2种盐酸特比萘芬乳膏体外透皮扩散试验研究
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溶剂
药物近似溶解
能否达到漏槽条件
度/mg·mL－1 透过率 100％ 透过率 50％ 透过率 10％
3％甲醇溶液
2.0
是
是
是
水
1.0
否
是
是
生理盐水
0.56
否
否
是
可见，药物在上述 3 种溶剂中能否达到漏槽条件要视乳膏
中药物的皮肤透过率而定。因此，结合药物的性质及人体体
液的实际情况，初步选定 3％甲醇溶液、水与生理盐水为接受
盐酸特比萘芬（Terbinafine hydrochloride）是一种新型的丙 烯胺类抗真菌药，是真菌角鲨烯环氧化酶特异性抑制剂，用于 治疗浅表皮肤真菌病，可经皮肤给药以达局部治疗目的。本 试验采用小型猪离体皮肤及改良 Franz 扩散池，考察供试药盐 酸特比萘芬乳膏的皮肤透过率以及皮肤局部贮药量，并与上 市产品盐酸特比萘芬乳膏（商品名：兰美抒®）进行比较，旨在 阐明制剂的起效途径，预测供试药与已上市产品的一致性。
中国药房 2011 年第 22 卷第 29 期
China Pharmacy 2011 Vol. 22 No. 29 · 2723 ·
可能接近体内环境的原则，制备了系列溶液进行溶解度试验，
结果盐酸特比萘芬原料药在各溶液中的溶解度由大到小依次 为：3％甲醇溶液＞水≈含 0.2％聚山梨酯-80 的生理盐水＞生 理盐水（0.9％氯化钠溶液）＞pH7.4 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢 钾 1.36 g，加 0.1 mol·L－1氢氧化钠溶液 79 mL，用水稀释至 200 mL，即得）。参考文献[3，4]，在皮肤扩散面积为 3.3 cm2 时，体外 透皮试验用乳膏量通常为 0.2～1 g，当乳膏用量为 1 g 时，若药
Δ广州市重大科技专项计划（2008A1-E4101-4） ＊高级工程师。研究方向：药物新剂型和质量标准。电话：02039352507。E-mail：dengh361@
试剂为分析纯。 西藏小型猪，♀♂各 1 只，体重 35～40 kg，南方医科大学
实验动物中心，实验动物许可证号：SCXK（粤）2006-0015。
于乳膏透过 1％的浓度）。
由于透皮扩散预试验中，各种条件在接受液中均未检出 盐酸特比萘芬，因此，取上述标准品贮备液 1 mL 置于 10 mL 容
量瓶中，加空白基质透过皮肤所得的生理盐水空白渗透液稀 释至刻度，滤过，作为供试品溶液 a；另取做完扩散试验的整块
皮肤，刮去表面残留药膏，用生理盐水冲洗，稍晾干，剪去多余 皮肤，将与软膏接触的面积约为 3.3 cm2的皮肤剪碎研磨至乳 糜状，移至具塞锥形瓶中，加入 20 mL 无水乙醇，超声提取 40 min，5 000 r·min－1离心，倾取上清液，滤过，挥干，用甲醇溶解， 移至 5 mL 容量瓶并稀释至刻度，即得供试品溶液 b。
液。 2.1.4 透皮扩散试验的条件确定。分别取 0.以上述 3 种溶液为接受液， 每种乳膏用量用每种接受液各做 1 份，按“2.1.1”项下方法试
验，过滤，滤液注入液相色谱仪测定，结果 3 种不同用量供试品
在 3 种接受液中均未检出盐酸特比萘芬。因此，在样品池能承 载的前提下，选定试验用乳膏量为 1.0 g；由于预试验结果乳膏
物的皮肤透过率分别为 100％、50％和 10％，则接受液中的药 物浓度分别为 0.56、0.28 、0.056 mg·mL－1，据此考察盐酸特比
萘芬原料药在 3％甲醇溶液、水与生理盐水中能否达到漏槽条
件，结果见表 1。 表 1 漏槽条件试验结果
Tab 1 Results of sink condition test
mAU 300 250 200 150 100 50
0 -50 0
2.5 5
mAU 250
①
200
150
3 100
2
50
1
0
-50 7.5 10 12 min 0
2.5 5
① 6 5 4
7.5 10 12 min
图 1 高效液相色谱图
1.阴性对照溶液 a；2.标准品；3.供试品溶液 a；4.阴性对照溶液 b；5.标准 品；6 .供试品溶液 b；①.盐酸特比萘芬
Study of Transdermal Diffusion Experiment of 2 Kinds of Terbinafine Hydrochloride Cream in Vitro DENG Hong，ZHANG Shu，LIN Hua-qing，ZHANG Xiao-ling，BU Shui，LI Xin-wei（Institute of Materia Medica，Guangdong Pharmaceutical University/Guangdong Provincial Key Laboratory of Advanced Drug Delivery，Guangzhou 510006，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the transdermal amount and dermal loading quantity of 2 kinds of Terbinafine