曼尼希反应

曼尼希反应（中国海洋大学化学化工学院，中国青岛，266100）摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在合成中的应用，以及对各个领域发展趋势进行了探讨曼尼希反应的发现，以及后期对其进入的深入研究，在有机化学中逐渐奠定了曼尼希反应的基础。

很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。

对其反应的研究有助于我们更好的将其应用于实际中关键词：曼尼希反应；机理；应用曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。

1.曼尼希反应的历史曼尼希是从1917年开始系统研究胺甲基化这类反应的，并发现了它的普遍意义，然而早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。

之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。

1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。

此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。

很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。

1917年曼尼希发现胺类盐酸盐、甲醛与C—H酸化合物，特别是酮的反应，不仅能够制备酮碱，而且，适当选择反应组分，还能制备出类似生物碱特性的物质。

托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。

1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。

1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。

反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。

2.曼尼希反应2.1反应原料主要应用的酸性组分有酮类、炔类、醛类、酚类、苯醌、羧酸、脂类、酮酸类等；碱组分有二级胺类、氨、肼；醛组分有甲醛、乙醛、苯甲醛等。

丙酮、甲醛和二甲胺盐三组分缩合生成二甲胺基丁酮是C-曼尼希碱、而邻苯二酰胺与甲醛及二甲胺反应，生成的二甲胺基亚甲基邻苯二酰亚胺则是N-曼尼希反应。

2.2反应条件分为酸性条件（路易斯酸和质子酸都可以，反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性）和碱性条件。

曼尼希反应虽然在酸碱性条件下都能进行，但是更为常见的是酸催化。

曼尼希反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。

曼尼希反应要求胺组分的亲核性适度地大于酸组分的亲核性，否则，反应难进行。

对每一个具体的曼尼希反应都要进行具体分析。

既要考虑反应组分的亲按性，又要考虑反应介质的性质(酸碱性)，方能确定。

①．反应介质的确定。

在曼尼希反应中，所采用的介质大致可分为兰大类：水，酸和有机溶剂。

当用水作溶剂时，反应组分(主要为酸组分)必氟能溶于水或部分地溶于水。

如多硝基烷烃，伯硝胺类酮类当采用脂肪酮作酸组分时，酮本身即可当作溶剂，其用量为一般理论量的5—10倍，而用脂肪一芳香酮作酸组分时，通常用乙醇或无水乙醇作溶剂。

杂环化合物：水或乙醇为溶剂。

酚类：乙醇作溶剂为好。

羧酸衍生物类：水为溶剂炔烃类：使用过上述多种条件，并需要铜盐催化。

对一些中性胺，必须首先在碱性催化下进行醛胺缩合。

由于曼尼希反应是酸一碱双催化反应。

近年来，一些目体倦化剂也逐渐为人们所采用，进行选择性的胺甲基化反应。

②.在曼尼希反应过程中，酸对反应的作用酸的作用有三点：(1)作为反应中的介质，(2)提供氢离子，并对反应起倦化作用，(3)对于不以游离态存在的曼尼希碱，可通过直接生成其盐类而使产物得到分离和纯化。

曼尼希反应中，目前主要应用的酸组分有酮类，酚类，炔类，醛类，单或二、三羧酸及酯类，还有酮酸，亚硫酸，杂环化合物，曼尼希反应就是由酸组分，碱组分和醛组分构成的有机体系。

2.3反应机理1、酸性条件（甲醛与二甲胺、丙酮的反应）：（1）羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体：CH2R2N CH2OHHR OH22 R2N CH2（2）酮在酸性条件下生成烯醇中间体，亚胺离子作为亲核试剂，进攻具有活泼氢的化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物：CH3C CH2CH2NR2OHCH3CCH2CH2NR2OCH33C CH223C CH2NR22、（1）酮、二甲胺和含α-H的酮的反应（酸性条件）：R R3R4OHR OH H NR 5R 6CR OHR 34N R R 6CR OH R 342H2OR 6N R 5CR 3R 4R 1OR 3N HR 2HR 1OH R 2R 4R 5R 6（2）酮、二甲胺和含α-H 的酮的反应（碱性条件）：酮在碱性条件下生成稳定的烯醇负离子，作为亲核试剂进攻亚氨基正离子，即可得到产物。

RR 3N 2R 1R 2R 4R 5R 6O2.4反应产物反应产物成为曼尼希碱，可分为 β-氨基酮、β-氨基醛等，β-氨基酮是有机合成的重要中间体，可由它进一步制的腈、γ-酮酸、α，β-不饱和醛酮。

如：C 6H 5COCH 2CH 2N(CH 3)2.HClKCNC 6H 5COCH 2CH 2CNH 3OC 6H 5COCH 2CH 2CO 2H2.5与不同胺的反应1、与仲胺的反应：CH 3C CH 3O CH 3O(CH 3)2NH HClCH 3C CH 2O CH 2(CH 3)HClCH 2NH H 2O盐酸二甲胺，甲醛水溶液与过量的丙酮混合物，在长时间加热下，很平稳地生成二甲胺基丁酮在反应中失去了一分子H 2O,水中的氧来自甲醛，水中的两个氢一个来自胺氮上的氢，一个来自活泼的α-H ，三级胺氮上没有氢，如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步，所以不能发生该反应，二级胺氮上只有一个氢，可以生成单一的产物。

