下载文档原格式
“A+T”⼀线治疗两个疗程就进展？继续治疗仍达PR，警惕免疫治疗假性进展免疫检查点抑制剂(I C I s)已越来越多地⽤于多种类型的癌症治疗，并已证实对肝细胞癌(H C C)有效。
I M b r a v e150试验表明，与索拉⾮尼相⽐，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）在晚期转移性或不可切除的H C C中取得了显著的⽆进展⽣存和总⽣存。
根据这项临床研究的结果，晚期H C C的⼀线全⾝治疗已转向“T+A”⽅案。
与传统的抗癌药物不同，I C I s也可以引起⾮典型的反应模式。
I C I治疗后，可观察到假性进展，即靶病灶在⾸次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显呈增长趋势(或伴随新发病灶出现),但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩⼩或消失的现象。
今天我们就带⼤家看⼀例阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗H C C后出现假性进展的病例。
患者整体情况和抗肿瘤治疗经过患者男性，74岁，因腹部超⾳波发现肝脏S8肿瘤⽽⼊院，既往有酒精性肝病、2型糖尿病和⾼⾎压，C h i l d-P u g h分级为A级。
实验室评估显⽰肿瘤标志物升⾼：α-甲胎蛋⽩（A F P）为22,882n g/m L；维⽣素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋⽩质(P I V K A-Ⅱ)为4793.3m A U/m L。
腹部动态C T显⽰⼀个直径54m m的圆形低密度S8肿瘤，在动脉期增强，在门静脉期和延迟期清除。
基于患者的酒精性肝病史⽽被诊断为H C C。
患者不接受⼿术，遂给予经导管动脉化疗栓塞(T A C E)治疗。
第⼀次T A C E后证实右髂转移，采⽤放射治疗治疗左髂转移，并对原发性肝脏肿瘤⾏另⼀次T A C E。
因此，在⾸次治疗后5个⽉开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。
在给予联合治疗两个疗程后，C T扫描显⽰肺部肿瘤、左髂肿瘤和盆腔淋巴结肿瘤⽣长。
肺部也有新的病变，提⽰疾病进展(P D)。
肿瘤标志物⽔平也有所升⾼。
虽然考虑改变治疗⽅案，但在医⽣酌情思考后，决定继续进⾏联合治疗。
223最近几年来，对采取放化疗治疗恶性脑肿瘤患者的密切观察和随访，辨别肿瘤复发和假性进展已经成为医生十分困扰的一个临床难题。
本文研究分析脑肿瘤放疗后假性进展的诊断以及治疗方法，具体报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料15例患者中，男性患者有10例，女性患者5例，年龄在45～65岁之间，所有的患者在行第一次手术后都已经有了明确的病情诊断，其中患有星形细胞瘤的患者3例，间变性星形细胞瘤患者有3例，间变形少枝胶质细胞瘤患者有3例，少枝胶质细胞瘤1例，多形性胶质母细胞瘤5例。
13例患者在手术后均行常规外放疗，2例患者在手术后先接受γ-刀治疗，分别在3个月后、4个月后接受常规外放疗。
1.2 治疗方法目前，临床上主要采用糖皮质激素为主要治疗手段，医生应根据患者的实际情况进行调整。
早期选择较大剂量的甲泼尼松配合脱水药物、神经营养药物、扩血管药物，对患者注射甲泼尼松每三日就将剂量减半，3周后改变为口服。
当患者的一般临床表现消失，MRI 结果显示为：脑水肿以及占位效应有了显著的降低，患者用药剂量可以逐渐减少直至停止用药。
若药物治疗效果不明显，可在条件允许的情况下，再次行手术治疗，手术治疗主要以切除MRI 上体现的病灶，并且保证不影响神经功能，最终达到减压的目的。
确保患者的化疗剂量不会超标1.3 评定标准诊断脑肿瘤假性进展[1]主要有以下几项：（1）医护人员需要了解患者的相关病史，确保患者的化疗剂量不会超标，避免由于不正确的放化疗操作诱发肿瘤假性进展。
（2）患者进行放化疗治疗或较早发生高颅压现象，会增大其肿瘤假性进展的机率。
（3）观察患者的MRI 检测结果，若直观到患者脑部有大片水肿，则提示患者可能为放射性脑水肿。
（4）观察患者的MRS 和PET 扫描结果，若发现患者的病灶处于低代谢的状态，此结果有助于对假性进展做进一步判断。
（5）针对可能患有肿瘤假性进展的患者，首先行糖皮质激素的实验性治疗，若是治疗产生效果，则发生肿瘤假性进展的机率会增大，需要医护人员对患者的病情发展做的密切观察。
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择近年来，针对中晚期肝细胞癌（HCC）的靶向联合免疫治疗取得了显著进展，然而，治疗的有效率仅约为30%，中位无进展生存期为6~9个月，且约20%的病人在初始免疫治疗时即出现耐药现象。
对这些耐药病人后续治疗的选择成为了亟待解决的临床问题。
靶免联合治疗的失败主要表现为原发性耐药和继发性耐药两种情况。
原发性耐药通常与肿瘤免疫原性的降低有关，包括新抗原的低表达、抗原呈递的改变及免疫共抑制信号的表达。
继发性耐药则可能与肿瘤在免疫治疗后向低免疫原性表型的克隆进化有关。
针对这两种耐药机制的治疗策略目前尚未形成标准的临床方案。
