下载文档原格式
药物合成结晶技术分析及应用在科学技术快速发展的形势下，许多先进的科学技术被应用在各个领域。
制药行业也引进了许多技术，有效促进了药物生产技术的更新和优化。
药物合成技术在药物生产技术中有着不可替代的作用，药物合成之后的处理是非常中重要的一个环节，只有做好药物合成后的处理工作，才能保证药品的医疗质量。
药物合成结晶技术是药物合成处理工作中的重要组成，其对保证药品医疗质量有着重要作用。
标签：药物合成结晶技术；分析；应用一、药物合成结晶分析药物合成结晶的技术原理是固液分离，是指在药物合成后，采用结晶处理的方法，分离溶液中的药物成分。
药物合成结晶技术具有精细化的特征，通过结晶，分离并提纯合成的药物，提高药品的药效。
制药工业对药物纯度的要求逐渐提高，与此同时也增加了药物结晶时的技术压力，在药物合成结晶技术实践的过程中，必须严格按照结晶技术的规范，实行药物的结晶生产，保障药品的质量和有效性，体现药物合成结晶的技术作用。
二、药物合成结晶过程1、测定溶解度曲线药物合成结晶技术中的溶解度曲线，通过测定的方法，选择适合结晶的溶解度。
该案例中，需要专门测定出溶解度曲线，取三角瓶，加入溶剂，密封，在恒温水浴条件下，实行测定。
测定期间，溶剂使用过量，待固液相平衡后，静止24h，用滴管吸取溶液上层的饱和清液，滴入到量瓶内，经过稀释，定容后，测定吸光度，计算溶剂含量，绘制溶解度曲线。
2、测定介稳区宽度药物合成结晶过程中，介稳区宽度，用于研究结晶时溶液过饱和度和结晶体的关联。
介稳区宽度，实际是指结晶体中，超溶解度曲线到溶解度曲线的距离，将其作为界限，可以保障结晶的稳定性，以免药物合成结晶出现不稳定的操作，保障药物合成结晶的质量。
药物合成结晶的过程中，很容易受到晶体、温度、搅拌力度等因素的影响，测定出介稳区宽度，有利于提高药物合成结晶的水平。
测定时，选择药物合成结晶时使用的饱和溶液，放置到三角瓶内，同样采用水浴的条件，调节冷却水，控制温度变化的速率，饱和溶液要在高于恒定温度的条件中，恒温维持10min，之后快速冷却，冷却到饱和温度时，要把相同药物结晶体，放入到溶液内，待溶液溢出大量晶体时，记录冷却的温度数据，该温度与饱和温度的最大差值，可以绘制出超溶解曲线，根据溶解度曲线，测定出介稳区宽度。
结晶技术在原料药生产中的应用一、引言二、结晶技术概述结晶技术是指将溶质在溶剂中以晶体的形式析出的过程。
在化学工业中，结晶是一种重要的分离和纯化方法，被广泛应用于原料药、农药、染料、颜料等化工产品的生产过程中。
结晶技术通过对化学物质的晶体形式进行控制，可实现对产品质量的高效管理和提高。
结晶技术的应用可以提高产品的纯度、提高生产效率、减少废物产生、降低生产成本等。
1.提高产品纯度在原料药生产过程中，产品的纯度是非常重要的指标。
结晶技术可以通过调节结晶条件、晶体形式的控制等手段，实现对产品纯度的提高。
通过结晶技术可以去除杂质、提高晶体的结构完整性，使得产品的纯度得到有效提升。
3.促进生产过程的可控性采用结晶技术进行原料药生产，可以使得生产过程具有更好的可控性。
通过结晶技术可以实现对产品形态、晶体尺寸、晶形、溶剂的选择等方面的控制，使得生产过程更加稳定可靠。
4.降低生产成本结晶技术在原料药生产中的应用可以降低生产成本。
通过结晶技术可以减少废物的产生，提高产品的产率，降低纯化、分离、干燥等环节的能耗，从而降低生产成本。
四、结晶技术在原料药生产中的案例分析1.对苯二酚的结晶技术应用对苯二酚是重要的化工中间体，其结晶技术应用非常广泛。
通过精细控制结晶条件，可以得到不同晶型的对苯二酚，从而实现产品的分级纯化，并满足不同领域对对苯二酚品质的要求。
枸橼酸钠是一种常用的缓冲剂，在医药制剂中得到广泛应用。
通过调节结晶条件，可以得到不同形态的枸橼酸钠晶体，从而实现对产品的粒度、溶解性等性能的调控和提升。
阿司匹林是一种广泛应用的药物成分，通过结晶技术可以实现对阿司匹林晶体形态的控制，从而提高产品的生物利用度和稳定性，满足不同药物制剂的要求。
