冻干制剂工艺流程

冻干制剂经验总结

1、 文献资料查阅。 包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。

2、 参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。

1） 如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。

2） 但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。

3） 如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如：黄芩苷葡甲胺。

3、 考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。 例如：泮妥拉唑（pH值为12）。

4、 初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。

5、 测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。

6、 辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。

7、 除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。

8、 考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。

9、 中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。

中试注意事项：

1） 投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料；

2） 配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；

冻干制剂

一、冻干制剂并不难

冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。

其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。

冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。

常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。

在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。

最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。

为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。

冻干制剂经验总结

简言：博医康一直致力于小试、中试、生产型真空冷冻干燥设备的研发、生产。在长期服务客户的过程中，发现冻干制剂生产问题频发。现特收集整理冻干制剂成功的经验供广大用户参考。

概述：

一、冻干制剂机理

冻干机体积硕大，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。

冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。

常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，专家们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，专家们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。

在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻干品质的降低或能量和时间的消耗。最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，专家们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，专家们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。

冻干制剂经验谈

blueski推荐 [2012-8-15]

出处：来自网上

作者：不详

一、冻干制剂并不难

冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。

其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。

冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。

常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。

在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。

最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。