HCC的进展模式可以分为肝内进展、肝外进展、肝内新病灶和肝外新病灶，不同进展模式的预后存在显著差异。
肝内进展和肝外新病灶的病人相对有较好的进展后生存期，而新发的血管侵犯则预示着较差的预后。
未来的临床研究和实践需要在免疫微环境的重编程、病因学差异及多学科诊疗的框架下进行更为精准和个体化的治疗布局，特别是针对耐药HCC病人的后续治疗，可联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，以提高病人的生存期。
靶免联合治疗在HCC全病程中的作用正在逐步得到确认，但仍需进一步探索以建立标准的后续治疗策略。
全球范围内，肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，HCC的发病和死亡病例占全球比例显著。
随着诊断和治疗手段的不断发展，HCC的治疗方式逐渐从单一的外科治疗拓展到包括靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。
近年来，靶向联合免疫治疗在中晚期HCC治疗中取得了重要进展，已成为临床实践中的优先选择。
目前，以靶免治疗为主的全病程管理体系正在逐步建立，多个优化组合方案和方案前移的临床研究正在积极开展。
然而，由于治疗效果的异质性和耐药现象的频发，临床研究和实践仍面临诸多挑战。
本文探讨当前中晚期HCC的靶向联合免疫治疗现状、治疗进展模式、耐药机制及其应对策略，为未来的临床研究和实践提供参考。
ctDNA与免疫治疗相关的假性进展和超进展①韩叶吴重阳宋颖金祺祺蒋皓云柴晔曾鹏云岳玲玲（兰州大学第二医院血液科，兰州 730030）中图分类号R559 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）07-1554-07［摘要］以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1/PD-L2为主的免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤免疫治疗中扮演重要角色，部分患者对该治疗反应良好，但仍有部分患者会出现非常规反应（假性进展、超进展及解离反应等），如何早期鉴别假性进展和超进展在临床中非常必要。
循环肿瘤DNA（ctDNA）因其源于凋亡和/或坏死后的肿瘤细胞而成为肿瘤早期检测的有力指标。
接受ICI治疗的患者中，ctDNA减少和增加可分别见于假性进展和超进展患者，给临床医生早期识别假性进展和超进展提供了可能。
本文就假性进展和超进展的定义、机制及ctDNA在鉴别假性进展和超进展中的作用进行综述。
［关键词］假性进展；超进展；ctDNA；免疫疗法ctDNA and immunotherapy-related pseudoprogression and hyperprogression HAN Ye，WU Chongyang，SONG Ying，JIN Qiqi，JIANG Haoyun，CHAI Ye，ZENG Pengyun，YUE Lingling. Department of Hematology， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030， China［Abstract］Immune checkpoint inhibitor （ICI） based on cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 （CTLA-4）， programmed death receptor 1 （PD-1） and its ligands PD-L1/PD-L2 plays an important role in tumor immunotherapy. Some patients respond well to treatment，while some patients still have unconventional reactions （pseudoprogression，hyperprogression，dissociation reactions，etc.），thus early identification of pseudoprogression and hyperprogression is very necessary for clinical practice. Circulating tumor DNA （ctDNA） is a powerful indicator of early tumor detection because it is derived from tumor cells after apoptosis and/or necrosis. In patients receiving ICI treatment， decrease and increase of ctDNA can be seen in patients with pseudoprogression and hyperprogression respectively，which provides possibility for clinicians to identify pseudoprogression and hyperprogression early. This article reviews definition and mechanism of pseudoprogression and hyperprogression and role of ctDNA in identification of pseudoprogression and hyperprogression.