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双水相萃取——青霉素双水相技术在青霉素的领域的应用的可行性报告一、药品青霉素的特性青霉素是人类最早掌握的抗生素，也是目前生产量最大应用最广泛的抗生素之一。
青霉素是一大类抗生素的总称，是指从青霉菌培养液中提取的能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
然而，青霉素不耐酸碱，过酸过碱都可使其结构发生变化而失去抗菌性。
此外，青霉素为窄谱抗生素，其抗菌作用很强，低浓度时起抑菌作用，高浓度时具有强大的杀菌作用。
但只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。
青霉素的抗菌机制主要抑制细菌细胞壁的合成，从而破坏其对菌体的保护作用。
细菌细胞壁的主要成分由粘肽组成，青霉素能制止粘肽的合成，而对已形成的细胞壁无破坏作用。
因此其对生长旺盛(即细胞壁生物合成时期)的敏感菌特别有效，而对代谢受到抑制的静止期细菌则效果较差。
二、双水相的特点双水相系统萃取成为新兴生物技术产业研究的热点，主要是该技术对于生物物质的分离和纯化表现出特有的优点和独特的技术优势：(1)分相时间短. (2)含水量高，在接近生理环境的体系中进行萃取，不会引起生物活性物质失活或变性；(3)界面张力小 (4)不存在有机溶剂的残留问题，且高聚物对人体无害；(5)大量杂质能与所有固体物质一同除去，使分离过程更经济；(6)易于工艺放大和连续操作，与后续提纯工序可直接相连接，无需进行特殊处理；(7)操作条件温和，整个操作过程在常温常压下进行。
(8)多种因素都可以对被萃取物质在两相的分配产生影响，故而可以利用多种手段来提高选择性和回收率。
三、华药青霉素的生产状况华北制药厂是国内生产青霉素的主要企业之一，它采用了以醋酸丁酯为萃取剂的溶媒萃取工艺，它属于酸式萃取，其酸性可以破坏青霉素活性。
溶媒萃取对青霉素的分离提纯的关键设备是离心萃取机，90年代前华药采用的罐式萃取，其萃取时间长，故而酸性溶液对青霉素活度的破坏作用大。
自1989年华药采取Decanter 离心机萃取工艺取代传统的罐式萃取工艺进行研究，青霉素混合液在数秒即将达到充分混合后高速离心分离，使青霉素快速转移到醋酸丁酯相中，大大缩短了青霉素在酸性条件下的混合、分离时间，减少了青霉素的酸性降解，分离效率较之罐式萃取工艺也大大提高。
青霉素的提取工艺青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin)又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
青霉素类抗生素是β—内酰胺类中一大类抗生素的总称。
（图1。
青霉素分子式）化学特性青霉素又称盐酸巴氨西林。
其化学名为1—乙氧甲酰乙氧6-〔D（-）—2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐.是一种有机酸，性质稳定，难溶于水.可与金属离子或有机碱结合成盐,临床常用的有钠盐、钾盐。
青霉素盐如青霉素钾或钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性。
干燥品性质稳定，可在室温保存数年而不失效，且耐热。
遇酸、碱、重金属离子及氧化剂等即迅速失效。
极易溶于水，微溶于乙醇，不溶于脂肪油或液状石蜡.其水溶液极不稳定，在室温中效价很快降低10%，水溶液pH为5。
5～7。
5。
青霉素价格较为便宜，因而也证明了生产并提取青霉素是有着较为成熟的工业方法的.（图2青霉素的售价）青霉素的提纯青霉素提纯工艺流程简图：(图3）因为青霉素水溶液不稳定，故发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速,防止降解。
在提炼过程中要遵循下面三个原则：错误!时间短错误!温度低错误!pH适中1.预处理发酵结束后,目标产物存在于发酵液中，浓度较低，只有10－30kg/m3，并且含有大量杂质，如高价无机离子（Ca，Mg,Fe离子），菌丝，未用完的培养基，易污染杂菌，产生菌的代谢产物，蛋白质等。
