青霉素提取精制工艺过程演示文稿

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青霉素的提取工艺ppt课件

生产原理：
发酵液的预处理
发酵液中的杂质很多，其中对提取影响最大的高价无机离子（钙，镁，铁离子等）和蛋白质。因此要先除杂。 1.单级萃取：包括一个混合器和一个分离器。料液F和溶剂S加入混合器中经接触达到平衡后，用来分离得到的萃取液F和萃余液R。 2.多级错流萃取：料液经萃取后，萃余液在于新鲜萃取剂接触，在进行萃取。此方法萃取较完全。 3.多级逆流萃取：在第一级中加入料液，并逐渐向下一级移动，而在最后一级中加入萃取液，并逐级向前一级移动。
提取过程中洗涤用水
青霉素G
36.0
9.8
0.0
10.4
中空纤维更新液膜提取工艺经济效益评价
优点： (1) 提取效率高、产量大：新工艺提取青霉素G总收率约为 80%。 (2) 萃取剂损失量较少：新工艺中采用的混合萃取剂均微溶于水，其损失量小于发酵滤液量的1.0%。 (3) 后续处理简单：新工艺所采用萃取剂（7%DOA+30%异辛醇+煤油）中的3 种物质均微溶于水，完成提取过程后，只需经过简单的分相处理即可重复利用。 (4) 过程能耗低：可在常温条件下操作，可极大减少能量消耗。且不需要对循环使用的萃取剂进行蒸馏提纯以及对萃余液中的溶剂进行蒸馏回收过程，故能耗大大降低。
化学式
青霉素化学本质：盐酸巴氨西林。其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。分子式：C16H18N3O4S· HCl 分子量：384.5 青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。

写出青霉素提取工艺流程及作用

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青霉素的生产工艺PPT

三、青霉素发酵过程
• 青霉素发酵时，青霉素生产菌在合适的培养基、PH、温度和通气搅拌等发酵条件下进行生长并合成青霉素。 • 发酵开始前，有关设备和培养基（主要是碳源、氮源、前体和无机盐等）必须先经过灭菌，后接入种子。 • 在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定的罐温和罐压，在发酵过程中往往要加入泡沫剂，假如酸碱控制发酵液的PH，还需要间歇或连续的加入葡萄糖及铵盐等化合物以补充碳源及氮源，或补进其他料液和前体等以促进青霉素的生产。
可以用青霉素的疾病
• • • • • • • • • 1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病 3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
青霉素生产工艺过程
菌种→孢子制备→种子→发酵→提取→ 精制→成品检验→包装→分装→（应用 →跟踪→质量分析） 1．菌种的选育技术：（1）杂交育种（2）原生质体融合（3）基因工程（4）新抗生素产生菌获得 2．菌种保藏：（1）定期移植保存法（2）液体石蜡封藏法（3）真空冷冻干燥保藏法（4）液氮超低温保藏法（5）沙土管保藏法（6）麦皮保藏法
•
四、生产原理
（1）发酵过程的工艺控制
•
•
基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，后期基质浓度低，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制。为了避免这一现象,在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法,即对容易产生抑制和限制作用的基质维持一定的最适浓度。温度：青霉素发酵的最适温度一般认为应在25 °C 左右。温度过高将明显降低发酵产率,同时增加葡萄糖的维持消耗, 降低葡萄糖至青霉素的转化率。
• 6.发酵过程控制：

青霉素提取

青梅素的提炼工艺过程青霉素提纯工艺流程简图：青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。

1.预处理发酵液结束后，目标产物存在于发酵液中，而且浓度较低，如抗生素只有10－30Kg/m3，含有大量杂质，它们影响后续工艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。

