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国产羟乙基淀粉溶液(130／0.4)容量替代治疗的有效性评价北京协和医院急诊科摘要：目的观察羟乙基淀粉130／0.4溶液血浆容量替代治疗的有效性。
方法选择40例ASA I～Ⅲ级各型创伤及大、中手术病人，给予国产羟乙基淀粉130／0.4溶液进行容量替代治疗，观察用药后生命体征变化及疗效积分情况，45例输入万汶(进口羟乙基淀粉130／0.4溶液)的患者为对照组。
结果所有患者用药前后生命体征稳定，试验组药物疗效积分与对照组相同。
无不良反应发生。
结论国产羟乙基淀粉130／0.4溶液与进口万汶作用一致，为一有效和安全的血浆代用品。
关键词：羟乙基淀粉130／0.4，血浆容量，血流动力学，凝血功能。
创伤及大手术等原因引起的低血容量可导致器官缺氧和功能受损。
合理的容量治疗不仅能稳定患者的血流动力学状态，保证组织充分的血流和氧供，而且能减少低血容量的发生率，降低并发症和死亡率。
补充液体的有效性和安全性将直接影响患者的病情和治疗效果。
目前临床上扩容使用大量的液体，包括晶体液和各种胶体液。
晶体液的扩容效果很有限，而天然胶体又面临并发症的风险。
人工胶体为临床提供了更多的选择。
第三代羟乙基淀粉130/0.4问世以来，将人工胶体推向了一个新的高度。
羟乙基淀粉130／0.4是一种中分子量低取代级的羟乙基淀粉溶液，其分子量为130RD，平均摩尔取代级0.4，具有容量扩张效应强、持续时间长、组织沉积量少、临床不良反应低的特点。
进口同类产品(万汶)在临床应用中已证明可降低患者对异体输血或血液制品的需求和依赖，减少因异体输血所带来的危险。
但进口产品费用高，不利于在临床上推广使用，本试验对预计手术前、术中失血量较多的创伤及大手术患者，应用国产羟乙基淀粉130／0.4溶液进行容量替代治疗，观察其有效性与安全性，为临床推广应用提供依据。
临床资料1．1一般资料1．1．1 患者及分组2007年4月～2007年12月试验期间入院的大手术患者。
随机分为对照组(A组)40例，其中男26例，女l4例，年龄18～55岁，平均36.3岁，平均体重62.3kg；平均失血量为(800士120)ml。
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液上市分析一、产品分析1、概述由于输血中存在传染其他疾病的危险，如输血性肝炎、 HBV(乙型肝炎病毒) 、 HCV (丙型肝炎病毒)、 HIV 病毒感染、巨细胞病毒感染以及一些其他未知病毒的感染等，并且在重点传染病中，经输血传染的病例已经连续三年位居首位，使输血成为一个高风险的事件。
我国总用血量1600吨/年，不必要输血占50％，血源紧张，价格昂贵，节约用血已成为当务之急。
并且人体对血液稀释有相当的耐受性。
近年来随着自体输血技术的发展，使人工胶体血浆代用品在临床上的应用日趋广泛，除补充血容量外，常作为自身输血和血液稀释的一种替代物，据初步估计，仅中国内地医药市场，目前其市场容量已达数十亿人民币，且在不断飞速发展中。
2、羟乙基淀粉130/0.4与同类产品的比较3、羟乙基淀粉130/0.4与同类品种价格比较分析：1.人血白蛋白属于天然的血浆代用品，临床一线经过大量的实践应用，其扩容性较差，因资源有限，价格较高，临床上仅限用于纠正凝血功能异常及低白蛋白血症等特殊情况。
2.琥珀酰明胶和聚明胶肽属于明胶类胶体，相对分子质量小，对凝血功能影响小，可有效维持血浆的胶体渗透压，改善静脉回流量和心排出量，加快血液流速，改善微循环，增加血液的运氧能力，还能减轻组织水肿，有利于组织对氧的利用。
它的渗透性利尿作用还有助于维持休克病人的肾功能。
缺点是扩容时间较短，同时发生过敏反应的风险高，所以用量不大。
3.右旋糖酐40或70属于右旋糖酐类，右旋糖酐相对分子质量较大，不易渗出血管，可提高血浆胶体渗透压，吸收血管外的水份以补充血容量，从而维持血压。
其扩溶时间较明胶类有所延长，但对凝血功能影响明显，由于其具．有显著改善微循环，防止静脉血栓形成，价格低廉等特点，所以在临床上有一定的用量。
4．羟乙基淀粉按相对分子质量划分，有较低相对分子质量羟乙基淀粉(<100 000)、中等相对分子质量羟乙基淀粉(100 000～300 000)和较高相对分子质量羟乙基淀粉(>300000)3种。
发布日期20090810栏目化药药物评价>>综合评价标题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）——立题方面的问题作者审评四部审评八室部门审评四部正文内容羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。
目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉、右旋糖酐、明胶、白蛋白等。