因此必须对其进行的预处理，其目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，利于后续的分离纯化过程，是进行分离纯化的第一个工序。
2.过滤发酵液在萃取之前需预处理,可在发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白（比如明矾),或者调解发酵液pH至蛋白质的等电点以沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤（以负压作过滤推动力）或板框过滤（浮液用泵送入滤机的每个密闭的滤室,在工作压力的作用下,滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而达到固液分离目的）,除掉菌丝体及部分蛋白.青霉素在常温下易降解，因而发酵液及滤液应冷至10 ℃以下,过滤收率一般90%左右。
青霉素提取方案
组名：青春无悔
组员：徐琳琳、朱晓娜、关尚萍邢丽丽、王慧芳、张佳朋、班级:生物制药一班
提取青霉素的方案
根据制药企业GMP认证标
准及纯化产品分离原则，
结合青霉素生产工艺流
程我们组制定以下方案
溶媒萃取法
①一次BA萃取
⏹取一定量乙酸乙酯液，用稀酸调节PH到2-3，取青霉素发酵液溶液与乙酸乙酯至分液漏斗中，摇匀静置⏹溶液分层后将取出萃余相及层萃取相
②一次反萃取
在一次BA萃取液中加碳酸氢钠溶液，调PH7.0-8.0，将青霉素从BA提取液萃取到缓冲液中③二次BA萃取
与一次BA萃取相同
我们小组通过讨论和分析一致认为本方案技术路线成熟，耗时短，效率高，成本低，所以本方案可以用于青霉素的粗提取。
汇报完毕。
萃取设备提取青霉素三步萃取法
萃取设备提取青霉素三步萃取法
萃取设备在制药工业中得到广泛应用，CWL型萃取设备提取青霉素三步萃取法工艺已经相当成熟，此萃取工艺利用青霉素盐（钠、钾盐）易溶于水，而青霉素酸易溶于有机溶剂的性质，经反复在溶剂相和水相间转移，达到提纯和浓缩的目的。
萃取设备提取青霉素三步萃取法：第一步萃取设备内青霉素从滤液中经稀硫酸酸化而把青霉素提到有机溶剂中；第二步用磷酸缓冲液或碳酸氢钠水溶液，把青霉素从有机溶剂转移到水相中；第三步在青霉素缓冲液提取液中加稀硫酸，利用萃取设备又把青霉素从水相转移抽提到有机溶剂中。
经浓缩提纯而可输送至结晶工序。
随着萃取设备的改进。
利用集多级逆流提取和分离于同一机器内完成的离心萃取器可以大大减少设备台数。
第50卷第8期 2005年4月论文离子液体双水相萃取分离青霉素刘庆芬①②③胡雪生①王玉红③杨屏③夏寒松①余江①*刘会洲①*(①中国科学院过程工程研究所分离科学与工程实验室, 生化工程国家重点实验室, 北京 100080; ②中国科学院研究生院, 北京100039; ③华北制药集团, 石家庄 050015. *联系人, E-mail: hzliu@, jyu0017@)摘要建立了由亲水性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸[Bmim]BF4 和NaH2PO4形成的双水相体系萃取青霉素G的新方法. 考察了NaH2PO4浓度、青霉素浓度以及离子液体用量对双水相形成和萃取率的影响. 结果表明, 离子液体双水相体系的pH值在4~5范围内, 在该条件下萃取过程不发生乳化现象.关键词离子液体 磷酸盐 双水相 青霉素G 萃取青霉素G是目前世界上产量最大且应用最为广泛的抗生素. 传统的分离青霉素的方法为溶媒萃取法. 以分子溶剂为萃取剂从滤液中分离纯化青霉素已得到广泛的研究与应用[1]. 工业上一般采用醋酸丁酯为萃取剂, 在pH值1.8~2.2时进行萃取[2]. 此生产工艺存在很多问题: 青霉素在酸性水溶液中不稳定, 容易发生降解而影响青霉素的收率和质量; 滤液中的蛋白质在强酸性条件下变性而导致萃取过程严重乳化[3], 影响两相分离; 有机溶剂的挥发造成环境污染, 且存在潜在的爆炸危险.双水相分配技术是近年来发展起来的提取和纯化生物活性物质的新型分离方法之一. 一般而言, 双水相系统(ATPS)是指把两种聚合物或一种聚合物与一种盐的水溶液混合在一起, 由于聚合物与聚合物之间或聚合物与盐之间的不相溶性而形成互不相溶的两相. 