1.绿色结晶技术的发展随着环保意识的日益增强，人们对于绿色生产技术的需求也越来越高。
未来，结晶技术在原料药生产中的应用将更加注重绿色环保，推动结晶过程中使用更具环保性的溶剂、降低废物产生等。
药物结晶方法1. 溶剂结晶法是一种常见的药物结晶方法。
它利用溶剂溶解药物，在适当的条件下使药物结晶出来。
2. 蒸发结晶法是一种传统的药物结晶方法，通过蒸发溶剂将药物结晶出来，常用于制备单晶或晶体掺杂的药物。
3. 冷冻结晶法是将药物在低温下快速冷冻，并在低温条件下结晶，可制备出良好的晶体形态。
4. 搅拌结晶法是通过搅拌溶液，使药物逐渐结晶出来，可以控制晶体的大小和形状。
5. 沉淀结晶法是通过加入沉淀剂将药物从溶液中沉淀出来，形成结晶固体。
6. 离子交换结晶法是利用对离子互相交换的原理，在溶液中将药物的离子置换为其他离子，促使药物结晶。
7. 超声波结晶法是利用超声波波动加速溶剂中药物的结晶过程，可加快结晶速度并提高产率。
8. 统一晶种法是指在结晶过程中加入一定数量的晶种，以促进药物晶体的形成和生长。
9. 模板结晶法是利用有机分子或聚合物作为模板，在其表面或孔隙中引导药物结晶形成特定结构。
10. 流体床结晶法是将溶液通过固体颗粒床，通过固液间的传质过程，使药物结晶在固体颗粒表面上。
11. 凝胶结晶法是在凝胶体系中控制药物的结晶形态和粒径，适用于一些高分子化合物的结晶。
12. 制备复杂形状晶体的方法包括电化学法、溶剂热法、微流体技术、晶体形状控制剂等。
13. 微波辅助结晶法是利用微波辐射对溶液进行加热，促进药物结晶，在较短时间内得到纯净的结晶产品。
14. 气固结晶法是通过蒸发、沉积或凝结等方式在气相条件下进行药物结晶，常用于制备纳米颗粒。
15. 湿法结晶法是指在含水介质中进行的结晶反应，适用于一些对水溶性要求较高的药物。
16. 有机溶剂结晶法适用于有机溶剂中的药物结晶，方法简便、效果好，但需要考虑有机溶剂的环保性。
17. 蒸汽扩散结晶法是通过蒸汽扩散将溶质输送至蒸发表面，促使药物结晶，常用于高纯度晶体的制备。
18. 放热结晶法是利用放热反应产生的热量来促进药物结晶过程。
19. 酸碱结晶法是通过调节溶液的PH值，控制药物的电荷状态，进而促进药物的结晶。
药物合成结晶技术探讨作者：汤春燕杨斌李丽丽殷春锦来源：《科学与财富》2017年第33期摘要：随着医药行业的进步，药物生产技术得到了有效的发展。
药物合成结晶，是一类关键的技术，主要是在药物合成后，利用结晶技术，处理合成的药物，保障药品的医疗质量。
药物合成结晶，一直是医药行业比较关注的技术项目，直接关系到药物的生产效益。
由此，本文主要探讨药物合成结晶技术中的几点内容。
关键词：药物；合成；结晶；技术药物合成结晶，是医药制造中的核心技术，属于医学领域中的研究重点。
结晶处理，是指药物在饱和溶液从高温到低温过程中，逐渐析出的技术处理，获取药物合成的晶体。
正常的温度条件下，药物活性有着明显的不同，而药物活性，决定了疗效，药物合成结晶技术，有利于提高药物活性，去除药物中的混合杂质，促使药物能够充分发挥对应的疗效。
一、药物合成结晶分析药物合成结晶的技术原理是固液分离，是指在药物合成后，采用结晶处理的方法，分离溶液中的药物成分。
药物合成结晶技术具有精细化的特征，通过结晶，分离并提纯合成的药物，提高药品的药效。
制药工业对药物纯度的要求逐渐提高，与此同时也增加了药物结晶时的技术压力，在药物合成结晶技术实践的过程中，必须严格按照结晶技术的规范，实行药物的结晶生产，保障药品的质量和有效性，体现药物合成结晶的技术作用。
二、药物合成结晶过程本文以某药物合成结晶为例，探讨结晶的过程，主要从溶解度曲线、介稳区宽度以及结晶动力学3个方面进行分析，如下：1、测定溶解度曲线药物合成结晶技术中的溶解度曲线，通过测定的方法，选择适合结晶的溶解度[1]。
该案例中，需要专门测定出溶解度曲线，取三角瓶，加入溶剂，密封，在恒温水浴条件下，实行测定。
测定期间，溶剂使用过量，待固液相平衡后，静止24h，用滴管吸取溶液上层的饱和清液，滴入到量瓶内，经过稀释，定容后，测定吸光度，计算溶剂含量，绘制溶解度曲线。
