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乏氧代谢在肿瘤发生和治疗中的作用肿瘤是一个极具挑战性的医学难题，无论是肿瘤的发生、发展还是治疗都是复杂多样的。
近年来，利用肿瘤细胞的生物学特性和代谢途径作为治疗靶点，逐渐成为了治疗肿瘤的重要手段之一。
其中，乏氧代谢在肿瘤发生和治疗中的作用备受关注。
乏氧代谢是指在缺氧或低氧状态下，细胞无法通过氧化磷酸化途径来得到充足的ATP，只能依靠通过分解葡萄糖产生的丙酮酸、乳酸等产物来获取能量的一种代谢途径。
这种代谢途径被称作糖酵解途径，也是肿瘤细胞常见的能量代谢途径之一。
乐观的事实是，在正常细胞中，ATP主要由线粒体通过氧化磷酸化途径产生。
而大多数肿瘤细胞中，由于其发育过程中的缺血、缺氧状态以及细胞自身基因变异等原因，常常处于乏氧状态。
因此，肿瘤细胞必须通过乏氧代谢的方式来获取足够的能量和生存所需的它们所需要的生物学分子。
这种不同的代谢方式被称为“Warburg效应”，具有明显的代谢特征和代谢特征。
Warburg效应被认为是肿瘤起源和发展的重要因素之一。
乏氧状态下，乳酸通过转运器转入肿瘤细胞外，并在肿瘤周边组织中积累。
其次，乏氧状态使得肿瘤细胞处于促进血管生成的环境下，其分泌乳酸、VEGF、FGF、血小板相关生长因子等一系列内分泌因子，从而促进肿瘤血管生成，保证了肿瘤的生长和浸润。
然而，这种代谢路径也为肿瘤细胞提供了一个治疗靶点。
与正常细胞不同，肿瘤细胞中糖酵解途径的活性更高，而且这种代谢方式所需的能量产量也相对较小。
这种差异为研发新型抗癌药物打开了新的思路。
许多研究人员发现，通过靶向肿瘤乏氧代谢途径，阻断肿瘤细胞的能量来源，是治疗肿瘤的有效手段。
目前，已有多种药物在乏氧代谢途径上展开了研究。
例如，二甲双胍就是一种能够靶向乳酸酸中转途径的药物，通过抑制细胞的ATP生成，阻断肿瘤细胞的生长。
另外，还有一些在临床研究阶段的药物，如CTP-498和OXY-292，这些药物靶向糖酵解途径的不同酶。
随着对肿瘤代谢途径的研究和认知的加深，也逐渐出现了一些乏氧代谢的新型治疗方案。
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望随着医学技术的不断进步，人们对于癌症的认识也越来越深入。
目前，癌症依然是人类面临的一个巨大挑战，仍有很多众所周知的治疗方法的缺陷，因此寻求有效的治疗新策略成为一个热门话题。
在这个领域中，靶向肿瘤微环境的治疗策略备受关注，因为除了癌细胞本身以外，环境也是肿瘤发展和进展的关键因素之一。
本文将介绍靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望。
一、肿瘤微环境的概念和作用机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质、血管和分子信号网络等外部环境因素。
它们与肿瘤细胞间的交互作用对肿瘤的形成、发展和转移起到了至关重要的作用。
肿瘤微环境的两个重要特点是炎症和缺氧状态。
动态的微环境不断调节肿瘤的转录后调控和表观遗传学进行。
二、靶向肿瘤微环境的治疗策略1. 免疫治疗小分子化合物与传统治疗方式有所不同，通过针对肿瘤微环境中免疫抑制作用因子的小分子药物靶向调控肿瘤的免疫程序，近年来快速成为癌症治疗的一个新方向。
例如，抑制PD-L1/PD-1免疫抑制的免疫治疗药物在治疗某些类型的肿瘤中表现出良好的疗效。
2. 靶向微环境干细胞癌症干细胞是一类持久存在于肿瘤中的细胞，具有自我更新和增殖能力。
在肿瘤的微环境中，各种组成成分协同作用，使得癌症干细胞得以存活和增殖。
因此，通过靶向干细胞表面的特定分子或其驱动的信号通路来干扰肿瘤的生长活动，成为一种重要的新策略。
3. 靶向肿瘤相关细胞间通讯肿瘤微环境中的细胞通讯通过分泌一系列的细胞因子、激素、降解产物、蛋白酶和微小RNA (miRNA)等调节肿瘤生长和转移。
因此，靶向肿瘤细胞间通讯的这些组成部分，可能成为肿瘤治疗中的又一个重点。
例如，研究者们正在开发针对TGF-β、IL-4等细胞因子的治疗策略，以抑制肿瘤发展。
三、展望靶向微环境的治疗策略的研究正在迅速发展中。
但它的临床应用仍面临巨大挑战。
首先，对于肿瘤微环境的变异性和复杂性，目前的认识尚不充分，因此有必要加强对肿瘤微环境内组成部分和相互作用的深入研究。
肿瘤靶向治疗的研究进展随着现代医学的发展，肿瘤治疗也在不断地更新和完善，而肿瘤靶向治疗则是其中的一种新型治疗方式。