由于双水相技术操作条件温和, 可连续操作, 易于放大, 愈来愈受到人们的关注. Guan等[4]用聚乙二醇(PEG)2000/(NH4)2SO4 双水相技术提取青霉素发酵液的结果表明, 青霉素G的分配系数可达58.39, 但如何有效回收双水相中的聚合物的难题没有得到解决.近年来, 一种新型绿色溶剂——离子液体[5,6]的出现引起各国学者的广泛关注. 离子液体是指在由离子组成的室温时呈液态的液体, 一般由有机阳离子和无机阴离子组成. 改变阴阳离子组成, 可以合成不同性质的离子液体, 被称为“设计者溶剂”. 离子液体几乎没有蒸气压, 不挥发. 离子液体分为疏水性和亲水性两种类型, 研究表明, 疏水性离子液体萃取红霉素得到很好的效果[7].Rogers等[8]采用亲水性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑盐酸盐([Bmim]Cl)和水合磷酸钾(K3PO4)可以形成上相富集离子液体和下相富集磷酸钾的双水相体系(ATPS). 该双水相体系是由一种有机盐(亲水性离子液体)和一种无机盐(磷酸盐)形成, 不同于传统意义的双水相体系.本文以亲水性离子液体[Bmim]BF4和NaH2PO4・ 2H2O水溶液形成的双水相体系为研究对象, 考察了影响双水相形成的因素以及青霉素G的萃取特性. 特别考察了NaH2PO4浓度、青霉素浓度以及[Bmim]- BF4的浓度对双水相的形成和萃取率的影响, 同时考察了萃取体系pH值变化以及乳化现象.1材料与方法(ⅰ)材料.青霉素G钾盐, 含量99.5%, 由华北制药集团倍达有限公司提供; 青霉素滤液, 含量30000 u/mL, 由华北制药集团倍达有限公司提供; 离子液体([Bmim]BF4)按文献[7,9,10]合成并纯化; NaH2PO4・2H2O, 分析纯, 含量99%, 由北京市红星化工厂提供.(ⅱ)青霉素含量测定方法. 青霉素G钾水溶液浓度采用WZZ-2A型自动旋光仪(上海精密科学仪器有限公司) 测定;双水相中青霉素含量在Waters Tm 486高压液相色谱仪上测定, 柱型C18 4.6 mm×200 mm, 流动相为醋酸缓冲液/磷酸缓冲液/乙腈= 3/25/125(体积), 流速1.1 mL/min.(iii)萃取方法. 准确称取一定量青霉素G钾盐用蒸馏水定容到50 mL容量瓶中, 用旋光法测定青霉素效价. 取上述溶液5 mL置于烧杯中, 再称取一定量离子液体([Bmim]BF4)和一定量的NaH2PO4・2H2O 加入烧杯中; 室温下电磁搅拌5 min, 静置分层, 准确量取两相体积, 记录pH值, 用液相色谱测定两相青霉素含量.论 文第50卷 第8期 2005年4月2 结果与讨论2.1 磷酸盐浓度的影响室温下, 青霉素G 钾盐水溶液(5 mL, 49869 u/mL)和亲水性离子液体[Bmim]BF 4(2.5 g)形成均相体系, 随着体系中NaH 2PO 4・2H 2O 浓度的增加, 体系由均相逐渐变成两相, 形成双水相体系. 由图1可知, 随着体系中NaH 2PO 4・2H 2O 浓度的增加, 轻相体积逐渐减少, 而重相体积逐渐增加, 当NaH 2PO 4・2H 2O 的浓度在28%~30%(质量分数)时, 两相体积各为50%. 在[Bmim]BF 4 /NaH 2PO 4・2H 2O 形成的双水相体系中, 当NaH 2PO 4・2H 2O 的浓度在27.1%~44.4%之间, 体系的pH 值位于4.72~4.05, 即随NaH 2PO 4・ 2H 2O 的含量增加, 体系pH 值略有降低. 由图2可知,图1 NaH 2PO 4・2H 2O 的浓度对两相体积的影响图2 NaH 2PO 4・2H 2O 的浓度对萃取率的影响当NaH 2PO 4・2H 2O 的含量在27.1%~44.4%时, 在不改变体系pH 值的情况下, 轻相中青霉素的萃取率可以达到90.8%~93.3%. 随着体系中NaH 2PO 4・2H 2O 含量的增加, 轻相中青霉素的萃取率逐渐上升. 当NaH 2PO 4・2H 2O 含量达到36%~38%时, 萃取率达到最大值93.3%, 随后青霉素的萃取率随NaH 2PO 4・ 2H 2O 含量的增加而降低. 可能的解释是, 在pH 值4.72~4.05的范围, 青霉素以酸根形式存在于水溶液中. 双水相的重相富含磷酸根[8], 随着磷酸根含量的增加, 磷酸根对青霉素的盐析作用加强[11], 使青霉素富集于轻相的量增加. 