钙库调控的钙通道( store-operated calcium channels，SOCs) • 5 花生四烯酸调控的钙通道( arachidonateregulated Ca2 + entry channel，ARC)
2 钙离子通道与肿瘤细胞凋亡
• 荷尔蒙耐受且凋亡拮抗的前列腺癌细胞表型的SOCE 水平 明显降低。丁酸钠可引起人结肠癌细胞株HCT-116 内质 网的钙释放，从而激活SOCE，引起凋亡; 通过RNA 干扰 STIM1 或药物阻断SOC 均可抑制CT-116 凋亡。 • 在大鼠胰岛瘤RIN-5F 细胞和U937 单核细胞系中，通过反 义引物沉默TRPM2很大程度上抑制了钙离子内流，从而 抑制了H2O2和TNF-2 引起的程序凋亡。反之，TRPM2 的大量异源表达可以增强H2O2引导的凋亡。又如，RPV6 通道的缺失，抑制了经过辣椒素处理的胃癌细胞株的细胞 凋亡。 • 此外，离子型的P2X7 受体在宫颈癌细胞的抗凋在宫颈癌 细胞中，P2X7 功能受体表达下调，而主要表达一种不起 作用的P2X7-j 剪接变体，这阻止了引发凋亡所需的钙内 流。
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广东医学 2018 年 5 月 第 39 卷（ 增刊） Guangdong Medical Journal May 2018，Vol． 39，Suppl．
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反馈环路。在正常的乳腺上皮，CaSＲ 是抑制甲状旁腺 激素的分泌，在哺乳期的时候促进 Ca2 + 进入乳汁，在 乳腺癌中反而促 进 甲 状 旁 腺 激 素 的 分 泌 ，进 而 激 活 溶 骨作用，恶性 循 环 最 终 促 进 骨 转 移［10］。高 浓 度 外 Ca 通过促进 CaSＲ 表达激活 PTHrP 分泌的同时促进肿瘤 细胞的增殖，减少 p27kip1 水平和抑制促凋亡因子 AIF 核内的 聚 集，参 与 乳 腺 癌 的 发 展 和 骨 转 移［11］。除 了 PTHrP，恶变后的乳腺癌细胞中的 CaSＲ 还可以改变肿 瘤细胞分泌细胞 因 子 和 生 长 因 子 的 模 式 ，参 与 肿 瘤 的 进展。在正 常 乳 腺 上 皮 中 CaSＲ 主 要 是 诱 导 IL － 6、 GＲO 和 IL － 8 分泌，减少 ＲANTES、Angiogenin 和 Oncostatin M 的分泌。而 在 乳 腺 癌 细 胞 系 MDA － MB － 231 的 CaSＲ 在 Ｒ5668 激动剂及 Ca2 + 作用下激活并促 进多种趋化因子和生长因子的分泌（ GM － CSF、EGF、 MDC / CCL22、FGF － 4、IGFBP2） ，减少 IL － 6 和β － NGF 分泌，进而诱导内皮细胞的转移和血管形成，其可能是 乳腺癌转移的潜在治疗靶点［12］。而目前关于 CaSＲ 在 乳腺癌中的表达含量的报道结论是相反的［13 －14］，因此 CaSＲ 在乳腺癌中的表达差异还有待进一步大样本的 确定。 2． 2 消化系统肿瘤 CaSＲ 在消化系统肿瘤中主要呈 现出 抑 癌 的 角 色，包 括 结 直 肠 癌［15 － 21］、胃 癌［22］、胰 腺 癌［23］、食管癌［24］和肝癌［25］等。CaSＲ 在正常结肠组织 不同层面细胞中的表达有很大的区别。在基底部细胞 层中表达很少，越往结肠表面上皮表达越来越多，而且 CaSＲ 在正常直肠上皮及高分化中表达高，但在低分化 中表达缺失［7］，以上证据都提示 CaSＲ 参与调控正常 结直肠上皮和其肿瘤细胞的分化。