恶性肿瘤信号通路的研究进展

恶性肿瘤信号通路的研究进展

张洽(综述);陆建波(审校)

【期刊名称】《肿瘤基础与临床》

【年(卷),期】2014(000)002

【总页数】5页(P178-182)

【关键词】恶性肿瘤;信号通路;作用机制

【作 者】张洽(综述);陆建波(审校)

【作者单位】昆明医科大学第一附属医院病理科，云南 昆明 650032;昆明医科大学第一附属医院病理科，云南 昆明 650032

【正文语种】中 文

【中图分类】R730

细胞信号转导通路是指细胞通过位于细胞膜或细胞胞内的受体，感受细胞外信号分子的刺激，通过一系列信号转导蛋白的酶促反应，将生物学信息传递到细胞核内，诱导相应的基因表达，引起相关生物学效应及细胞应答的过程。目前，信号转导通路的异常活化与恶性肿瘤的发生、发展及预后关系密切。各信号通路处于复杂的多维调控中，在肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡中发挥着多种功能。在信号通路中，不同的作用因子、靶基因及不同信号通路相互作用的强弱都将进一步诱导肿瘤细胞的增殖及凋亡。同时，信号转导通路的异常活化与恶性肿瘤的发生、发展关系密切。目前，干预信号转导通路治疗肿瘤已成为生物治疗的新兴领域，并成功用于临床。进一步探讨各通路的调节及其他通路的交联，有助于更好地理解肿瘤细胞的恶性行为特征。本文对不同种类信号通路的研究进行综述，重点探讨各信号通路的相互作用及相互关系，为肿瘤的治疗提供新的方法与途径。

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤，随着人民生活水平的提高，饮食结构及习惯的改变，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。遗传和内外信号网络的异常贯穿在结直肠癌发生、发展的各个阶段［1］。结直肠癌增殖及分化相关信号通路主要涉及丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphatei-dylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase，PI3K/AKT）等信号通路。

1.1 MAPK信号通路MAPK 3种亚家族分别为：细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），c-Jun氨基末端激酶（c-Jun

N-terminal kinase，JNK）或应激活化的蛋白激酶（stress-activated protein

kinase，SAPK）及P38，参与细胞应激和损伤反应的主要信号通路，可将细胞外刺激信号传递给胞核，引起细胞内特异蛋白的表达发生变化，从而影响细胞的代谢过程［2］。MAPK能被各种细胞内外刺激所激活，在细胞的增殖、分化及凋亡中起重要作用。近年来，Ras/MEK/ERK信号通路在结直肠癌的研究中有了新的认识。近30%的结直肠癌中发生了Ras突变。Ras原癌基因的升高伴随着ERK活性的增加［3］。Ki-Ras的激活引起ERK和JNK的平衡发生紊乱，导致了肿瘤的发生［4］。近9% ～11%的结直肠癌中发现有BRAF基因突变。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表达上调部分激活ERK/MAPK信号，从而导致有丝分裂的增加。下游转录因子c-JNK磷酸化及其激活在细胞分化和程序性死亡中发挥重要作用。在结直肠癌细胞中起增殖调节的主要信号途径是ERK/MAPK，MAPK信号途径又涉及环氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的表达［5］，该酶与肿瘤的预后及其抑制剂的抗肿瘤效果有关。

1.1.1 JNK信号通路 JNK通过磷酸化JUN和激活AP1引起致癌基因的激活，调节JNK/JUN通路的靶基因包括AP1的结合位点、金属蛋白酶和核激素受体、控制细胞周期的基因。JNK的促凋亡活性能抑制癌基因的激活，其促凋亡作用不仅依赖刺激和组织特异性，而且还依赖刺激信号的强度。瞬时的JNK活化促进细胞存活，长时间的JNK活化介导肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）依赖的细胞凋亡。结直肠癌中JNK活化表达增强，说明转录因子c-JNK的磷酸化激活可能在细胞分化与凋亡中起枢纽作用。在结直肠癌中，致瘤性的JNK能增强蛋白激酶的活性和肿瘤细胞的增殖。JNK在恶性肿瘤中突变和JNK3功能的缺失共同导致人类各种肿瘤细胞中的AKT活化和JNK活性增强。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphate and tension homology deleted

on chromsome ten，PTEN）突变是人类肿瘤中第二常见的肿瘤抑制因子突变。PTEN的缺失可导致人类各种肿瘤细胞中的AKT活化和JNK活性增强。PTEN的缺乏使细胞对JNK的抑制作用增强。因此，JNK是PTEN-PI3K信号通路的关键部位，可作为一个潜在的治疗靶点［6］。

1.1.2 P38信号通路 P38介导的磷酸化作用调节的主要蛋白是转录因子（P53、蛋白激酶）。P53能激活转录因子2、移动增强因子2（migration enhancement

factor 2，MEF2）、ELK1等。研究［7］表明，P38α对结直肠癌的抑制作用是通过负向调控细胞周期和诱导细胞凋亡来实现的，诱导终末分化也使P38α的肿瘤抑制作用增强。P38α在G1/S和G2/M期负向调控细胞周期包括下调细胞周期蛋白，上调周期素依赖蛋白激酶抑制剂和调节肿瘤抑制基因P53。P38γ可通过γ辐射等应激诱导调节G2期停滞。应激发生的诱导可以涉及P38α介导的转录和转录后机制，这些机制影响B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）蛋白、死亡受体和生存通路。并且，P38α可以通过调节自吞噬程序和灭活糖原合成蛋白激酶，从而介导转录因子βcatenin的蓄积［8］。β-catenin一种多功能胞质蛋白，存在于细胞膜、细胞质及细胞核中，细胞浆中积聚未降解的β-catenin进入细胞核与核内转录因子TCF/LEF形成β-catenin-TCF/LEF转录复合体，从而激活一系列靶基因的转录。此外，P38α还涉及G2/M位点，诱导细胞周期的阻滞和DNA的修复。P38α能直接磷酸化，同时调节多个与分化相关的转录因子活性，在结肠癌细胞中，激活的P38α能触发更多的细胞分化。在有关结肠癌相关因子的研究中发现，胰岛素样生长因子1（insulin-like growth facter 1，IGF1）的抗凋亡作用除了由PI3K/AKT通路介导外，还可由ERK、P38α及核因子kappa B（nuclear