随着青霉素在轻相的量增加, 青霉素和[Bmim]BF 4的空间排斥作用以及离子之间的电荷相互吸引产生盐溶作用, 使得青霉素的萃取率降低.分子溶剂醋酸丁酯是工业上广泛使用的萃取剂. 醋酸丁酯萃取青霉素的pH 值一般在1.8~2.2, 青霉素在酸性环境下容易降解破坏, 使萃取率降低. 亲水性离子液体[Bmim]BF 4与NaH 2PO 4・2H 2O 形成的双水相体系萃取青霉素时的pH 值在4.72~4.05之间, 因此, 萃取pH 值的升高, 青霉素降解率降低, 可以提高萃取收率.2.2 青霉素浓度的影响室温下亲水性离子液体[Bmim]BF 4 (2.5 g)和青霉素G 钾盐水溶液形成均相体系, 当体系中加入NaH 2PO 4・2H 2O(5 g)时, 体系由均相变成双水相. 由图3可知, 当青霉素的浓度逐渐增加时, 轻相和重相体积几乎不发生变化, 因此, 双水相形成不受青霉素图3 青霉素浓度对两相体积的影响第50卷 第8期 2005年4月论 文浓度的影响. 因此, 青霉素G 钾盐作为一种盐类物质对双水相的形成影响不大.[Bmim]BF 4(2.5 g)/ NaH 2PO 4・2H 2O (5 g )形成的双水相体系pH 值为4.21. 由图4可知, 青霉素水溶液的浓度在30000~60000 u/mL 范围时, 轻相中青霉素的萃取率可以达到91.3%~93.5%. 随着体系中青霉素浓度的增大, 轻相中青霉素的萃取率逐渐上升, 青霉素的浓度为50000 u/mL 时, 萃取率达到最大值93.5%, 随后青霉素的萃取率随青霉素浓度的增加而降低. 因此, [Bmim]BF 4/NaH 2PO 4・2H 2O 形成的双水相体系青霉素萃取的最佳浓度为50000 u/mL.图4 青霉素浓度对萃取率的影响2.3 离子液体浓度的影响在NaH 2PO 4・2H 2O(5 g)和青霉素G 钾盐(5 mL, 50936 u/mL)的水溶液中加入一定量离子液体[Bmim]BF 4后形成双水相体系. 从实验结果可知, 双水相的轻相和重相体积之和大于试验最初加入的离子液体和青霉素水溶液体积之和. 而且轻相和重相体积随体系中初始加入的离子液体的浓度而变化. 为表征双水相中轻相和重相体积的变化, 以轻相和每次试验初始加入离子液体体积的差值表示轻相体积的增加趋势, 以重相和最初加入的青霉素水溶液体积的差值表示重相体积的增加趋势. 由图5可知, 随体系中[B m i m ]B F 4添加量的增大, 轻相体积和加入的[Bmim]BF 4体积的差逐渐增大, 而重相体积和初始青霉素水溶液体积的差逐渐减小. 换言之, 加入离子液体的量越少, 重相体积增加越多. 由于盐类物质的图5 [Bmim]BF 4的浓度对两相体积的影响○, 重相和初始青霉素水溶液体积差; ■, 轻相和初始离子液体体积差水合作用, 使溶于水中的离子液体量增加, 重相体积增大. [Bmim]BF 4浓度越小, 水合作用越明显.以[Bmim]BF 4 /NaH 2PO 4・2H 2O(5 g)/青霉素G 钾盐水溶液(5 mL, 50936 u/mL)形成的双水相体系萃取青霉素, 当体系中离子液体的浓度为33%~ 67%(体积分数)时, 体系pH 值为4.41~4.09之间, 青霉素萃取率达91.7%~93.7%. 由图6可知, 随体系中[Bmim]BF 4的增大, 轻相中青霉素的萃取率逐渐上升, 当[Bmim]BF 4浓度达到40%~45%时, 萃取率达到93.7%, 随后青霉素的萃取率逐渐降低. 因此, 由[Bmim]BF 4 / NaH 2PO 4・ 2H 2O 形成的双水相体系萃取青霉素其离子液体最佳图6 [Bmim]BF 4的浓度对萃取率的影响论 文第50卷 第8期 2005年4月浓度为40%~45%. 2.4 乳化现象由亲水性离子液体 [Bmim]BF 4和NaH 2PO 4・ 2H 2O 形成的双水相体系可在pH 值4.0~5.0之间萃取滤液中的青霉素, 轻相中青霉素的萃取率可达91%. 萃取过程未观察有乳化现象发生, 和分子溶剂醋酸丁酯萃取青霉素不同. 由于双水相体系萃取青霉素pH 值较高, 蛋白质不易发生变性, 可以消除乳化 现象.3 结论(1) 离子液体双水相可以有效萃取青霉素, 轻相中青霉素萃取率可达93.7%. 