2、测定介稳区宽度药物合成结晶过程中，介稳区宽度，用于研究结晶时溶液过饱和度和结晶体的关联。
浅析不同的药物结晶性检查技术摘要：本文首先介绍了结晶性检查的意义和应用以及基本原理，然后介绍了偏光显微镜，差示扫描量热法及X射线衍射分析技术。
本文是在《中国药典2020版》四部通则0981结晶性检查法的基础上进行的部分技术补充和分析，为药物研究提供了一定的参考依据。
关键词：药物结晶性检查、偏光显微镜、差示扫描量热法、X射线衍射分析技术、药物研究一、药物结晶性检查技术概述（一）结晶性检查的意义和应用结晶性检查是药物研究和制造过程中的重要环节之一。
通过对药物的结晶性进行检查和分析，可以获得关于药物晶体结构和性质的重要信息，为药物的设计、制备和性能优化提供科学依据。
结晶性检查可以评估药物的结晶度和晶体完整性。
药物的结晶度是指晶体中药物分子的有序程度，影响着药物的物理性质和药效。
通过对药物晶体的结晶度进行检查，可以评估药物的晶体质量和稳定性，为制药工艺的优化和药物质量的控制提供依据。
结晶性检查对于药物的研发和质量控制也具有重要的应用价值。
通过对药物晶体的观察和分析，可以揭示药物的结晶机制和晶体生长规律，为药物的合成和晶体工程提供理论基础。
同时，结晶性检查还可以用于药物的溶解度预测、药物的相转变控制、药物的纯度检验等方面，为药物的质量控制和生产提供重要参考。
（二）结晶性检查的基本原理结晶性检查的基本原理是基于药物的物理性质、化学性质和结晶条件，通过分析药物的结晶特性来了解药物的晶体结构、晶型和晶体形态等重要的物理化学特征。
结晶性是指物质在一定条件下形成晶体的倾向。
药物的结晶性质受到多种因素的影响，包括物理性质、化学性质、结晶条件等。
药物的分子结构和形态决定了其在结晶过程中的排列方式和晶体形成的方式。
例如，分子间的相互作用力（如氢键、范德华力等）会影响药物分子的排布方式，从而影响晶体的形态和结晶性质。
药物的化学性质影响晶体的稳定性和晶体结构的形成。
一些药物具有多晶形态或可溶性多晶性，它们在不同溶剂条件下可能形成不同的晶体结构。
手性药物甲基苯丙胺三种直接结晶法的分析手性化方法包括物理方法，化学方法，生物方法。
物理方法包括结晶法和色谱法。
化学方法包括拆分法和不对称合成。
生物方法包括合成与转化法和拆分法:1：直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferentialcrytallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。
延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。
从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。
2：直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下去，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
优化原料药API结晶工艺的重要性•引言•结晶工艺对原料药API质量的影响•结晶工艺优化方法与策略•案例分析：成功优化原料药API结晶工艺目录•面临的挑战与解决方案•结论与展望01引言结晶工艺作为API 生产中的关键环节，直接影响产品质量、收率和成本。
优化结晶工艺旨在提高生产效率、降低成本、减少废弃物产生，同时确保产品质量符合相关标准。
医药行业快速发展，原料药API 市场需求不断增长。
背景与目的原料药API结晶工艺简介结晶工艺是将溶液中的溶质以晶体的形式析出的过程。
在API生产中，结晶工艺通常包括溶液制备、晶种加入、结晶生长、晶体分离和干燥等步骤。
结晶工艺参数如温度、浓度、pH值、搅拌速度等对晶体形态、大小和纯度有重要影响。
优化结晶工艺的必要性提高生产效率环保要求降低成本提高产品质量优化结晶工艺可以缩短生产周期，提高设备利用率，从而降低生产成本。