肿瘤靶向治疗是一种以肿瘤细胞为目标的治疗方法，利用特定的药物或生物制品作用于肿瘤细胞内的特定靶标，达到抑制癌细胞生长和骨髓生成的目的。
和传统的化疗和放疗相比，肿瘤靶向治疗具有精准性高、副作用小等优点。
本文将主要讲述肿瘤靶向治疗的研究进展。
一、什么是肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗是指利用分子生物学、生物化学等技术研究出的专门针对特定癌细胞分子内部的特异性药物和生物制品，达到仅对癌细胞发挥作用并最大限度地减少对正常组织的毒副作用的治疗方式。
通俗点说，就是让药物或生物制品直接找到癌细胞，并仅作用于癌细胞，不会对正常细胞产生影响。
肿瘤靶向治疗的药物种类繁多，比如基于蛋白质的纯小分子靶向药物、抗体药物、癌症疫苗等等。
二、肿瘤靶向治疗是目前癌症治疗中的一个热门领域，各国科学家正在进行着艰苦的研究和探索。
下面将详细介绍目前肿瘤靶向治疗的几个研究进展:1. 内皮生长因子受体抑制药物目前肿瘤靶向治疗中大量的研究集中在内皮生长因子受体（EGFR）抑制药物上。
EGFR是一种与肿瘤生长相关的重要蛋白，在多种癌症中都有表达，抑制EGFR活性能够有效地抑制肿瘤生长。
目前已经推出了多种专门针对EGFR的抑制药物，比如埃罗替尼、吉非替尼等。
这些药物被广泛应用于胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的治疗，并取得了显著的疗效。
2. PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物PI3K/Akt/mTOR通路是一种被广泛应用于多种癌症中的重要信号通路，通过抑制该通路可以有助于抑制癌细胞生长。
因此，针对该通路的抑制药物开始受到广泛关注。
目前研究较多的PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物主要有Everolimus和Rapalogs等。
这些药物在临床实践中表现出明显的抗癌效果。
3. TGF-β抑制TGF-β是一种细胞因子，主要影响细胞的增殖、分化、凋亡、肿瘤侵袭和癌细胞转移等方面的生物功能。
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望肿瘤是一种高度复杂且多变的疾病，长期以来，肿瘤治疗一直是医学界和科研界关注的焦点。
在现代医学技术的推动下，肿瘤靶向治疗已经逐渐成为当今肿瘤治疗领域的研究热点。
本文将对肿瘤靶向治疗的研究进展及展望进行讨论。
一、肿瘤靶向治疗的概念及优势肿瘤靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性抗原及其信号传导途径的治疗方式。
传统的癌症治疗主要采用化疗、放疗和手术，虽然这些治疗方式有效，但由于化疗和放疗对正常细胞也有影响，常常会带来一系列不良反应。
肿瘤靶向治疗则具有高度特异性、低毒副作用等明显优势。
二、肿瘤靶向治疗的研究进展1. 抗体药物抗体药物是肿瘤靶向治疗的重要手段之一。
当前，抗体药物已经发展到第三代，其中含有四种抗体药物：单抗、双特异性抗体、人源化抗体及第三代抗体。
其中，单抗作为第一代抗体药物已被广泛应用于肿瘤治疗，如利妥昔单抗可用于结直肠癌等多种肿瘤的治疗；双特异性抗体则是指同时具有不同的抗原特异性的抗体，也具有很好的治疗效果。
人源化抗体则是将人的Fc部分替换到动物的抗体上，以降低免疫反应，并提高治疗效果。
第三代抗体则是运用新技术改进了抗体的功能，如可避免补体介导的细胞毒性。
抗体药物的研究取得的巨大进展，对于肿瘤靶向治疗具有重要的意义。
2. 小分子靶向治疗药物小分子靶向治疗药物的优势在于分子结构相对简单，口服给药方便，适应范围广。
其中较为典型的药物包括：酪氨酸激酶抑制剂、激素类似物、血管生成抑制剂、转录因子抑制剂等。
目前，较为常见的应用于肿瘤靶向治疗的小分子靶向药物有吉非替尼等。
3. 基因治疗基因治疗是运用现代生物技术对肿瘤细胞的基因进行干预，以达到治疗效果的一种方法。
基因治疗主要通过两种方式进行：一种是将抗肿瘤基因导入肿瘤细胞，即“增加该基因表达的治疗法”；另一种是针对肿瘤细胞已有的基因，直接对其进行干扰，即“干扰其正常功能的治疗法”。
近年来，基因治疗也取得了很好的发展，如CAR-T细胞治疗在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经有了广泛的应用。
缺氧诱导因子研究的进展氧代谢的平衡对于机体的生理功能和代谢过程极其重要,机体对于低氧或者缺氧的条件具有适应能力。