factor kappa B，NF-κB）介导。在环腺苷酸（cyclic adenosine

monophosphate，cAMP）通过ERK1/2及P38α活化在内的机制诱导凋亡蛋白在结直肠癌细胞系T84的凋亡抑制作用。

JNK、P38是MAPK通路中2条至关重要的信号转导通路。JNK在细胞凋亡过程中，除了上调促凋亡蛋白的表达及激活Caspase-3与凋亡底物结合，还能影响细胞的生长周期，存在于大多数的细胞内，是真核细胞将细胞外信号转至细胞内引起的一类细胞反应的重要信号系统，除了增强c-myc的表达，激活c-jun和c-fos外，还参与其他的信号转导。JNK、P38还受诸多因素的制约及调控，具体机制需要进一步的研究探讨。

1.2 PI3K/AKT信号通路PI3K是一类特异性激酶，AKT为PI3K的下游分子。雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyoin，mTOR）为下游的一个重要靶基因。活化的PI3K/AKT通过TSCL-2复合物进一步激活其下游分子mTOR。PI3K/AKT信号通路在结直肠癌的发生、发展中具有十分重要的作用。此通路的活化可以抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞增殖、参与肿瘤血管的形成。

PI3K/AKT通路激活后促进结直肠癌细胞增殖，PI3KCA突变常引起该通路的活化。AKT能通过磷酸化mTOR及其下游分子，抑制不依赖P53的细胞凋亡，促进结直肠癌细胞生存。在结直肠癌的研究中发现，肝细胞生长因子（hepatocyte

growth factor，HGF）通过PI3K/AKT信号通路诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，促进结直肠癌血管的生成［9］。也有研究［10］表明，PI3K/AKT通路在结直肠癌中活化后促进NF-κB和β-catenin的表达，促进肿瘤血管的形成和转移。并且PI3K通过AKT、mTOR将有丝分裂信号传递给P70核小体S6激酶，使细胞周期的翻译上调，G1期上调。从而加速细胞的生长周期。在结直肠癌的研究中发现，PI3K激活后通过信号转导使P21和Cyclin D1表达增加，促进细胞周期进展，导致结直肠癌的发生发展。同时，PI3K/AKT通路可通过基质金属蛋白酶活化诱导肿瘤细胞的侵袭，增加中立细胞的转移能力［11］。

PI3K/AKT通路与许多信号途径相互交叉，形成复杂的信号网络。在一定的条件下，PI3K/AKT通路能激活NF-κB促生存信号或抑制JNK/P38凋亡信号。PI3K/AKT信号通路和Ras/MAPK通路间在不同的阶段有着相互作用。然而，PI3K/AKT通路究竟是对Ras/MAPK通路是正性调节还是负性调节以及在不同的细胞中何种调节方式占优势还有待进一步的研究。

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，虽然目前的治疗方式不断进步和发展，但肺癌患者的预后仍不尽人意。早期诊断和早期治疗是改善肺癌患者预后和降低其死亡率的关键，针对肺癌的靶向治疗也逐渐成为近年来研究的热点。其中，MAPK及PI3K信号通路在控制基因表达、细胞增殖及细胞凋亡等方面的研究引起人们的关注。其中，MAPK及PI3K的过度激活与肺癌的发生、发展及侵袭、转移过程密切相关。

2.1 MAPK信号通路MAPK信号转导通路是通过活化的MAPK经核转位进入细胞核内的转录因子（c-JNK、c-fos、ELK-1、MEF等），磷酸化调节转录因子的活性，再进行基因的转录调节，进而产生炎症、细胞生长、增殖、分化及凋亡等广泛而重要的生物学效应。

2.1.1 ERK途径 ERK主要作用于细胞的增殖分化，在肿瘤中常被激活。在肺癌的研究中，不同的上游信号，通过激活下游ERK通路，促进肺癌的增殖。其中，烟草中的尼古丁［12］、3，4-苯并芘和强力致癌物质NNK都能增加ERK的活性［13］，成为ERK主要的诱发因素。而山奈酚、糖皮质激素、吉菲替尼、汉防己碱却能降低ERK的活性从而抑制肺癌细胞的生长。ERK1和ERK2是MAPK家族的成员，在不同组织分型的非小细胞肺癌的研究中发现［14］，90%存在ERK通路激活现象，结果提示在非小细胞肺癌中ERK1/2通路有促进细胞存活和产生耐药的作用。而且，在转移方面，ERK1/2能促进VEGF的表达，引起血管生成，促进远处转移［15］。同时，通过糖蛋白聚集素调节上皮细胞向间质细胞转变［16］。

2.1.2 JNK途径与P38途径 JNK信号转导途径在细胞应激反应中起重要作用，又称为SAPK。应激通路的JNK可被凋亡信号调节激酶激活而介导细胞凋亡。P38可被JNK促炎因子、应激以及电离辐射所激活。激活的P38在肺癌组织中呈现高表达，除了引起非小细胞肺癌细胞的增殖，还能参与 COX-2的表达［17-18］，并且能上调基质金属蛋白酶的合成进而引起肺癌的转移［19］。