可治性罕见病—X-连锁无丙种球蛋白血症
一、疾病概述
X连锁无丙种球蛋白血症( X-Iinked agammaglobulinemia．XLA)是最早为人们所认识的一种原发性免疫缺陷病( primary immunodeficiency diseases，PID)，早在1952年由Bruton首次发现[1]，属于抗体缺陷性疾病，临床上主要以反复细菌感染为主要表现，外周血成熟B细胞缺失或数量减少，血清中各种免疫球蛋白明显降低[2]。
XLA病因为编码Bruton酪氨酸蛋白激酶（BTK）基因突变，导致B细胞分化成熟障碍，无法由前B细胞分化为未成熟B细胞，导致外周血成熟B细胞缺失或数量减少，血清中各种免疫球蛋白同种型水平明显降低[1]。
XLA是抗体缺陷中最常见的类型，根据国外统计的数据，其在活产婴中的发病率为1/200 000，而在活产男婴中的发病率为1/000 000[4]。
国内尚无XLA发病率的报道，最近，本中心报道了174例XLA患儿的临床特征及基因突变分析，是目前国内最大样本的研究。
二、临床特征
由于受到母体免疫系统保护，XLA 一般要在出生后半年至2岁开始发病，早期临床表觋不典型，常表现为反复发作的感染症状。
感染的特点为临床表现较重、治疗可好转、但较易反复或造成脏器功能损害[5]。
感染部位以呼吸道感染最为常见，其次为中耳炎、鼻旁窦炎、败血症、脑膜脑炎、皮肤感染等。
感染谱以细菌为主，常见病原体为肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌及假单胞菌属[6]。
由于BTK在T细胞上没有表达，因此不影响细胞免疫，即对病毒的感染过程反应正常，但肠道病毒除外[7]，因BTK基因突变导致的胃肠道病毒感染、脑炎、脑膜炎及疫苗相关性脊髓灰质炎等均有报道[8]。
另有报道，XLA患儿对支原体、贾第鞭毛虫的易感性升高，亦可并发真菌、卡氏肺囊虫感染，但较少见[9,10]。
另外，XLA患儿容易并发自身免疫性疾病（关节炎常见）、生长激素缺乏症及甲状腺激素紊乱（见表1）。
三、诊断
1．病史及临床表现
根据典型的临床表现，XLA的初步诊断应该不难（见表1）。
在病史询问时，应围绕以下方面：
①感染病史：肺炎、脑炎、中耳炎、皮肤感染、持续腹泻；①生长发育和喂养史：身材矮小、骨龄滞后、青春期延迟是XLA常见表现；①预防接种史：是否有类似脊髓灰质炎接种后出现的脊髓灰质炎病毒感染症状；①骨骼关节疾病史：关节积液、疼痛、肿胀、活动受限等；①家族史：家族中尤其是母亲一方是否有类似症状的男性亲属等。
2．体格检查
除注意全身健康情况：如贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征外，还应注意关节体征、淋巴结和肝脾大情况。
浅表淋巴结及脾脏均不能触及提示免疫器官发育不良，对于诊断有一定意义。
3．实验室检查
外周血缺乏B细胞和血清免疫球蛋白(包括IgG，IgA，IgM和IgE)明显降低是该病的主要实验室特征。
目前采用的是1999年泛美免疫缺陷工作组和欧洲免疫学会制定的标准[11]，如表2所示。
根据男性患儿出生后6个月起反复细菌感染病史，家族中有男性早期夭折病史，体格检查淋巴结及脾脏不大，外周血免疫球蛋白明显降低(IgG+ IgA+ IgM < 2 g/L)，淋巴细胞亚群B细胞明显降低（CD19+ B细胞<2%），临床初步诊断XLA 并不困难，最终的确诊依靠BTK基因检测。
4．基因诊断
XLA缺陷基因BTK属于胞质酪氨酸激酶有关的Tec家族成员，包括19个外显子和PH区、TH区、SH3区、SH2区和TK区5个功能区。
国内外已经报道的突变形式以错义突变最多见，其次是无义突变、片段缺失、片段插入等。
而且根据国际BTK突变数据库显示，BTK突变约60%发生在TK区和PH区。