Ca2 + 和 1，25 － Dihydroxyvitamin D3 都可以结合 CaSＲ 的启动子而激活 CaSＲ，两者可以通过差异性地调节 CaSＲ 参与抑制上 皮间质转化（ EMT） 分子（ N － cadherin、β － catenin、vimentin、fibronectin、Snail1、Snail2、Twist 和 FOXC2） 、 干细胞因子（ CD133、CD44、Nanog） 、细胞增殖相关因 子（ p21、p27、c － myc、cyclin D1、survivin 和胸苷酸） 、 促 癌 microＲNAs （ miＲ21、miＲ135a、miＲ135b、miＲ － 146b） 、wnt / β － catenin / TCF4 通 路 和 促 进 抑 癌 因 子 （ E － cadherin、miＲ145） 的表达，增加 β － catenin 细胞 膜上的比例等多 种 信 号 通 路 和 细 胞 因 子 ，进 而 抑 制 正 常结直肠上皮和肿瘤细胞的增殖、EMT 及干细胞表形 的形成，并促进肿瘤细胞对化疗药物卡铂三醇、香菇多 糖、伊 立 替 康、5 － FU 的 药 物 敏 感 性［15 － 21，26 － 。 27］ 而 CaSＲ 的异常表达降低反而发挥相反的功效，促进肿瘤 细胞的发生发展，也暗示着 CaSＲ 可以作为结直肠癌 发生的预测因子或治疗靶点，为结直肠癌的临床诊断、 治疗提供依据。学者［28］还通过检测 31 例胃癌组织中 CaSＲ 的转录和表达，发现 77. 4% 胃癌组织 CaSＲ 表达 明显下 降，与 深 部 浸 润、进 展 分 期 有 关。此 外，T1969@ sina． com
（ PHP） 、缺血再灌注损伤、骨质疏松、动脉粥样硬化、阿 尔茨海默病、糖尿病、腺病毒肺炎、系统性红斑狼疮、肾 小球硬化等疾病［4 －6］。由此可见，由于不同组织细胞 中 CaSＲ 可能 通 过 介 导 多 样 的 生 物 学 效 应 或 信 号 通 路，而非只限定于钙离子依赖的生理病理机制，发挥着 复杂的作用。此外，CaSＲ 的转录表达异常还参与了多 种肿瘤的发生发展，根据不同的肿瘤扮演着两面性的 生物学作用。
2 CaSＲ 表达异常与肿瘤的关系
由于不 同 的 组 织 来 源 可 能 赋 予 CaSＲ 功 能 多 样 性。目前的研究发现，不同肿瘤中 CaSＲ 表达的异常 发挥着促癌或抑癌的作用，甚至在同一种肿瘤不同的 病理类型中也可能发挥着相反的作用。关于 CaSＲ 在 肿瘤中研究比较多的恶性肿瘤有乳腺癌、甲状旁腺癌、 肺癌、消化系统恶性肿瘤，本文将介绍 CaSＲ 分别在其 中涉及到的作用机制。 2． 1 乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， 发病率占全身各种恶性肿瘤的 7% ～ 10% ，目前已经 成为严重威胁妇女健康的疾病。根据文献报道显示， CaSＲ 主要在乳腺癌发展中起着促癌的作用。El Hiani 等［7］报道乳腺癌细胞中 CaSＲ 通过依赖 PLC / PKC 通路 和 TＲPC1 瞬时电位通道受体使 EＲK1 /2 磷酸化，促进 乳腺癌增殖。此外，他们还发现参与乳腺癌增殖的表 皮生长因子受体（ EGFＲ） 、金属蛋白酶（ MMPs） 在高钙 的环境下可以与 CaSＲ 相互作用调控 EＲK1 /2 的磷酸 化而发挥同样的生物学作用［8］。CaSＲ 还与乳腺癌骨 转移密切相关。Mihai 等［9］通过分析发现 15 例强表达 CaSＲ 的乳腺癌患者有 13 例（86. 67% ） 发生骨转移，而 23 例肝脏或肺部转移患者只有 2 例（8. 70% ） CaSＲ 强 表达，预示着 CaSＲ 阳性乳腺癌患者更易出现骨转移。 CaSＲ 在正常乳腺上皮和乳腺癌中调节甲状旁腺相关 蛋白（ PTHrP） 水平的作用是相反的，其区别可能是因 为乳腺癌细胞通过把 CaSＲ 对 PTHrP 负反馈转变成前