［Key words］Pseudoprogression；Hyperprogression；ctDNA；Immunotherapy免疫疗法已成为继手术、化疗、放疗后肿瘤治疗的第4种治疗手段，尤其是针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）及其配体PD-L1/PD-L2的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗已在多种肿瘤中成功应用［1］。
免疫治疗知情同意书（ver1.0）姓名：性别：年龄：科室：病案号：诊断、替代方案和治疗建议：医师告知我目前初步诊断为，并向我说明治疗方案和可能存在的其他替代医疗方案，以及各种方案的优缺点，根据我的病情和术前检查的情况，医师建议我进行单抗靶向治疗。
治疗方案治疗方式□全身□胸腔内□其他医师告诉我单抗靶向治疗潜在风险有：医师告知我免疫单抗治疗的必要性及可能发生如下的一些风险，有些不常见的风险可能没有在此列出，具体的治疗方式根据不同病人的情况有所不同，医师告诉我可与我的医师讨论有关我治疗的具体内容，如果我有特殊的问题可与我的医师讨论。
本次免疫治疗药物是一种抗____________________单抗，该药物可引起局部或全身的毒副作用，甚至导致严重并发症或死亡，特此向患者或代理人说明治疗可能存在的下列（包括但不限于）风险：1.高血压，心肌炎，肾炎；2.腹泻、腹痛，恶心，呕吐，结肠炎，胰腺炎，小肠穿孔，肝炎；3.皮疹，瘙痒症，白癜风，乏力，脱发，皮炎，湿疹，体重下降、外周性水肿；4.肝损害；5.血栓、栓塞；6.干眼症，葡萄膜炎，头痛，头昏，味觉障碍，癫痫，嗜睡，外周神经病变，脑炎，肌无力综合征；7.肺炎，咳嗽，呼吸困难；8.输液相关反应，过敏反应，器官抑制排斥反应；9.疲劳，虚弱，水肿，发热，寒战，食欲减退，糖尿病，电解质紊乱：10.甲状腺功能亢进或减退，垂体炎，肾上腺功能不全，甲状腺炎；11.贫血，白细胞减少，血小板减少，淋巴细胞减少等，溶血性贫血，免疫性血小板减少性紫癜；12.治疗无效，假性进展，超进展。
13.我理解如果我患有高血压、心脏病、糖尿病、肝肾功能不全、静脉血栓等疾病或者有吸烟史、其他特殊合并用药，以上这些风险可能会加大，或者在治疗中或治疗后出现相关的病情加重或心、脑血管意外，甚至死亡。
14.我理解治疗中如果不遵医嘱，可能影响治疗效果或导致严重后果。
医师告诉我除了上述风险外，根据我个人的情况，可能出现的特殊风险或主要高危因素有：患者/授权委托人/法定监护人/患者亲属知情选择：1.我已如实向医师告知我的所有病情，如有隐瞒，一切后果自负。
免疫治疗中的⾮常规应答模式及评效标准许婷a，冯艾薇a 翻译；王晰程a,b 审校a 北京⼤学肿瘤医院消化肿瘤内科；b 中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译⼩组摘要：研究发现免疫治疗有着不同于传统的细胞毒药物治疗和靶向治疗的肿瘤应答和进展模式。
免疫治疗的重⼤突破在于对⼀部分晚期肿瘤患者即使在停⽌免疫治疗后仍能够维持持续的疗效。
⽂献对持久应答还没有标准化定义，产⽣持久应答需要达到的治疗时间也尚不清楚。
但是，免疫治疗对⼤部分患者是⽆效的。
早期研究在进展期⿊⾊素瘤的患者中发现存在假性进展，也就是在肿瘤增⼤之后出现病灶的缩⼩，这⼀发现⽀持我们在⼀部分患者即使出现了疾病进展也可以继续应⽤免疫治疗。
总体来说，假性进展出现的⽐例不超过10%，这意味着免疫治疗对⼤部分出现疾病进展的患者是⽆效的。
进展后继续免疫治疗需要谨慎的选择⼀部分有临床获益且没有明显免疫治疗治疗相关毒副作⽤的患者。
相反地，⼀些研究团队报道了4%~29%的患者出现了超进展的现象。
这⼀现象还需要在随机对照临床试验中进⼀步证实。
超进展的患者需要及时终⽌免疫治疗并积极调整为其他可能有效的治疗⽅案。
最后，还有部分患者出现分离的应答反应，即部分病灶缩⼩，部分病灶增⼤。
对于增⼤的病灶可以考虑⼿术或者放疗等局部治疗。
为了更好地捕捉免疫治疗带来的获益，（研究⼈员）提出了⼀些新的免疫治疗专属的评效标准，但是这些标准适合评估假进展，但是对其他应答模式，例如超进展、分离式应答等的评价则存在缺陷。
（因此）经典的RECIST标准仍是临床上评价免疫治疗应答反应的合理有效⼯具。
关键词：免疫治疗，假性进展，进展后治疗，持久应答，超进展，应答评估引⾔包括抗CTLA-4、PD-1、PD-L1单抗在内的免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤学的重⼤突破，在多种晚期肿瘤的治疗中改善了患者的总⽣存期。
由于肿瘤细胞可以通过表达抑制性免疫检查点如CTLA-4或PD-1诱导免疫耐受，逃避肿瘤特异性T细胞的杀伤作⽤并导致疾病进展，于是研究⼈员希望通过抗CTLA-4或PD-1/PD-L1单抗特异性阻断这些免疫检查点从⽽激活抗肿瘤免疫应答。