缺氧诱导因子是细胞在基因转录水平协调缺氧变化的最主要的调节因子,广泛表达于哺乳动物各种组织细胞中,是一种介导哺乳动物细胞内低氧反应的核转录复合体,其表达调控与肿瘤发生发展和某些疾病的病理生理过程密切相关。
本文综述近年来有关HIF激活机制、生物功能和与疾病关系等方面的研究进展。
1HIF的分子结构HIF是由结构同源的α亚基和相同的β亚基组成的异二聚体转录因子,目前已发现HIF-1、HIF-2、HIF-3三个成员。
HIF-1是一种随细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子,由氧调节亚单位HIF-α和结构亚单位HIF-β(也称作ARNT)组成。
两个单位都是基本螺旋一环一螺线(B-HLH)转录因子家族中的成员,并具有Per-ARNT-Sim(PAS)结构域。
α亚单位的结构域包括一个独特的氧依赖降解结构域(ODDD),这是正常氧分压下HIF-1降解所必需的结构,两个反式激活结构域(transaction domain,TAD),主要参与转录激活作用,一个N末端活性域(NAD)和C末端活性域(CAD),并且ODDD和NAD还有一部分重叠;β亚单位只包含一个TAD和一个CAD.在HIFα家族中还包括HIF-2α和HIF-3α。
HIF-2α和HIF-3α分别与HIF-1β组成HIF-2和HIF-3,其中HIF-2α,包含BHLH结构域、PAS结构域、TAD及入核信号,是HIF-2活性的功能亚单位,受氧水平的调节。
HIF-1α有很多变异体,它们的组成相似但是包含结构域的种类数量存在差异。
HIF-3α发现了6个剪接变异体。
2HIF-α的激活机制缺氧是激活HIF的主要信号,但是一些金属离子,例如Co2+、Ni2+、Mn2+也能通过螯合作用激活HIF,除此之外,HIF的激活信号还包括一些生长因子、细胞因子等。
国际肿瘤学杂志2006年1月 1期综述。
肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展陈文艳综述熊建萍审校摘要缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和结构异常。
缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的表达提高等。
研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药及肿瘤扩散转移的重要因素。
同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可喜的应用前景。
关键词缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法中图分类号 R730.5 文献标识码 A 文章编号 1673-422X(2006)01-0008-04正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需要，产生缺氧(hypoxia )。
缺氧不仅导致肿瘤细胞对辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和转移，是肿瘤预后不良的重要因素。
近年来，人们利用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。
现综述肿瘤组织缺氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及基金项目作者单位国家自然科学基金资助项目(30300097)330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科缺氧靶向性治疗等。
1 肿瘤缺氧及其分子反应实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。
在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。
除某些组织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一般在40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133 kPa)以上。
快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显的细胞缺氧。
缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas- cular endothelial growth factor, VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。
然而，肿瘤来源的血管组织与正常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区瘤组织，其次是血管本身结构异常，表现为屈曲绵长、动静脉短路、血管盲端、平滑肌缺如、内皮和基底膜不连续等;使肿瘤血流紊乱、缓慢、灌注减少。
正常组织内，当血流灌注不足时，血管功能会发生相应的改变，增加血供;在肿瘤组织，由于结构的异常，血管不能有效地发生代偿反应，导致肿瘤缺氧持续存在。
在缺氧情况下，细胞发生一系列生化改变适应缺氧，包括无氧糖酵解的增强，保护性应激蛋白的表达提高等。
后者包括一些细胞因子和生长因子，如促红细胞生成素(erythropoietin, EPO ) , VEGF、糖酵解酶等;转录调控因子的改变有AP-1、NFKB和缺氧诱导因子(hypoxia- inducible factor 1 , HIF-1)等[’」。
HIF-1是一种异源二聚体转录因子，主要由HIF-la和HIF-1p组成，二者都是具有螺旋一环一螺旋(bHLH)结构的碱性蛋白。
HIF-1基因定位于人染色体14821一24[3[。
在HIF-1的N端具有PAS和bHLH 结构域。
PAS结构域含有2个长度大约50个氨基酸的同源重复序列，由His- X-X-Asp顺序构成。
PAS结构域与异二聚化有关，可能影响DNA的结合及转录激活。
BHLH结构域在许多转录因子中介导HIF- 1。
和HIF-1 (3亚基形成二聚体并与DNA结合，HIF- la和HIF-1pC端都有一个或多个激活区域，主要参与转录激活作用[41。
对缺氧作出应激反应的基因称为缺氧应激基因( hypoxia response gene, HRG )，在HRG中受HIF-1 a 调控的基因则为HIF-1。
的靶基因。
这些靶基因的启动子或增强子内含一个或多个缺氧反应元件(by- poxia response elements, HRE )，典型的核昔酸序列为5'-TACGTGC-3'，是HIF-1。
的结合位点[’〕。
HIF-1 的靶基因涉及肿瘤的能量代谢、血管形成、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚胺代谢，主要编码以下产物:EPO, VEGF、血红素氧合酶、葡萄糖转运因子1,GAPDH, iNOS, Cap43 ,IGF-2 ,IGF结合蛋白、内皮素1、转铁蛋白、酪氨酸经化酶及糖酵解酶如乳酸脱氢酶、烯醇化酶一1和葡萄糖醛酸酶等[6]。
活化的HIF-1与靶基因上的HIF-1结合位点相结合，形成转录起始复合物从而启动靶基因的转录[7[。
靶基因转录启动后，相应的蛋白产物增加，这些产物在肿瘤细胞适应缺氧、能量代谢、肿瘤血管生成及转移中起重要作用。
HRE调节基因产物的表达数量与细胞种类、HRE拷贝数及缺氧程度有关[s]。
2 缺氧对肿瘤治疗的影响2.1 缺氧与放疗尽管人们早已认识到降低组织氧含量可以增加对放射的抵抗力，然而直到第二次世界大战后，Gray 等通过实验证实了缺氧是造成辐射抗拒的原因。
研究表明，缺氧几乎可以降低所有细胞的辐射敏感性，在氧存在的情况下，细胞辐射敏感性明显升高，超过任何一种放射增敏剂。
这种氧效应存在于所有的生物系统，不管它们的遗传背景如何。
氧增比(xygen enhancement ratio, OER )，即获得相同杀伤效应时二者所需照射剂量的比值，正常情况下为2.5一3. 0 OER看起来数值并不大，但对某一具体的剂量来说细胞杀伤可以有几个数量级的差别〔”〕。
氧效应产生机制在于，氧可以与辐射诱导的基本生化改变发生反应，影响放射效应。
最经典的理论是氧固定学说，电离辐射在靶分子中诱发了自由基，如果在照射的当时靶分子附近存在着氧，这些辐射引起的自由基将迅速与氧结合，形成一个妨碍生物分子功能的基团。
据估计，氧固定往往发生在照射后的10-，一10-2 I,s内。
如果那时氧不存在，靶分子的自由基可能迅速通过“化学修复”，转变为具有正常生物活性的分子。
不同射线的辐射效应受氧的影响程度是不同的，对于低LET 的照射(X或，射线)氧效应最明显;对于高LET照射(a-粒子)，有氧或无氧时所得细胞存活曲线在同一条线上，OER是1，即没有氧效应。
中等LET射线(中子)的氧效应存在，但比X射线小得多[’“〕。