通过优化工艺参数，可以减少原料和能源的消耗，同时降低废弃物处理成本。
优化结晶工艺可以控制晶体的形态、大小和纯度，从而获得更符合市场需求的高质量API产品。
随着环保法规的日益严格，优化结晶工艺有助于减少废弃物产生和排放，降低环境污染风险。
02结晶工艺对原料药API质量的影响纯度提高去除杂质结晶过程中，杂质往往会被排除在晶体之外，从而有效提高原料药的纯度。
纯化效果通过优化结晶条件，如溶剂选择、温度控制等，可以进一步提高纯化效果，获得更高纯度的原料药。
晶型稳定性增强晶型选择不同的结晶条件下，原料药可能会形成不同的晶型。
优化结晶工艺可以选择具有更高稳定性的晶型。
稳定性改善稳定的晶型有利于提高原料药的长期储存稳定性，减少在储存和运输过程中的质量变化。
溶解度与生物利用度改善溶解度调整通过优化结晶工艺，可以调整原料药的溶解度，以满足不同制剂和给药途径的需求。
生物利用度提高改善原料药的溶解度有助于提高其在体内的生物利用度，从而增强药效。
同时，稳定的晶型也可能有助于改善生物利用度。
制药工艺学中的药物结晶技术研究制药工艺学是一个广泛的领域，涉及到制药、生物制品和医疗器械等多个方面。
药物结晶技术是其中一项关键技术，它在药物制剂中发挥着重要作用。
本文将从四个方面讨论药物结晶技术的研究。
一、药物结晶技术的概述药物结晶技术可以被定义为将药物分子组装成具有定义结构的晶体的过程。
药物结晶技术是药物制剂学中的重要工艺，可以改善药物的稳定性和生物利用度。
药物结晶过程受多种因素的影响，包括温度、压力、溶液化学成分和晶体生长过程控制。
二、影响药物结晶的因素药物结晶过程中，影响药物结晶的因素包括溶液浓度、溶液温度、溶剂选择和pH值等。
在确定最佳药物结晶条件时，需要考虑这些影响因素，并据此选择最佳药物结晶条件。
溶液浓度是影响药物结晶的主要因素之一。
药物结晶需要达到饱和度，此时晶体可以充分生长。
在制药工艺中，需要通过调整溶液浓度的方式来控制晶体生长速率，从而获得理想的药物结晶。
另一个影响药物结晶的因素是溶剂选择。
溶剂作为药物结晶过程中的媒介，在选择时需要考虑其溶解度以及其它化学性质。
药物结晶中经常选择水或乙醇作为溶剂，然后通过控制溶液pH值，从而控制药物结晶。
三、药物结晶过程中的控制策略药物结晶过程是一个动态平衡过程，其中药物分子形成晶体，晶体同时被溶解。
药物结晶过程中的控制策略可以有效地影响晶体形态和尺寸。
在药物结晶的初期阶段，尺寸和形态是极其重要的。
通过控制过程参数可以在结晶过程中自然形成药物晶体的理想形态，比如稳定的多晶体。
控制药物结晶过程中的参数可以影响晶体的生长速度和尺寸，从而得到需要的晶体尺寸和形态。
四、用于药物结晶的高新技术现在，随着科学技术的不断发展，一系列高新技术已被应用于药物结晶技术的研究中。
这些技术有助于提高药物结晶的效率和提高药物生产工艺的可控性。
例如，超声波技术、微波技术和激光技术等快速发展的技术可以应用于药物结晶过程的控制中。
这些新技术的出现大大加强了药物结晶技术的研究，使得药物结晶效率得到大幅提高，同时也提高了生产工艺的可控性。
药物结晶方法
1. 冷却结晶法：将药物溶液在适宜的温度下缓慢冷却，使其达到过饱和状态，从而促使药物结晶析出。
这种方法适用于溶解度随温度降低而显著减小的药物。
在结晶过程中，可以通过控制冷却速度、搅拌速度和溶液浓度等因素来控制晶体的大小和形状。
2. 蒸发结晶法：将药物溶液在真空或减压条件下加热，使溶剂蒸发，从而使药物浓度增加到过饱和状态，进而结晶析出。
这种方法适用于溶解度随温度变化较小的药物。
在蒸发结晶过程中，可以通过控制加热温度、蒸发速度和溶液浓度等因素来控制晶体的大小和形状。
3. 溶析结晶法：将药物溶解在一种溶剂中，然后向该溶液中加入另一种对药物溶解度较小的溶剂，使药物在两种溶剂的混合体系中达到过饱和状态，从而结晶析出。
这种方法适用于在混合溶剂中的溶解度随溶剂组成变化较大的药物。
在溶析结晶过程中，可以通过控制溶剂组成、搅拌速度和温度等因素来控制晶体的大小和形状。