目前未发现BTK基因突变与临床严重度之间存在明确的基因型一表现型关系[12,13]。
基因检测对于XLA的诊断、治疗、预后分析及遗传学筛查有重要的临床意义。
四、鉴别诊断
1．非x-连锁无丙种球蛋白血症
主要表现为反复细菌感染，血清免疫球蛋白低下，B细胞数明显降低。
与
XLA主要区别该病男女均可发病，最终的鉴别需基因检测。
2．普通变异型免疫缺陷
可发生于任何年龄，亦有成人发病，血清免疫球蛋白低下，与XLA的主要区别是B细胞数目正常。
3．婴儿暂时性低丙种球蛋白血症
多发生于2岁以内，主要表现为血清IgG降低，IgM和IgA可正常，B细胞存在可资鉴别。
4．高lgM综合征
临床表现为反复细菌感染，血清IgG和IgA明显降低，IgM正常或升高，与XLA不同的是外周血B细胞存在，可资鉴别。
五、治疗
1．一般治疗
(1)避免感染，保证营养。
(2)抗感染治疗：急性感染期，积极应用抗生素治疗，根据药敏结果选择敏感的扰生素，抗生素治疗的疗程一般为正常健康患儿时程的2倍。
(3) XLA合并关节炎的治疗：首先明确是化脓性关节炎还是自身免疫性关节炎。
若为化脓性关节炎，积极抗感染治疗，必要时外科切开引流；若为自身免疫性关节炎，应当在静脉输注免疫球蛋白的基础上，应用非类固醇消炎药物、免疫抑制剂及生物制剂等。
2．静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin．IVIG）替代治疗IVIG替代治疗是XLA患儿预防感染的有效措施，剂量为400～500 mg （kg．次），每3～4周静脉输注1次，在临床应用中，应根据患儿对治疗的反应个体化用药，使免疫球蛋白维持在正常上限水平。
不良反应极少发生，主要包括：头痛、寒战、腰背痛和恶心等。
3．疫苗接种
避免接触具有活性的疫苗，尤其是脊髓灰质炎疫苗。
可以考虑给确诊患儿及其家属使用灭活脊髓灰质炎疫苗取代减毒活疫苗[14]。
六、典型病例
患儿，男，3岁，山东东营人，因“反复感染两年半”来诊。
患儿两年半前无
明显诱因出现反复呼吸道感染，表现为发热、咳嗽、流涕等症状，每1～2个月1次，曾患肺炎1次，中耳炎1次，抗生素治疗后好转，呼吸道感染症状仍有反复，为求进一步明确诊断，采我院。
患儿自发病以来，精神胃纳尚可，体重增长较同龄儿缓慢。
患儿系G2P2，足月顺产，否认产伤窒息史，母孕期体健。
第1胎为男性，6个月起反复出现感染，2岁时因严重感染死亡。
患儿2岁以前接种卡接种疫苗，无不良反应。
父母非近亲结婚，家族中无类似疾病。
体格检查：体重：17 kg，身高100 cm，发育一般，营养一般，神志清，精神可，反应可。
全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，眼耳鼻正常，颈软，气管居中，口唇发绀，咽部充血，扁桃体不大，双肺呼吸音稍粗，心律齐，心音有力，肝脾肋下未及。
神经系统检查无异常。
皮疹（一）。
实验室检查：血常规：WBC：16.3×109/L ↑，N：52. 2%，L：38.8%，Hb：131 g/L，PLT：100×109/L；血清免疫球蛋白：IgG：1.18 g/L ↓，IgA：<0. 28 g/L ↓，IgM：0.17 g/L ↓；淋巴细胞亚群分析：CD3 92.66% ↑，CD4 41. 61% ↑，CD8 47.59% ↑，CD4/CD8 0.87,NK 5.10%,CD19 0.14%。
诊疗经过：根据患儿系男性．出生后6个月起有反复感染病史，家族中有男性早夭病史，体格检查浅表淋巴结及肝脾均未及，血清免疫球蛋白普遍降低(IgG+ lgA+ lgM < 2 g/L)，淋巴细胞亚群B细胞明显降低（CD19+ 细胞<2%），初步考虑患儿为XLA，最终经基因确诊为BTK基因突变。
予抗感染治疗及静脉输注免疫球蛋白治疗后好转出院，之后每3～4周输注1次免疫球蛋白。