另一种对氧效应的解释是电子转移假说，电离辐射使靶分子电离，同时产生游离电子，这些游离电子可以回到靶分子的原位，使它自身愈合;另一种可能是游离电子转移到一个陷阱部位而造成靶分子损伤，氧能与这些游离电子反应，防止其回到原位，而使靶分子的损伤固定和加重[川。
早期研究中，为了观察肿瘤组织内缺氧情况，Gray等做了肿瘤组织的连续切片，发现血管和坏死细胞之间的距离为一固定的常数，由此推测该距离为氧扩散范围(通常为100一150 }a,m )，有活性的缺氧细胞在细胞坏死区附近。
这一假设被后来的研究所证实。
目前，检测组织内氧分压广泛应用的最好的方法是极谱氧电极，通过针头的感应电极检测氧分压，把不同部位的氧分压绘制成直方图。
正常组织的氧分压呈高斯分布，中位水平在40一60mm Hg;在肿瘤组织，氧分压明显低于正常组织，多数低于10mm Hg, 这一氧分压足以让细胞抗拒辐射的杀伤作用〔”了。
2.2 缺氧对化疗的影响在体外实验中，缺氧细胞一般只对辐射抗拒，例外的是，博来霉素和新制菌素对缺氧细胞不敏感，而生物还原类药物对缺氧细胞敏感。
然而，在活体内多种因素影响缺氧细胞对化疗药物的敏感性。
国际肿瘤学杂志2006年1月第33卷第1期 J Int Oncol, January 2006, V ol 33, No. 1首先，缺氧导致瘤细胞停止或减慢增殖速率，其原因不是简单的能量产生减少，而是缺氧引起特异蛋白表达增加，后者抑制细胞周期。
由于抗癌药物对增殖快的细胞比增殖慢的敏感，因此，远离血管细胞的增殖减慢将使细胞的杀伤率下降。
其次，抗癌药物浓度在靠近血管周围最高，这不仅因为药物是由大血管向周围小血管输送，而且许多抗癌药物的反应活性限制了其从血管的进一步扩散，尤其对一些通过物理作用与DNA结合的药物，如烷化剂。
缺氧还通过其他一些途径导致耐药，一是耐药相关基因的扩增，或者某些缺氧应激蛋白诱导产生，促使细胞对阿霉素、足叶乙贰和顺铂耐药;二是缺氧所致细胞外pH值下降，由于细胞自身的调节使得胞内pH值无明显下降，这种细胞内外pH梯度不利于某些弱碱性药物在细胞内积累，如阿霉素，也不利于弱酸药物如苯丁酸氮芥向胞内扩散。
总之，有多种因素致使抗癌药物对远离血管的瘤细胞杀伤作用减弱〔”」。
2.3 缺氧增强肿瘤的恶性演化和转移最近，研究表明实体瘤的缺氧除了导致对放化疗的抗拒外，可直接作用于肿瘤。
Hammond等研究发现，低氧可致转化的鼠胚胎成纤维细胞发生凋亡，而且凋亡依赖于野生性p53。
将此细胞株接种于免疫缺陷小鼠，发现缺氧区域野生性p53细胞发生凋亡较多，而p53突变细胞凋亡细胞明显减少。
这些发现提示，缺氧的选择作用使得p53突变细胞得以更好的生存，导致肿瘤恶性程度更高。
除了对p53突变细胞的选择外，缺氧可直接导致基因的突变〔141。
通过对宫颈癌、软组织肉瘤等的临床分析表明，缺氧是一种独立的对肿瘤扩散转移有重要预后价值的因子〔”」。
肿瘤缺氧通过诱导VEGF等促血管因子的表达，促进肿瘤血管形成〔161。
许多基因的缺氧反应性表达是通过HIF-1，后者在肿瘤的生长中起重要作用。
3 以缺氧为靶点的肿瘤治疗3.1 药物治疗已进人临床试验的仅在缺氧条件下有毒的药物TPZ ( tilapazamine)显示出良好的前景。
乏氧细胞增敏剂米索硝哩在肿瘤放疗中获得了较好的临床疗效。
P38抑制剂SKF86002和有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPK (MAPK)抑制剂PD098059均可抑制Kaposis 肉瘤G蛋白结合受体诱导的HIF-1的转录活性及VEGF的表达。
蛋白激酶C抑制剂UCN-01可完全抑制缺氧介导的HIF-1反应性启动子的转录，并诱导肿瘤细胞生长停滞及死亡。
有学者在1%和20%氧浓度下培养的PC-3细胞中给予不同浓度的PI3 K抑制剂Ly294002，发现HIF-1表达在20%氧浓度下被I jimol/L Ly294002部分抑制，在缺氧条件下被10[LmoUL Ly294002部分抑制，而在50Fimol/L时则完全抑制。
worlmain是另一种P13 K的强烈抑制剂，可在较低浓度下(100 nmol/L)完全抑制HIF-la表达。
以上药物均可通过抑制HIF-1的缺氧诱导活性，抑制VEGF介导的肿瘤血管生成[17一’9]03.2 基因治疗利用缺氧反应元件HRE的缺氧诱导特性，将HRE与一些启动子如AFP,KDR,CMV,SV40等串联，构成对缺氧敏感的重组启动子，驱动HSV-TK等肿瘤杀伤基因表达，在缺氧条件下，均获得了显著的缺氧增强效应〔201。