4. 反应结晶法：利用药物与其他物质发生化学反应生成难溶或不溶的产物，从而使药物从溶液中结晶析出。
这种方法适用于那些难以通过其他方法结晶的药物。
在反应结晶过程中，需要选择适当的反应条件和试剂，以确保生成的产物具有良好的结晶性能。
药物结晶方法的选择取决于药物的性质、溶解度、结晶要求等因素。
在实际操作中，通常需要结合多种结晶方法进行优化，以获得理想的结晶效果。
药物结晶过程需要严格控制操作条件，以确保结晶产物的质量和纯度。
此外，还需要对结晶产物进行充分的表征和检测，以确保其符合相关的质量标准。
药物结晶技术1.前言我国是医药生产大国，拥有大小制药企业约5000多家，生产近2 000 多种化学原料药，总产量约为50万吨；但是就总体来说我国制药工业存在着生产技术水平比较落后，产品质量较差等问题。
如何利用高新技术、高科技来改造传统产业，如何提高医药生产技术水平，如何提高药品质量是我国制药行业企及解决的问题［1］。
在制药工业中, 超过的≥90%药物以晶体形式存在［2］。
大部分药物不仅需要药物活性组分以特定晶型存在, 而且晶体尺寸一般控制在0.1～ 10μm 之间, 控制颗粒形状、尺寸、表面性质和热力学性质是非常重要的［3］，因此结晶过程在医药生产中是一道很重要的工序。
结晶是指固体从溶液、熔融液或气体状态中析出的过程，是一种化工单元操作过程。
工业结晶技术作为高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的手段, 近几十年来在国际上得到了迅速的发展, 特别是在医药工业应用方面尤为突出［4］。
在医药生产中, 按药理分析, 构效关系的要求是非常严格的。
所以, 对于工业的固体产品质量要求, 不同于对液体与气体产品的要求, 要求的指标日益增多, 而且, 对于绝大部分固体产品都提出了结晶度与形态指标。
也就是说, 用户需要的不再是高纯的固体,而是要求有特定超分子结构指标的固体产品。
结晶是制造固体产品最关键的步骤, 也就是说形形色色固体产品的高标准质量要求, 对工业结晶科学界与技术界提出了严峻的新挑战［5］。
结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。
这一过程不仅包括溶质分子凝聚成固体, 并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中,这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关, 因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程［6］。
作为一种典型的化工单元操作过程, 结晶具有以下的优点：①能耗少。
绝大多数化合物的结晶是一个放热过程, 与精馏、干燥等能耗大的单元操作相比,结晶相转变潜能仅为精馏的1/3 ～ 1/7, 分离能耗仅为精馏的10 ～30 %［7］。
且大部分结晶过程温度较低，对热敏性原料药能够起到一定保护作用。
②选择性高，晶体的纯度和性质药物的生物利用度、稳定性、释放性能、压缩性能等都密切相关，因此结晶分离技术对于分离原料药有着重要的作用。
③纯度高，结晶过程可以极大地提高药品的纯度，过程中没有其它物质的引入,结晶操作的选择性高,可制取高纯或超纯产品(≥99 .9 %色谱纯产品)，有利于药物的包装、运输及贮藏［8］。
④通过结晶分离过程可以控制晶体的粒度分( PSD) 和晶形等，从而提高药效及生物活性。
2.结晶技术在药物生产中的应用结晶是制药工业中的粒子形成的主要工艺过程，此外，在确定稳定性和最终剂型的药物释放性能上起着重要的作用。
结晶工业和监管等方面进行简要回顾与研究药物固态性质，把结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变，是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行手性分离，吸入给药和注射材料的生产。