hydrochloride（TH）cream to interpret the acting approach. METHODS：2 kinds of TH cream（domestic and imported preparations）1.0 g were used for in vitro transdermal diffusion test of miniature pigs skin using modified Franz diffusion cell. TH concentration in receiving solution and dermal loading quantity of TH were determined by RP-HPLC. RESULTS：The transdermal amounts of TH in domestic and imported preparations were below 0.05％ and the dermal loading quantities were（43.1±7.5）μg·cm－2 and（42.2± 4.9）μg·cm－2（n＝6），respectively. CONCLUSION：2 kinds of TH cream hardly pass through derma，and dermal loading quantites of TH are similar between them. It indicates that efficacy and safety of the 2 kinds of cream are in substantial agreement and they mainly play region effect. KEY WORDS Terbinafine hydrochloride cream；Transdermal diffusion experiment；Dermal loading quantity
2 种盐酸特比萘芬乳膏体外透皮扩散试验研究Δ
邓 红＊，张 蜀，林华庆，张肖玲，卜 水，李欣蔚（广东药学院药物研究所/广东省药物新剂型重点实验室，广 州市 510006）
中图分类号 R986；R978.5
文献标识码 A
文章编号 1001-040（8 2011）29-2723-03
摘 要 目的：考察 2 种盐酸特比萘芬乳膏体外透过皮肤量及其在皮肤中贮药量以阐明其起效途径。方法：采用改良 Franz 扩散 池，离体小型猪皮肤，取 2 种盐酸特比萘芬乳膏（国产与进口制剂）各 1.0 g 进行体外透皮扩散试验，以反相高效液相色谱法测定接 受液中盐酸特比萘芬的含量（计算透过率）和皮肤中贮药量。结果：国产及进口制剂中盐酸特比萘芬的体外皮肤透过率均低于 0.05％，皮肤贮药量分别为（43.1±7.5）、（42.2±4.9）μg·cm－（2 n＝6）。结论：2 种制剂中盐酸特比萘芬几乎不透过皮肤，皮肤贮药 量相近，表明二者药效和安全性基本一致，并主要发挥局部治疗作用。 关键词 盐酸特比萘芬乳膏；体外透皮扩散试验；皮肤贮药量
2 方法与结果
2.1 透皮扩散试验方法的建立 2.1.1 透皮扩散试验一般条件。采用立式改良 Franz 扩散池 （18 mL）及猪腹部离体皮肤。离体皮肤固定于样品池与接受 池之间，角质层面向样品池，均匀涂抹乳膏，皮肤背面与接受 液紧密接触（不得有气泡）。有效扩散面积约 3.3 cm2，接受系 统置于（37±0.5）℃的恒温水浴中，电磁搅拌，转速为 180 r· min－1。分别于 1、3、6、12、24 h 取接受液 2 mL，并补充相同体 积的接受液，24 h 后终止试验。 2.1.2 猪离体皮肤的处理。取猪放血处死，经观察皮肤无红 肿、充血、破损现象。用电动剃须刀除去腹部毛，取下已去毛 的腹部猪皮，小心除去皮下脂肪，洗净，切割成小块皮肤，立即 进行透皮试验，其余离体皮肤浸泡于生理盐水中，置于－4 ℃ 冰箱中备用。 2.1.3 接受液的选择。接受液应具有接受透皮药物的能力， 并尽可能符合类似体内的漏槽条件，常用的接受液有生理盐 水和等渗的磷酸盐缓冲液等[1]。盐酸特比萘芬易溶于无水乙 醇或甲醇，微溶或极微溶于水[2]，根据药物的性质和接受液尽
1 仪器与材料
TK-12B 型透皮扩散试验仪（上海锴凯科技贸易有限公 司）；U3000 高效液相色谱（HPLC）仪、二极管阵列检测器（美国 Dionex 公司）；KQ-100TDB 超声波清洗器（昆山市超声仪器有 限公司）；LXJ-IIB 型多管离心机（上海安亭科学仪器厂）。
供试药盐酸特比萘芬乳膏（批号：090501，规格：0.1 g ∶10 g）、空白基质（批号：100501）均由桂林华信制药有限公司提 供；对照药 1％盐酸特比萘芬乳膏（商品名兰美抒®，中美天津 史克制药有限公司，批号：09110223）；盐酸特比萘芬原料药 （济南明鑫制药有限公司，批号：081108122，含量：99.7％）；盐 酸 特 比 萘 芬 标 准 品（中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 ，批 号 ： 100563-200301，供含量测定用）；甲醇、乙腈均为色谱纯，其余