一级胺氮上有两个氢，氨的氮上有三个氢，反应会进行到氮上所有的氢都被用完为止，所以产物往往是混合物，曼尼希反应最常用的是二级胺。

若在碱性条件下进行缩合很容易得到二甲胺基丁酮。

2、与伯胺的反应：当脂肪酮与CH 2O 及伯胺反应时、可得到多缩合产物、例如，用丙酮、甲醛和甲胺反应，其开始生成物应当为仲碱：CH 3NHCH 2C CH 3OCH 2该仲碱作为组分应该继续与甲醛及丙酮反应而得到叔碱：CH 3NCH 3CH 3C CH 3OCH 3C CH 3CH 3O3、 与NH 3的反应：当NH 4Cl 与CH 2O 及丙酮反应时，NH 3上三个氢原子都被取代，生成相应的烷基化产物：N(CH 2 CH 2 C CH 3)3O芳香基取代的酮的芳香基对曼尼希反应的影响：丙酮的α-H 被一个或两个芳香基取代，所得之酮组分可以顺利进行曼尼希反应，反应物的比例不同生成的产物也不同。

如：Ar1OAr2N O HH R Ar 1Ar 2N ORAr 1Ar 2N RAr 1Ar 2OAr 1Ar 2O苯环上的取代基，特别是邻位取代基对反应的成败起着重大作用，例如在1,3-二苯基-2-丙酮中，用R 基逐渐占据两个芳香基四个邻位，就逐步阻止了曼尼希碱的生成，当四个邻位都被取代，则发应结果只能生成烯，如：CH RC ORCH CH 2NR 2RRRRR 2NHCH RC ORCH CH 2RRRRCH 2CH 2NR 22.6反应定向性不对称烷基酮反应的定向性：CH 3OCH 2O(CH 3)NHHCl H 2OCH 3CH 2N(CH 3)2OCH 3OCH 2N(CH 3)267%33%CH 3 C CH R 1R 2O3C C CH R1R2O在烷基酮分子中，当R 1≠R 时，已经证明，反应优先发生在含氢较少的碳原子上。

在酸性条件下，不同烃基对醛酮的α-H 的影响为:3o>2o>1o（形成的烯醇越稳定，活性越大）。

在碱性条件下，不同的烃基对醛酮的α-H 的影响为:3o<2o<1o(α-H 酸性越大，活性越大)。

另一方面，空间效应的影响也是不可忽略的，如在化合物R COMc中，R=Me ，Et ，Me 2CH,Bu ，Me 2-CH-CH 3，Mc 3C,乙基等，发现随着R 基团的增大，在CH 3上进行反应的趋势亦增加。

3.曼尼希反应的应用3.1曼尼希碱及曼尼希碱型前药的研究现状曼尼希反应对于新药的合成很重要。

已报道曼尼希碱可作为潜在的生物活性剂, 带有N-甲基哌嗪的1, 2, 4-三唑类曼尼希碱具有抗结核活性, 多数1, 2, 4-三唑类衍生物具有抗菌、抗癌、抗肿瘤、镇痛和抗炎性痛等活性。

研究发现含有二氯苯基环的化合物具有很重要的生物活性, 若环中有氟原子可以改善pKa 、偶极部分, 甚至化学活性和相邻基团的稳定性, 同时氟原子可以增加分子的酯溶性。

许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应, 可得到相应的曼尼希碱, 获得理化性质较好的前药。

药物制成曼尼希碱后具有某些活性, 它能改善药物理化性质, 如稳定性、溶解度; 或改善药物的其他活性, 如抗炎、抗癌、抗结核等。

下面介绍几种类型的曼尼希碱或曼尼希碱型前药。

1 抗炎药非甾体类抗炎药吲哚美辛又名消炎痛, 系人工合成吲哚乙酸衍生物, 主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊柱炎等疾病。

采用吲哚美辛和制得的3 种吲哚美辛曼尼希碱进行测试, 每一个测试的化合物取2×10-2 ,4×10-2, 8×10-2 , 10×10-2mo l/ L, 进行鼠耳肿胀实验以及抗炎活性检测。

结果表明, 3 种吲哚美辛曼尼希碱抗炎活性明显增强。

2 抗感染药氨苄西林是临床常用的β-内酰胺类抗生素, 其抗菌机制是作用于细菌的细胞壁和细胞膜上, 但氨苄西林口服吸收不完全, 生物利用率较低。

仑氨西林是氨苄西林的前体药物, 经口服后在胃肠道吸收并水解为氨苄西林, 通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。

体外研究表明, 仑氨西林的抗菌谱与氨苄西林相似。

药代动力学研究显示, 仑氨西林口服后被人体吸收迅速, 并呈现较高的血药浓度, 且在痰液及扁桃体、皮肤黏膜等组织中分布广泛, 有利于发挥较好的临床疗效。

该品大部分以氨苄西林的形式从尿中排出, 给药6 h 后, 尿中的回收率在50%左右。

临床研究显示, 用仑氨西林治疗敏感菌引起的呼吸道、尿道、皮肤软组织及口腔术后感染, 有良好的疗效与安全性。