萃取率受成相盐浓度、初始青霉素浓度以及离子液体浓度的影响. 萃取的最佳参数为NaH 2PO 4・2H 2O 36%~38%(质量分数)、青霉素浓度50000 u/mL 、离子液体40%~45%(体积分数). 离子液体双水相萃取青霉素是一项高效分离青霉素的新技术.(2) 离子液体双水相体系萃取青霉素的pH 值在4~5之间, 为弱酸性, 青霉素降解率降低, 萃取收率提高. 萃取过程不发生乳化现象, 有利于两相分离.(3) 成相盐的种类和浓度以及初始离子液体的浓度影响双水相的形成.致谢 感谢华北制药集团倍达有限公司平志存总经理以及青霉素提取车间员工的支持. 本工作为创新研究群体(批准号: 20221603)和国家自然科学重大基金(批准号: 20490200)资助项目.参 考 文 献1 苗勇, 亓平言, 苏玉山. 青霉素萃取工艺条件研究. 清华大学学报(自然科学版), 1999, 39(10): 77~802 王斌, 陈继, 刘庆芬, 等. 脂肪醇类溶剂对青霉素的萃取. 过程工程学报, 2001, 1(2): 157~1613Chen J, Liu H Z, Wang B, et al. 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青梅素的提炼工艺过程青霉素提纯工艺流程简图：青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。
1.预处理发酵液结束后，目标产物存在于发酵液中，而且浓度较低，如抗生素只有10－30Kg/m3，含有大量杂质，它们影响后续工艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。
是进行分离纯化的一个工序。
2.过滤发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。
青霉素易降解，发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90%左右。
（1）菌丝体粗长10µm，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。
滤液pH6.27-7.2，蛋白质含量0.05-0.2%。
需要进一步除去蛋白质。
（2）改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷吡啶PPB，0.7%硅藻土为助滤剂。
再通过板框式过滤机。
滤液澄清透明，进行萃取。
3.萃取青霉素的提取采用溶媒萃取法。
青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青霉素盐易溶于水。
利用这一性质，在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。
选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。
工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。
萃取2－3次。
从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择1.8-2.0，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择 6.8-7.4。
发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为1.5-2.1，即一次浓缩倍数为1.5-2.1。
为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。
发酵液与溶剂比例为3－4。
几次萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。
萃取总收率在85％左右。
所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调pH2.0~3.0，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调pH7.0~8.0。
