哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与肿瘤的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导细胞自噬在肿瘤中的研究进展

自噬与肿瘤细胞的恶性转化和分化有关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和细胞自噬关系密切，其可通过调控细胞自噬而在肿瘤的发生和发展中发挥重要的作用。目前mTOR抑制剂（靶向抑制信号通路）的开发已成为抗肿瘤研究的重要领域，这将会是潜在的肿瘤治疗方法。本文就自噬通路中mTOR信号通路与肿瘤关系以及mTOR抑制剂的研究进展进行综述，希望能为肿瘤的研究及靶向药物的研制提供信息。

[Abstract] Autophagy capacity may correlate with malignant transformation and

differentiation of cancer cells. The mammalian target of rapamycin （mTOR） has

close relationship with autophagy， which can play an important role through

regulating the autophagic activity on cancer genesis and progression. So far mTOR

inhibitors （inhibiting targets of signaling pathways） have potential in the future for

cancer therapy， the development of mTOR inhibitors represents an important field in

anticancer research. This article summarizes the relationship between mTOR

signaling pathway and tumor in autophagy pathways， and the current status of the

动物营养学报２０１４，２６（７）：１７３８⁃１７４５ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０１４．０７．００４

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通道与

自噬的相关研究

蒋　明　冉茂良　陈　斌∗　杨岸奇　李　智

（湖南农业大学动物科学技术学院，长沙４１０１２８）

摘　要：自噬是生物进化中的一个非常保守的分解代谢过程，是细胞通过双膜空泡包裹胞质内

容物形成自噬体，然后与溶酶体融合到一起降解胞质内容物和器官的一种生理机制，维持和更

新动物体内细胞器；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）主要存在２种形式：ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２，ｍＴＯＲ可以根据机体营养、能量和生长因子的水平调节细胞生长和增殖。本文主要

对ｍＴＯＲ的功能及调控机制、自噬以及ｍＴＯＲ与自噬之间的联系进行综述。关键词：ｍＴＯＲ；自噬；ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ；细胞器自噬；动物

中图分类号：Ｓ８５２．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０１４）０７⁃１７３８⁃０８

收稿日期：２０１４－０１－０２基金项目：国家现代农业产业技术体系建设专项资金资助（ＣＡＲＳ⁃３６）作者简介：蒋　明（１９９０—），男，湖南郴州人，硕士研究生，研究方向为动物遗传育种。Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｍｉｎｇ５９８＠１２６．ｃｏｍ∗通讯作者：陈　斌，教授，博士生导师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｂｉｎ７５８６＠１２６．ｃｏｍ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）信号通道

根据机体营养和能量水平调节细胞的生长与增

殖［１］，ｍＴＯＲ是该信号通道的中心部分，是磷脂酰

肌醇－３－激酶－相关蛋白激酶（ＰＩＫＫ）家族成

员［２］，主要存在２种形式：ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２，

它们共同拥有ｍＬＳＴ８亚基，前者的接头蛋白是Ｒａｐｔｏｒ，后者接头蛋白为Ｒｉｃｔｏｒ。ｍＴＯＲＣ１还包括

真核起始因子４Ｅ结合蛋白１（４Ｅ⁃ＢＰ１）和核糖体

蛋白Ｓ６激酶（Ｓ６Ｋ），Ｒｉｃｔｏｒ为ｍＴＯＲ的雷帕霉

动物营养学报２０１３，２５（６）：１１５８—１１６３　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｉｍａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－２６７ｘ．２０１３．０６．００５　

营养素和激素对乳蛋白合成过程中哺乳动物雷帕　

霉素靶蛋白信号通路调节作用的研究进展　

刘南南姚军虎　

（西北农林科技大学动物科技学院，杨凌７１２１００）　

摘　要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）是一种非典型丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是ｍＴＯＲ　

信号通路的重要分子。ｍＴＯＲ可整合氨基酸、能量和激素等多种细胞外信号，参与基因转录、蛋　

白质翻译等生物过程。本文总结了ｍＴＯＲ信号通路特点及信号途径，重点介绍了营养素（氨基　

酸、能量底物）和激素（主要是胰岛素）在乳蛋白合成过程中对ｍＴＯＲ信号通路的调节作用。　

关键词：ｍＴＯＲ；乳蛋白；氨基酸；能量；胰岛素　

中图分类号：￥８５２．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—２６７Ｘ（２０１３）０６一ｌ１５８－０６　

与猪和家禽相比，奶牛对饲料氮的转化效率　

非常低，蛋白质饲喂量过多是氮损失最主要的原　

因之一。由于瘤胃微生物对饲料营养素的重塑作　

用，以及对吸收后氨基酸（ＡＡ）代谢知识的缺乏，　

奶牛饲粮ＡＡ需要量仍无法精准预测　，只能用　

代谢蛋白质（ＭＰ）表示奶牛的小肠ＡＡ需要量。　

为满足ＡＡ供应，保证最大乳产量，饲粮中的ＭＰ　

常超出正常ＡＡ需要量而造成蛋白质浪费。使用　

低蛋白质饲粮额外添加过瘤胃ＡＡ，增加用于乳蛋　

白合成和进入乳腺组织的ＡＡ含量，使乳蛋白的合　

成和吸收ＡＡ的利用率达到优化是现代奶牛生产　

追求的目标　。　

有研究表明，蛋白质的翻译过程对乳蛋白合　

成速度起重要作用　Ｉ４　Ｊ，而翻译过程主要受以哺乳　

动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）为轴的信号通路调　

节　ｊ。在骨骼肌中，营养素是通过ｍＴＯＲ信号通　

路调节翻译过程影响肌肉合成　，由于信号通路　

具有保守性，因此在乳腺蛋白质合成中ｍＴＯＲ信　

PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展

PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。

标签： PI3K-AKT-mTOR； 信号转导； 肿瘤； 抑制剂

恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。

1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成

在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。

1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K） PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。PI3K的激活有两种方式，一种是与包含磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体相互作用导致二聚体构象发生改变而被激活：细胞受某些生长因子刺激后，磷酸化的络氨酸残基与SH2结构域相互作用，进而解除P58对P110的抑制作用[3]。另一种是通过Ras和P110直接识别并结合导致PI3K活化。PI3K激活后会导致3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）转变为3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3作为第二信使可以与细胞内含有PH结构域的AKT信号蛋白相互结合，导致AKT转位于细胞膜上并获得相应的催化活性进行下一步的信号转导。