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CRRT时的药物剂量调整CRRT时的药物剂量调整作者：澳大利亚昆士兰大学皇家布里斯班医院杰弗里·李普曼（Jeffrey Lipman）来源：中国医学论坛报日期：2011-08-25 2011年8月18-20日，第三届北京大学重症医学论坛在国家会议中心召开。
现选取会议部分精彩报告，与您分享。
“危重患者的抗生素用法，迫切需要治疗性药物监测（TDM），但由于各种原因，多数抗生素的TDM均十分困难。
近期，对我院ICU 的所有β-内酰胺类抗生素的应用进行了TDM，发现一半以上患者需要调整抗生素剂量。
既往为了监测药物毒性，临床上仅监测对肾脏毒性大的药物（如万古霉素）血药浓度，而目前来看，临床医生同样需要监测药物是否达到有效血药浓度。
对抗生素药物代谢动力学和药效学的理解能够加深临床医生对患者已改变的疾病谱认识，这将对患者预后起到很好的改善作用。
”——杰弗里·李普曼ICU患者药物代谢特点药物说明书推荐使用剂量均根据健康志愿者药代动力学来计算得出，包括抗生素用量及用法。
然而健康志愿者的血流动力学稳定、肝肾血流正常、无毛细血管渗漏及液体治疗，这与危重患者截然不同。
抗生素相关重要药物代谢动力学参数包括峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、半衰期、分布容积（VD）、曲线下面积（AUC）、清除率和蛋白结合率，其中分布容积指药物扩散的表观容积，ICU中的患者因毛细血管渗漏等原因，分布容积变化较大，受分布容积影响较大的抗生素（如氨基糖苷类、糖肽类和β内酰胺类）须加大首剂用量。
危重患者因血清蛋白水平较低，从而影响蛋白结合率，使分布容积无法预测，并显著改变药物清除率。
CRRT时的药物剂量调整ICU中很多患者需要接受持续性肾脏替代治疗（CRRT），然而在CRRT时的药物剂量需要如何调整，却鲜有研究报道。
在CRRT时，仅游离药物能够通过半透膜，因此药物的清除取决于滤器的膜微孔大小、药物大小、筛选系数和蛋白结合率。
CRRT时常用药物剂量的调整
正在接受CRRT支持治疗的危重症患者的药代动力学非常复杂，很多参数会影响抗菌药物的清除，主要包括药物理化性质因素、患者因素和机械因素。
药物因素主要包括：①药物的蛋白结合率，蛋白结合率越高，药物越容易与血清蛋白结合，越不容易透过CRRT清除，而蛋白结合率越低，游离药物浓度越高，越容易清除；②药物的分布容积，分布容积越大，药物与组织结合能力越大，越难以被清除。
患者因素主要和药物的理化性质相关，如低蛋白血症时，血清蛋白水平下降，药物结合能力下降，可能出现游离药物比例增加，药物容易经CRRT清除；感染中毒症（Sepsis）时，药物通透性增加，客观上增加了药物的组织结合能力、增加了药物分布容积，药物不容易清除。
机械因素包括：①CRRT 时血液和置换液流量，流量越大，滤器跨膜压越大，药物清除效率越高；②滤器膜孔径的大小，孔径越大，药物清除效率越高，与传统滤器相比，现在生物合成膜滤器的孔径更大，能够更快地清除、更大分子量的药物。
综合考虑上述因素，结合文献，现将常规CRRT条件下（CVVH），常用抗菌药物的剂量调整建议列表如下，供参考。
需要指出的是，CRRT 是抗菌药物的药代动力学非常复杂，影响因素众多，条件允许，监测血药浓度将更有利于药物的规范、有效的应用。
CRRT的抗凝与药物调整苏州大学第一附属医院麻醉科中心ICU刘莉CRRT的抗凝andCRRT为什么需要抗凝☐减少膜接触反应，维持滤器的功能完整性及血管通路的有效性☐滤器、静脉壶以及静脉导管处易发生凝血保证CRRT持续进行CRRT抗凝目标滤器管路的抗凝作用全身抗凝的有害作用影响抗凝的因素☐患者因素☐血管通路☐滤器膜☐体外循环管路☐治疗因素：血流速度、前稀释or后稀释、护士因素理想的抗凝方法☐药物作用时间短，抗凝作用局限☐抗血栓作用强，抗凝作用弱，出血风险小☐不影响或改善滤器膜的生物相容性☐药物监测简便易行，适合于ICU床边使用☐使用过量有相应的拮抗剂☐长期使用无严重副作用常用的抗凝方法☐标准肝素抗凝法☐低分子肝素抗凝法☐无肝素抗凝法☐局部枸橼酸盐抗凝法☐其它：直接凝血酶抑制剂(水蛭素)、血清蛋白酶抑制剂(甲磺酸奈莫司他)、肝素类似物、X 