由于羟乙基淀粉是由淀粉水解并经羟乙基化制得，其结构和糖原相似，胶体特征与人血蛋白相似，过敏发生率低，无血液制品的病毒感染的威胁，治疗费用又较低，日益受到临床的欢迎。
羟乙基淀粉的生物效应主要取决于三个方面：分子量、羟乙基化程度（摩尔取代度）和羟乙基化的部位（C2 /C6比）。
分子量大小关系到扩容强度和扩容效果，分子量高则扩容作用强，不易从肾脏排出，在血内存留时间长，扩容时间较持久；分子量低则扩容强度小，扩容时间较短暂，但改善微循环的作用较强。
羟乙基取代度高低决定体内停留时间，高取代度半衰期长,低取代度半衰期短。
C2/C6比决定羟乙基淀粉代谢的快慢，C2/C6比越高，代谢越慢。
羟乙基淀粉系列产品的发展，是通过合理调整分子量、羟乙基取代度和C2/C6比这三个参数，以获得有更佳临床效果的产品。
羟乙基淀粉制剂至今已经经历了三代产品：以羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20（706代血浆/低分子量706代血浆）为代表的第一代；以羟乙基淀粉200/0.5为代表的第二代；以羟乙基淀粉130/0.4为代表的第三代。
三代产通过查阅文献并与临床专家讨论，我们了解到，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20作为较早期的血浆代用品，与后来出现的羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4等当前羟乙基淀粉系列的主流药物相比，有着诸多的劣势：1.半衰期很长。
烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。
第三代羟乙基淀粉--万汶（Hes130/0.4）的研究进展阮骆阳林春水古妙宁[摘要] 羟乙基淀粉类血浆代用品是第三代人造胶体，在临床上得到日益广泛的应用。
本文叙述了第三代羟乙基淀粉类最新产品——万汶（Hes130/0.4）的生物学特性，临床作用及安全性。
[关键词] 万汶；生物学特性；临床作用；安全性羟乙基淀粉类血浆代用品是第三代人造胶体，于20世纪70年代面世，其研制虽然较晚，但自身发展很快，第一代是高分子量高取代级羟乙基淀粉(如blasmasteril)，第二代是中分子量中取代级的羟乙基淀粉，(如eloHAES )，第三代是中分子量低取代级的羟乙基淀粉(如HAES-steril)。
本文拟对第三代羟乙基淀粉类最新产品——万汶(分子量130，000取代级0.4,理论克分子渗透压308moSm/L)作一综述。
1生物学特性羟乙基淀粉是一种溶液,主要由高分子质量的支链淀粉组成。
天然支链淀粉会被内源性的淀粉酶快速水解,而羟乙基化可以减缓这一过程。
因此,大大延长其在血管内的停留时间,使其扩容效应至少能维持4～8ｈ。
羟乙基淀粉溶液的扩容强度和维持时间,决定于它们的浓度和相对分子质量,以及克分子取代程度和取代方式。
平均分子质量越大,取代程度越高,C2/C6比率越大,则在血管内的停留时间越长扩容强度越高。
但有研究表明,其对凝血系统及肾功能的影响也越大[1，2]。
羟乙基淀粉在体内主要经肾清除。
血液中的羟乙基淀粉成分经细胞内及血管内的淀粉酶逐渐裂解,并经肾排泄，分子质量越小，取代级越低,其肾清除越快。
万汶为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中。
与贺斯比较，万汶的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5：1增至9：1。
万汶的成功开发，最大程度满足了临床“理想胶体溶液”的需求。
作为崭新一代羟乙基淀粉，万汶不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，并且可快速大量的增加组织氧分压，改善微循环，减少炎症反应，此外在同类产品中肾清除最快，功能影响最小，对凝血机制影响最小，过敏及类过敏反应最少，显示出更加卓越的安全性。
血浆置换应用羟乙基淀粉替代部分血浆治疗肝衰竭的临床观察李爽;周莉;刘静;段钟平;陈煜【摘要】目的探讨羟乙基淀粉用于血浆置换(plasma exchange,PE)治疗肝衰竭患者的临床应用价值.方法回顾性分析在首都医科大学附属北京佑安医院住院并进行PE治疗的肝衰竭患者80例,根据置换量及置换液成分不同分为血浆组和代血浆组.血浆组共48例患者,共治疗70次.代血浆组共32例患者,共治疗55次.比较两组患者治疗前后生化指标、主要肝功能指标变化情况,比较两组患者治疗后24 h、72 h 总胆红素(TBIL)下降率,比较两种方法对胆红素水平不同的肝衰竭患者治疗效果的影响.