是进行分离纯化的一个工序。

2.过滤发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。

青霉素易降解，发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90%左右。

（1）菌丝体粗长10µm，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。

滤液pH6.27-7.2，蛋白质含量0.05-0.2%。

需要进一步除去蛋白质。

（2）改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷吡啶PPB，0.7%硅藻土为助滤剂。

再通过板框式过滤机。

滤液澄清透明，进行萃取。

3.萃取青霉素的提取采用溶媒萃取法。

青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青霉素盐易溶于水。

利用这一性质，在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。

选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。

工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。

萃取2－3次。

从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择1.8-2.0，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择 6.8-7.4。

发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为1.5-2.1，即一次浓缩倍数为1.5-2.1。

为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。

发酵液与溶剂比例为3－4。

几次萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。

萃取总收率在85％左右。

所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调pH2.0~3.0，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调pH7.0~8.0。

青霉素的纯化工艺PPT课件

• （2）初步分离：目的是除去与产物性质差异
较大的杂质，为后道精制工序创造有利条件（萃取、吸附、沉淀、蒸发）
• （3）高度纯化：去除与产物的物理化学性质
比较接近的杂质（层析、膜分离、离子交换、沉淀、电泳）。
• （4）产品的最后加工：成品形式由产品的最
终用途决定（结晶、干燥、蒸馏）。
2020/10/13
• 2、利用等电点结晶当将某一抗生素溶液的pH调到等电点时，它在水溶液中溶解度最小，则沉淀析出。
• 3、加成盐剂结晶在抗生素溶液中加成盐剂使抗生素以盐的形式从溶液中能够沉淀结晶。
2020/10/13
5
谢谢您的指导
THANK YOU FOR YOUR GUIDANCE.
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2
（4）高度分离纯化技术
以20世纪40年代出现的青霉素产品为代表。
小分子物质一般可通过离子交换、脱色和结晶、重结晶等方法获得纯度很高的产品。
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脱色和去热原质
• 脱色和去热原质是精制注射用青霉素中不可缺少的一步。
• 萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤，除去活性炭。
• 色素是在发酵过程中所产生的代谢产物，它与菌种和发酵条件有关。
• 热原质是在生产过程中由于被污染后色时间等因素，还应考虑它对抗生素的吸附问题，否则影响收率。
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结晶
• 抗生素精制常用结晶法来制得高纯度成品。常用的几种结晶方法有：
• 1、改变温度结晶利用抗生素在溶剂中的溶解度随温度变化而显著变化的这一特性来进行结晶。
下游加工一般工艺流程

第十章青霉素和头孢菌素详解演示文稿

第十章青霉素和头孢菌素详解演示文稿
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第1页，共67页。
优选第十章青霉素和头孢菌素
2
第2页，共67页。
二. 青霉素生产工艺技术
2. 发酵工艺控制点发酵温度：25度 pH值：6.5 通气量：0.5-1 VVM 罐压：0.03-0.06MPa 溶氧：⋝ 30% 葡萄糖补率：1.0-2.5kg/m3h 发酵液NH4+浓度：250-300ppm 苯乙酸浓度：约100ppm
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第15页，共67页。
2.球状菌的种子制备
• 球状菌的生产菌种是冷冻管孢子。 • 三角瓶培养原始亲米孢子，再移入茄子瓶
生产大米孢子(又称生产米)。亲米、生产米孢子都需保存在5℃冰箱内。 • 新鲜的生产米(10d内)接入种子罐培养 • 球状菌以新鲜孢子为佳，其生产水平优于真空干燥的孢子，能使发酵单位的罐批差异减少。
6
第6页，共67页。
• 补氮 (nitrogen feeding)：氨控制在 0.01-0.05％ • 前体 (precursor)：残余苯乙酰胺 0.05-0.08％ • 温度控制 (temperature)：前期 25-26 ºC
后期 23 ºC • 通气与搅拌 (aeration & stir)：1 : 0.8 VVM • 泡沫 (foam)：天然油脂, 如豆油
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２.１菌种
青霉
（Penicillium)
产黄青霉 Penicillium chrysogenum
点青霉 Penicillium notatum
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一、青霉素生产工艺流程
——种子制备与发酵
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第13页，共67页。