因子抑制剂、前列腺素抗凝法标准肝素抗凝法肝素分子量5-30KDa ，半衰期1-1.5小时，不能被滤器清除，可被鱼精蛋白拮抗作用机制：肝素的阴离子活性基团与抗凝血酶III (AT-III )阳离子基团结合，加速抗凝血酶-凝血酶复合体形成，因此产生抗凝效应，可抑制FXa 和FIIa全身肝素抗凝负荷量：2000-5000IU 或25-30IU/kg维持量：持续泵入500-2000IU/h或5-10IU/kg/h治疗结束前30-60min停药监测：APTT：1-1.5倍（间隔4-6h）ACT：200~250s肝素局部(体外)抗凝抗凝方案•以1000～1666IU/h 滤器前持续输注•滤器后按1mg :100IU （鱼精蛋白：肝素）比例持续输注鱼精蛋白监测•滤器前ACT>250s •外周血ACT<180s肝素抗凝特点优点☐价格低廉☐使用方便☐容易监测：ACT、APTT ☐可用鱼精蛋白拮抗缺点☐过敏反应☐血小板减少(HIT)☐出血发生率高☐个体差异大☐可能导致蓄积☐AT-Ⅲ缺乏者不能用低分子量肝素抗凝法由普通肝素水解得到，分子量为2～9 kDa,半衰期3～4h，不能完全被鱼精蛋白拮抗作用机制：抗凝血因子Ⅹa作用增强，抗栓活性强；抗凝血酶的亲和力下降，抗凝作用减弱低分子量肝素抗凝方案负荷量：15-20IU/kg维持量：持续泵入5-10IU/kg/h监测：抗Ⅹa活性在0.25-0.35IU/ml临床难以监测低分子肝素抗凝特点缺点☐半衰期长☐鱼精蛋白不能充分中☐监测困难☐分子量小，受CRRT 清除☐价格较高☐不同生产厂家推荐使用剂量变化很大优点☐生物利用度高☐对血小板影响小☐抗血栓作用强，抗凝作用弱，出血危险性小局部枸橼酸盐抗凝法原理：☐枸橼酸钠可通过螯合钙（IV因子）来降低离子钙浓度，阻断血液凝固☐血液回体内前补充足量离子钙，凝血功能即可恢复正常☐枸橼酸根可被机体充分代谢局部枸橼酸盐抗凝方案方法☐滤器前初始泵速(ml/h)为1.2-1.5倍BFR (ml/min)☐血液入体内前泵入钙剂5%CaCl泵速(ml/h)为4%枸橼酸流速2或10%CaGlue泵速为6%枸橼酸流速☐置换液中不加钙☐监测:滤器后游离钙:0.2-0.4mmol/L外周血游离钙:1.0-1.2mmol/L枸橼酸局部抗凝监测Day 1Q2h x 4Q4h x 4Day 2Q 6 –8 h枸橼酸与肝素相比有更长的滤器寿命枸橼酸局部抗凝并发症☐代谢性碱中毒☐电解质紊乱：高钠、低钙、高钙低氧血症以及肝功能障碍禁用无肝素抗凝适应症：☐对肝素过敏的患者☐凝血机制障碍（PT-INR≥2.5，APTT≥60 s）☐血小板减少症（PLT≤50×103/μL）☐有活动性出血或出血倾向(如：活动期消化道溃疡出血、严重脑外伤、脑出血、严重鼻衄、其他部位出血，术后24h)无肝素抗凝注意事项☐选择生物相容性好的滤器☐中途不宜停血泵☐生理盐水定时冲洗☐超滤量及出超不宜太大，以免血液显著浓缩致凝血☐前稀释静脉壶容易凝血，后稀释滤器容易凝血，建议采用前后稀释，前稀释为主的方案制定恰当的CRRT抗凝策略评估治疗前凝血状态明确抗凝剂的使用禁忌选择抗凝剂种类处理并发症选择抗凝剂剂量个体化原则CRRT时的药物调整andCRRT药物清除的影响因素☐药物特性☐CRRT的影响因素☐患者自身情况药物特性☐清除率☐表观分布容积☐蛋白结合率☐药物电荷☐分子量☐药物筛选系数清除率Cl T=Cl R+Cl NR+Cl EC注：Cl T代表总清除率，Cl R代表肾内清除率，Cl NR代表肾外清除率，Cl EC代表体外清除率肾内清除的药物----CRRT需要调整剂量肾外清除的药物----CRRT无需调整剂量体外清除率较大----CRRT需要调整剂量表观分布容积☐Vd（L/kg）=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)。