结果两组治疗后ALT、AST、TBIL、DBIL、GLO均较治疗前明显下降(P<0.05);血浆组ALB治疗前后差异无统计学意义(P>0.05),而代血浆组治疗后ALB较治疗前明显降低(P<0.05).治疗后代血浆组TBIL、DBIL下降率均明显高于血浆组[(TBIL:(42.9±10.3)％vs(36.2±9.2)％,P<0.05;DBIL:(39.5±12.0)％vs(34.4±8.7)％,P<0.05)].两组治疗后24 h、72 h TBIL下降率比较,差异均无统计学意义(P>0.05).无论胆红素水平高低,血浆组与代血浆组治疗后24 h、72 h TBIL 下降率比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论与全部应用血浆作为置换液相比,在应用血浆的基础上加用羟乙基淀粉作为置换液进行 PE 治疗可以提高治疗后即刻胆红素的清除率,但不能降低治疗后胆红素的\"反弹\"幅度;当使用羟乙基淀粉部分替代血浆进行 PE 治疗后,应注意必要时白蛋白的补充.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2019(028)007【总页数】5页(P735-739)【关键词】血浆置换;羟乙基淀粉;肝衰竭【作者】李爽;周莉;刘静;段钟平;陈煜【作者单位】首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院泌尿中心血液透析室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院泌尿中心血液透析室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心,北京100069;首都医科大学附属北京佑安医院肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室,北京100069【正文语种】中文【中图分类】R575.3目前临床上单次血浆置换(plasma exchange,PE)治疗多采用2 500～3 000 ml新鲜冰冻血浆作为置换液[1]。
羟乙基淀粉的临床研究进展本文通过充分翻阅和借鉴国内外的相关报道与临床研究经验，对羟乙基淀粉（HES）的理化性质、药动学及不良反应等诸多方面展开了简要综述，力求为后续研究羟乙基淀粉的临床应用提供有效参考。
标签：羟乙基淀粉；研究；影响羟乙基淀粉（Hydroxyethyl Starch，简称HES），是由淀粉进行羟乙基修饰的产物，它的结构与糖原大体相同。
临床上，主要通过提高血浆胶体渗透压，有效循环血容量，其过敏发生率要比右旋糖酐更低，不存在感染肝炎等诸多威胁，且治疗成本偏低，因而得到了较为广泛的应用[1]。
从羟乙基淀粉40多年的发展历程来看，低、高相对分子质量高取代度的羟乙基淀粉逐渐被中相对分子质量中取代度的品种（HES200/0.5和HES130/0.4）替代，临床上达到更有效更安全[2]。
HES130/0.4（万汶）是继HES200/0.5（贺斯）后最新一代产品，不但具有贺斯较强的扩容作用、药理特性和低不良反应特点，而且具有更高安全性优势，因此，目前临床上HES130/0.4（万汶）是血浆扩容剂中最具有代表性的品种。
1 HES的理化性质HES130/0.4的平均相对分子质量为130±20kD，取代度为0.4，C2/C6比值大于8。
羟乙基淀粉在体内停留的时间与相对分子质量、取代度、C2/C6比值等相关，消除动力学由取代状况决定，根据HES结构，羟乙基化会发生在葡萄糖分子的第2、3、4碳位，单个葡萄糖分子有0～3个羟乙基化基团，取代方式就会有很大不同，其取代类型是根据C2/C6比值来判断，比值越高，淀粉代谢速度越慢，即使HES相对分子质量相同，它的羟乙基化方式（或C2/C6比值）不同，也会极大影响它们在体内的性质。
越高相对分子质量、取代度和C2/C6比值的HES，其半衰期越长，在体内停留的时间越长，对凝血效应的影响越大。
因此，控制适当的相对分子质量和羟乙基化程度是对保证HES有效性和安全性至关重要。
#综 述#羟乙基淀粉类血浆代用品的研究进展李星霞,余 奇,郭 澄[摘 要] 羟乙基淀粉是一种新型血容量扩充剂,具有快速、强效的扩容效应,但同时会导致对凝血系统和肾功能的损害。
为了减少其不良反应,研究人员通过优化其理化性质和溶媒性质,研发上市了许多新产品。
本文通过参阅近期国内外的相关文献,对羟乙基淀粉的理化性质、药理作用、不良反应及新产品研发进展作一综述,为其临床应用及进一步研究提供参考。