青霉素生产工艺文档ppt正式完整版

25℃ ,13～ 15h,1:1.5(v/v/min) 26℃ ,6～ 7天 ,1:1.0(v/v/min)
2）球状菌培养工艺流程
（亲米孢子培养）
球状菌菌种冷冻管
亲米锥形瓶亲米孢子
25度，6-8d
（生产米孢子培养）大米茄子瓶
25度，8-10d
生产米孢子
种子罐培养种子罐
28度，50-60h，1.5v/(v*min)
0%左右，无菌检查合格便可作为种子，按30%接种量移入发酵罐。 26度，，6-7d，0.
chrysogenum)
发酵液
一次滤液和其余发酵液
6）泡沫与消沫用化学合成消沫剂——“泡敌”等
亲米锥形瓶
脱色脱水：活性碳脱色；
青霉素钠盐：A、从二次丁酯萃取液中直接结晶，加入醋酸钠乙醇溶液。
6）泡沫与消沫用化学合成消沫剂——“泡敌”等
温度、pH对其稳定性的影响
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4 天然油脂如玉米油、豆油也能被缓慢利用作为有效的碳源，但不可能大规模使用。
降国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌，有的厂家用白孢子球状菌。
可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白青霉素钾盐结晶：青霉素丁酯二次提取液中，加入醋酸钾乙醇溶液，青霉素钾盐结晶析出。
氨苄青霉素在水溶液中易形成聚合 90-95度，20mmHg,8-10h
青霉素钾盐结晶：青霉素丁酯二次提取液中，加入醋酸钾乙醇溶液，青霉素钾盐结晶析出。
物，是氨苄青霉素过敏反应的主要钙离子影响细胞的生长和培养基的pH 。
①菌丝生长繁殖期:发芽、菌丝增殖、形成脂粒、积累藏物。
生产米孢子
种子液
过敏原之一。 26度，，6-7d，0.