结晶作为一种传统的分离方法，相对于其他分离方法具有诸多优势，而且目前一些新型结晶方法在此基础上得到了发展。
结晶技术必将成为未来的发展重要技术。
结晶是物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，目前化学工业中最常采用的结晶技术为溶液结晶和熔融结晶。
溶液结晶过程通过改变操作条件或添加晶种物质使体系中关键组分的溶解度(或过饱和度)发生变化, 体系由平衡稳定状态转变为非稳定状态, 促使新相产生, 从而达到结晶物质与体系中其它混合物分离的目的［7］。
若溶解度随温度变化敏感，则选择变温结晶法分离；若溶解度随温度变化缓慢，则选择蒸发结晶工艺［9］。
结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程,结晶过程包含晶核形成和晶体生长两阶段。
根据经典成核理论, 晶核可分为初级核和二次核。
初级核指的是澄清的晶浆中新生成的晶核, 如高过饱和度下自发形成的晶核:二次核为因聚并、破损等原因导致初级核的合并与裂分。
初级成核过程一般难以控制, 形成晶核的数目众多而晶体粒度较小;相对而言, 二次成核可以通过改变操作条件(如添加晶种以抑制初级成核)进行控制, 从而可获得粒度较大的晶体。
根据达到过饱和的技术不同，将溶液结晶主要分为蒸发结晶、冷却结晶、盐析结晶、冷冻结晶和化学反应结晶。
熔融结晶是利用固-液相平衡( SLE) 来实现物质的分离与纯化的过程［10］。
其方法就是先将固相混合物加热熔解，然后对液相混合物进行降温冷却至目标产品的凝固点时，进一步移去热量，使目标物质由液相转变为固相，过滤之后，就实现了两种物质的分离提纯。
制药工业中采用熔融结晶技术主要是用于分离提纯药物同分异构体、中间体和精细化工药品，例如各种异构体及特殊药物。
通过一次简单的熔融结晶过程所得产品的纯度往往达不到要求，工业中可以采用洗涤和发汗两种方法对产品进行二次精制，药品纯度得到明显的提高。
熔融结晶的工业化流程一般有动态熔融结晶和静态熔融结晶工艺２类［11］。
贾春燕等［12］通过熔融结晶技术对芴进行提纯精制，降温速率为0.067℃/min，结晶终温为108℃，此条件下最终芴的纯度可达到97.5%。
叶青等［13］用熔融结晶技术从DDHI 混合物中分离提纯人造麝香DDHI ,在结晶时间2h , 降温速率4℃/h, 通氮气,发汗时升温速率为6℃/h,发汗时间为30min条件下经过二级结晶, DDHI浓度为99.2%, 收率为63.2%。
熔融结晶的优点是相比于精馏过程能耗少，操作条件温和，数据表明熔解热只是蒸发热的1/2～1/4。
此外，制得产品纯度高( 纯度＞99.99%) 、环境污染少、不需要加入其它溶剂［12］。
对于悬浮结晶和逐步冷凝结晶两种熔融结晶设备的研究目前是较为成熟的，在国际上已经普遍用于工业化生产中，但是它的缺点是晶体生长的缓慢，所以工业中需要大量的设备运行。
熔融结晶过程中要保持溶液中温度均匀分布，所以生产中对熔融结晶装备有特别的要求。
3.多晶型现象药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象［14］。
药物多晶型的稳定性是其质量和药效高低的一项重要指标。
药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。
据统计近70%的药物都具有同质多晶行为，即存在多晶型和假多晶型，且各种晶型间容易发生相互转变，稳定性不够高，这也是制药行业的主要难点之一。
研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型确定前设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的提高都有着极为重要的作用。
庞怡诺等[15]的报道中提到利福平存在的多晶型问题，影响了其稳定性，从而影响了疗效。