[关键词] 羟乙基淀粉;血浆代用品;理化性质;药物副反应报告系统;综述[中图分类号] R 973.5 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838(2010)02-0138-04Advance in research on hydroxyethyl starch:a kind of plasma substituteL I Xing xia,YU Q i,G U O Cheng *(Department of Phar macy ,the Sixth Peo ple 's Ho spita l affiliated to Shanghai Jiaot ong U niv er sity ,Shang hai 200233,China)[ABSTRAC T] H ydro xy ethyl star ch is a new plasma ex pander with quick and pow erful ex panding effect,but simult aneously it may int erfere with blood coag ulatio n and impair r enal function.T o r educe t he adverse drug r eactions,r esear cher s developed va rio us pro ducts by optimizing its physico chemical pr operties and solvent char act eristics.In this art icle,pro gr ess in r esear ch on physicochemical pro per ties,phar maco lo gical effects,adverse drug reactio ns and new pr oducts of hydrox y et hy l star ch are r ev iew ed fo r the pur po se o f pr ov iding some refer ence for its clinical use and fur ther study.[KEY WORDS] hydrox y ethy l star ch;plasma subst itute;physico chemical pro per ty;adv erse drug reaction repor ting systems;r ev iew[Pharm Car e R es,2010,10(2):138-141]基金项目 吴孟超医学科技基金会容量治疗专项基金资助项目(No.P H -A 2008056)作者简介 李星霞(女),硕士,药师.E -mail:chray san@通讯作者:郭 澄,E -mail:g bo ss@作者单位 200233上海,上海交通大学附属第六人民医院药剂科羟乙基淀粉(hy dro xy ethyl starch,H ES)是近年较受关注的一类胶体性血容量扩充剂,具有快速、强效的扩容效应,主要用于大出血、大面积烧伤、重症监护或手术病人,用以扩充血容量,改善微循环。
但由于该类产品对凝血系统和肾功能具有一定的副作用,限制了其临床应用。
为了减小其副作用,人们不断优化其理化性质,开发了众多具有不同扩容效应的H ES 产品。
本文主要对H ES 的理化性质、药理作用、不良反应及新产品研发进展等作一综述,为其临床应用及进一步研究提供参考。
1 HES 的理化性质及分类H ES 是由支链淀粉的葡萄糖环经羟乙基化形成的高分子复合物。
天然支链淀粉易被内源性的A -淀粉酶快速水解而通过肾脏排泄,羟乙基化可以减缓这一过程,从而延长其在血管内的停留时间,维持其扩容效应。
1.1 H ES 的理化性质 H ES 的理化性质与分子质量、取代级和取代方式等密切相关。
1.1.1 平均分子质量 H ES 是由分子质量不同的微粒组成的一种多分散性溶液。
H ES 溶液输入人体后,低分子质量微粒迅速从肾脏排除,而中/高分子质量微粒不断被细胞内和血管内的淀粉酶水解为较小的分子,使得循环内H ES 的分子质量分布范围很快变小,体内平均分子质量很快低于输入溶液的平均分子质量。
淀粉酶的这种水解作用在一定时间内保持了血管内H ES 分子的数目,保证了其扩容效应的维持时间。
因此,中/高分子质量H ES 溶液的扩容效果优于低分子质量H ES 溶液。
1.1.2 取代级和取代方式 取代级是指葡萄糖环羟乙基化的程度,即总羟乙基数与总糖基数的比值,用平均每克分子的取代级表示,取代级越高,被A -淀粉酶降解的数量就越少。
取代级反映了H ES 抵抗淀粉酶水解的能力,而C2位羟乙基基团的取代使H ES 对淀粉酶的抵抗力最强,因此分子质量相同的H ES 溶液,取代级越高、C2/C6比率越大,则其在血管内停留时间越长,消除半衰期越长,相应地也越容易在体内蓄积,凝血系统和肾脏的不良反应发生率也越高。
H ES 的降解速度主要取决于取代级,其次为C2/C6比率。