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微生物制药工艺及反应器（第十章）
① 结晶液的pH：应控制在6．5—7．0之间较适宜，因为青霉素钠盐水溶液的稳定性与pH值很大关系，当pH值在5．8—7．0之间较稳定，破坏程度小。为了使结晶液有较稳定的pH值，必须加入由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲液，其pH值应为6．8— 7．0。缓冲液同时还能络合重金属离子使青霉素钠盐结晶液在放置时尽量减少破坏损失。
活性炭150-300g/10亿单位
二次BA萃取液 ——————————————
石棉过滤板
———→脱色 ——————→ 过滤 ——→ 结晶
萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程应在低温10 ℃以下进行。萃取罐冷冻盐水冷却。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶
萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾-乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶液，调pH至中性，加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑴ 预处理及过滤
① 发酵滤液冷却至10℃→ ② 鼓式真空过滤机过滤→ ③ 一次滤液pH6.2-7.2，蛋白质0.05%-0.2%→ ④ 沉淀蛋白质加10%硫酸调pH4.5-5.0， 0.05%PPB，0.7%硅藻土助滤剂→ ⑤ 板框过滤机过滤→ ⑥ 二次滤液（澄清透明）→萃取。
但普鲁卡因青霉素结晶是放热反应，因此在整个反应过程中温度控制在5—20℃较适宜。温度过高要造成对青霉素的破坏；温度过低会增加反应液的粘度，造成晶体过细，给洗涤过滤工作带来困难，从而影响产品质量。
微生物制药工艺及反应器（度在普鲁卡因青霉素结晶的过程中，是采用先行加入晶种的方法，故反应剂盐酸普鲁卡因水溶液的加入速度是“先馒后快”。先慢是为了让先行加入的晶种迅速生长为晶体。如果反应一开始反应剂加入速度很快。则造成反应液过饱和度增加很快，此时晶核形成速度大于晶体生长速度，在反应液中会增加许多不规则的小晶核，先行加入的晶种失去控制晶体形态的作用，造成晶体形态混乱。
卧式离心机（POD）分离
————→NaHCO3缓冲溶液（青霉素）
微生物制药工艺及反应器（第十章）
10℃以下 10%H2SO4 调pH2.0
3． NaHCO3缓冲溶液——————————— —
再加1/3体积BA
————→二次（BA）萃取液（青霉素）
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑶ 脱色
萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤除去活性炭。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
下面以青霉素盐溶液结晶普鲁卡因青霉素为例来说明其工艺要求。在结晶过程中应注意控制晶体大小、纯度和形态等要求。
⑴ 晶种晶体形态的控制关键在于品种的采用。在结晶开始时加入一定量的晶种，以便在大量结晶前预先增加很多晶核，在结晶过程中这些晶核相互地成长为晶体，这样成长速度快，而每颗晶核上成长的量并不多。从而得到微细的品粒，同时形态也得到了保证。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
直接结晶：在二次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙醇溶液反应，得到结晶钠盐。加醋酸钾－乙醇溶液，得到青霉素钾盐。
共沸蒸馏结晶：萃取液，再用0.5 mol/ml NaOH 萃取，pH6.4-6.8下得到钠盐水浓缩液。加2.5倍体积丁醇，16－26℃，0.67-1.3KPa下共沸蒸馏。水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐结晶析出。结晶经过洗涤、干燥后，得到青霉素产品。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
③ 色泽：要求结晶液的颜色应为淡黄色透明液体。因为结晶液的颜色也能表示其质量情况，结晶液色泽不好，就直接影响到成品的色级。
④ 温度：二次青霉素钠盐水溶液在低温条件下较稳定，因此在5℃左右存放。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑤ 丁酯含量：如果二次青霉素钠盐水溶液中含过量多的丁酯，则将使结晶不易控制，容易使晶形长乱，影响洗涤效果，使成品质量下降，同时也影响收率。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
晶种的质量(即大小、均匀度)好坏，对晶体形态控制有着关键的作用。工艺上要求晶种的形态应椭圆形，直径在2微米左右。如果加入的晶种直径过大，则结晶后生成的晶体相应也大。因此控制晶种的质量，对晶体的形态有着直接影响。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑵ 温度温度高能加强分子运动，反应速度快，晶体生长快，形成的晶体颗粒较大；温度低，晶体生长较慢，晶体颗粒较细小。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑵ 提取
10℃以下 pH值1.8-2.2 加1/3体积BA
1．二次滤液 ———————————————
卧式离心机（POD）分离
————→一次醋酸丁酯（BA）萃取液（青霉素）
微生物制药工艺及反应器（第十章）
10℃以下 pH值6.8～7.4
2．一次（BA）萃取液——————————— —
青霉素提取精制工艺过程演示文稿
微生物制药工艺及反应器（第十章）
第三节青霉素生产工艺过程二、青霉素的提取和精制工艺过程 1. 工艺流程简图
微生物制药工艺及反应器（第十章）
2. 工艺控制
青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。
⑴ 预处理及过滤 ⑵ 提取 ⑶ 脱色 ⑷ 结晶
微生物制药工艺及反应器（第十章）
当反应液中已生长了许多晶体后，由于过饱和度较结晶开始阶段要小，所以要加快反应剂的速度，才能维持结晶所需要之过饱和度，促使晶核能顺利地生长为有规则的晶体，从而使晶体的形态也得到了保证。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶液的质量控制结晶液质量的好坏直接影响到成品的质量。因此要控制好青霉素钠盐结晶水溶液质量还必须掌握好以下几点：
微生物制药工艺及反应器（第十章）
② 浓度：结晶液浓度过高时，杂质含量也相应升高，对成品质量有影响；如果浓度过低，则设备利用率低，母液体积增加，相应地残留在母液中的发酵单位也增加，同时增加原材料(如氯化钠)的消耗，从而提高成本。因此工艺上要求青霉素钠盐结晶液的浓度应控制在 10—20万u／m1左右较适宜。