1976 年以前的国产利福平都是无定形的，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效期。
1977 年改变工艺条件后，得到亚稳定型晶型产品，质量显著提高。
在药物结晶中,杂质的存在会对药品的药效产生影响,而这种影响往往是不利的。
因此,医药产品晶体的除杂是一个非常重要的问题。
然而,当混合液中所含杂质与目的产物的分子空间结构相似时,两者之间容易产生键合作用,在结晶析出过程中杂质容易与产物分子形成共轭作用或者与晶体产生氢键连接而嵌入晶体内部,形成了固溶体,此时仅仅通过传统的重结晶方法并不能得到较好的提纯效果。
在这种情况下,改变结晶和洗涤过程也无法对产物进行有效提纯,而唯一的办法就是通过改变晶体内部分子空间结构,减弱杂质分子与产物之间的相互作用,从而提高提纯效果。
多晶型药物的各种品型的晶格能不同导致了它们在溶解度、熔点、稳定性等物理化学性质上的表现都有所不同。
由于多晶型药物的这些特点,针对杂质难以除尽的情况,可以通过控制条件实现药物不同晶型之间的转变,改变分子空间结构从而达到除去杂质的效果。
Simon Black等［16］研究表明,对于六氢毗陡结晶过程,溶剂不同会影响结晶产品中结晶水的含量,从而得到不同晶型的晶体,并且其杂质含量不同。
研究发现具有相同分子式的化合物并不一定具有相同的药效。
有的时候不同结构的相同物质可能在药理学上也属于杂质，有些异构体不但没有药效, 甚至反而有害或有毒副作用,有负面作用,应将它去除［4］。
九十年代全球广泛使用的农药“六六六”一共有8种立体异构物, 其中只有一种异构体是有药效的。
而这种异构体的含量仅为12-14%。
这就需要结晶技术(分级结晶或甲醇萃取结晶)将有效体分离出来。
结晶单元操作是一个分离与提纯的单元操作, 将具有药效的特定结构的化合物分离出来并纯化。
研究药物多晶型的稳定性，将有助于提高生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效；有助于药物给药途径的选择与设计；有助于药物制剂工艺参数的确定，特别是在制剂过程中容易产生晶型转换的药物的制剂工艺参数控制，从而有助于控制药品生产质量[17]。
另外，可以通过一定的转晶手段，获得药物新的晶型，以达到预期疗效，同时降低毒副作用。
同时利用多晶型药物所具有的特点，通过控制条件实现药物不同晶型之间的转变而达到除去杂质的效果，得到更加纯净有效的原料药。
4.重结晶重结晶过程是利用溶质在溶剂中溶解度的不同，溶质变成溶液，溶液冷却后，溶质再次从溶液中析出的过程。
每一种纯的固体有机化合物都有其独特的晶格结构，溶质析出的过程是该物质沿着自己固有的晶体结构逐渐生长的过程，而不会长成别的结构。
因此，随着溶液温度的降低，溶质的溶解度降低，溶质重新沿着自己的晶格结构生长而得到纯化。
重结晶是一项非常基本，但是又非常重要的技术，它原理简单、使用方便，但是溶剂的选择，以及在出现乳化现象时的处理等都会对重结晶有很大影响。
重结晶技术在药物工业生产中用于对药物的提纯去杂方面。
修志明等[18]在制备次氯血红素的研究中使用重结晶的方法，选用N-二甲基甲酰胺做溶剂、重结晶粗产品所得次氯血红素的质量分数大于95％、产率大于85％。
且使用重结晶的方法操作简单、安全可控、纯化效果好、适合大规模生产。
头孢西丁酸是合成头孢西丁钠的关键原材料，质量的好坏直接决定头孢西丁钠原料药物的质量。
文武等[19]采用甲醇作为重结晶溶剂所得头孢西丁酸产品水分含量低，含量高，比旋度高：经过放置3个月后，产品质量保持稳定。
确定了其重结晶的最佳条件为：甲醇与头孢西丁酸质量比为3：1，溶解温度为40℃，冷却温度为室温。
5.药物共晶在科学研究和临床医学中，确定候选药物的最佳固体形态具有举足轻重的作用[20]。
在当前情况下，人们普遍认为药物的固体形态包含水合物、溶剂化物、盐以及由此产生的多晶型和无定型，然而共晶作为一种新的药物固体形态，已经成为新药开发的一个重要方面。
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。