CaSＲ 的 主 要 生 理 作 用 是 调 节 钙 的 平 衡。 机 体 Ca2 + 浓度的波动使 CaSＲ 活化，通过调控甲状旁腺细胞 甲状旁腺激素的分泌，调控胃肠道、肾脏对钙的摄取、 排泄和调控骨组织中成骨细胞、破骨细胞的功能，进而 维持机体钙稳态。此外，CaSＲ 还同时参与细胞因子分 泌、激素分泌、增殖、凋亡、分化、维持点位、离子通道开 放、趋化、基因表 达、衰 老 及 肿 瘤 的 发 生 发 展 等 细 胞 生 物学行为过程［3 －5］。CaSＲ 的功能涉及到非肿瘤性 疾 病的发生发展：低氧性肺动脉高压 （ HPH） 、家族性低 钙尿性高 钙 血 症 （ FHH） 、原 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进
1 CaSＲ 的生理病理作用 CaSＲ 定位于染色体 3q13，属于 G 蛋白耦联受体
超家族成员之一，于 1993 年首次被 Brown 及其同事在 甲状旁腺中发现并克隆后，其神秘面纱渐渐被掀开［1］。 CaSＲ 主要由 3 个异三聚体 G 蛋白（ Gq /11、Gi / o、G12 / 13） 组成的复合物结构，介导下游一系列信号通路，包 括介导 Ca2 + 对 PLC 的调节、cAMP、Ｒho 激酶、MAP kinases EＲK1 /2、p38 和 JNK 等，进而发挥广泛的生理病 理作用［2］。近年来研究发现，CaSＲ 广泛表达于人体各 个脏器或组织细 胞 中，除 了 密 切 参 与 机 体 内 钙 稳 态 的 甲状腺、甲状旁腺、肾脏、胃肠道、骨组织之外，在神经 系统、乳腺、心脏、动脉血管壁、胰腺、骨髓、人类 T 淋巴 细胞和皮肤表皮上也发现有 CaSＲ 存在。我们前期研 究也发现在正常子宫内膜肌层和腺体上也有 CaSＲ 表 达，因其 组 织 细 胞 特 异 性，CaSＲ 分 别 扮 演 者 不 同 的 角色。
【关键词】 钙离子敏感受体； 肿瘤； 抑癌； 促癌； 基因多态性
钙离子敏感受体（ CaSＲ） 是广泛存在于机体各个 组织、脏器 的 一 生 理 性 受 体，发 挥 着 多 样 的 生 理 性 功 能，但同时 也 参 与 机 体 一 些 病 理 生 理 改 变，甚 至 是 癌 症。其在肿瘤中扮演着两面角色（ 抑癌或促癌） ，下面 将详细介绍。
1 华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科（ 湖北武汉 430022） ； 2 复旦大学附属中山医院徐汇医院妇产科 （ 上海 200032）
【摘要】 钙离子敏感受体（ calcium sensing receptor，CaSＲ） 是 G 蛋白耦联受体超家族成员之一，不仅对 钙的稳态及细胞增殖、分化等生理病理方面具有重要作用，在肿瘤的发生发展中也起着关键作用。本文综述 相关文献，重点阐述 CaSＲ 的异常在肿瘤发生发展中作用，为临床上肿瘤的治疗提供新的靶点。
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广东医学 2018 年 5 月 第 39 卷（ 增刊） Guangdong Medical Journal May 2018，Vol． 39，Suppl．
DOI:10.13820/ki.gdyx.2018.s1.097
钙离子敏感受体在肿瘤中的研究进展
辛小燕1 ，李敏2 ，汪宏波1△