#138#药学服务与研究 Pharm Care Res 2010Apr;10(2)李星霞,等.羟乙基淀粉类血浆代用品的研究进展1.1.3体内分子质量体内分子质量是H ES重要的药动学参数,决定其治疗效果和副作用。
体内分子质量与H ES的体外分子质量、取代级、C2/C6比率相关,这三个参数值越大,体内分子质量越大。
最佳的H ES溶液体内分子质量接近肾阈值(50~ 60ku),既能保证充分适度的扩容效应,又能较快地代谢和排泄,在血浆和组织积聚较少,对凝血系统影响较小[1,2]。
1.2分类各种H ES产品可分别依据浓度、平均分子质量、取代级和C2/C6比率分类[3,4]。
(1)依据浓度分为低膨胀压H ES(3%)、等膨胀压H ES (6%)和高膨胀压H ES(10%);(2)依据平均分子质量分为低分子质量H ES(40~70ku)、中分子质量H ES(130~260ku)和高分子质量H ES (>450ku);(3)依据取代级分为低取代级H ES (014/0142)、中取代级H ES(0.5)和高取代级H ES (0162~0175);(4)依据C2/C6比率分为低C2/C6比率(<8)H ES和高C2/C6比率(>8)H ES。
2HES的药理作用2.1改善血流动力学多项动物实验显示,H ES 能够快速、持续、可靠地纠正低血容量,保证体循环和微循环的灌注,维持器官氧供和正常功能,具有较强扩容效应,能显著改善血流动力学参数[5,6]。
Ku-i tunen等[7]和Friedman等[8]分别对心脏手术病人和脓毒症病人进行扩容治疗,指出H ES200/0.5 (即平均分子质量200ku,取代级0.5)与清蛋白具有相似的扩容效应,而高膨胀压H ES溶液尤能增加病人的心脏指数、心输出量和氧气输送。
Zo rko 等[9]研究报道,H ES溶液在蛛网膜下腔麻醉时能较长时间增加心输出量。
2.2改善血液流变学研究表明,各种胶体溶液由于血液稀释作用均能明显减小血液黏滞度,但低分子质量、低取代级H ES溶液对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作用优于高分子质量H ES溶液。
Woessner等[10]研究发现,H ES 130/014能明显降低急性缺血性脑卒中病人的血液黏度。
H offmann等[11]发现,H ES130/0.4能显著提高血压正常的内毒素血症病人的小静脉红细胞运行速率、壁切率和毛细血管后静脉血流速度,改善微循环。
2.3防止和堵塞毛细血管漏败血症、休克等疾病往往会导致毛细血管通透性增加,加重微循环灌注障碍,产生组织间隙水肿,甚至全身炎症反应和多器官功能障碍综合征(multiple org an dysfunction syndrome,M ODS)。
而中分子质量H ES溶液具有独特的防止和堵塞毛细血管漏的效应,机制可能与其机械堵塞和抗炎作用相关。
Feng等[12]比较H ES 130/0.4和琥珀酰明胶(商品名佳乐施)对脓毒症大鼠模型毛细血管渗漏的作用,发现两者均可明显减少毛细血管的渗漏,而H ES130/0.4还可以减少大鼠肺组织TNF-A、IL-1b、巨噬细胞炎性蛋白-2和细胞间黏附分子-1mRNA的表达,可以降低髓过氧化物酶的活性,减少中性粒细胞的浸润和NF-J B的活化等,提示H ES可能通过抗炎作用抑制毛细血管的渗漏。
M atharu等[13]研究发现,H ES抑制中性粒细胞的趋化反应与减少黏附因子和趋化因子有关,从而可减少再灌注损伤。
3HES的不良反应3.1影响凝血功能研究者们普遍认为H ES对凝血功能有损害作用,会增加术后出血的风险。
目前认为其作用机制主要有以下几种。
(1)血液中的H ES大分子可以结合血管假性血友病因子/凝血因子Ø(von Willebrand facto r/factorØ,vWF/FØ)复合体,使其失活或加快消除,从而影响凝血功能;(2)H ES可能减少血小板膜糖蛋白Òb/Óa(glyco-proteinÒb/Óa,GPÒb/Óa)受体的表达和活化,从而导致血小板功能下降,血凝块形成减慢;(3) H ES可能通过与血小板非特异性的结合,阻断配体与血小板表面受体的结合,或非特异性地改变GPÒb/Óa受体的构象,从而抑制血小板的功能;(4)H ES的溶媒中缺少钙离子,使得钙离子依赖的血小板活化、聚集功能障碍,从而影响凝血。
目前有关H ES对纤溶作用的影响仍有争议,有研究认为, H ES分子可参与血凝块的形成,可能促进纤维蛋白原转化为纤维素,从而形成易碎的血凝块[2,4]。
H ES对凝血功能的影响主要与其取代级和体内分子质量有关。
H w ang等[14]对比研究低分子质量和高分子质量H ES溶液治疗35例脑血管痉挛病人时对凝血作用的影响,研究结果认为,高分子质量H ES溶液对凝血功能的影响明显大于低分子质量H ES溶液,凝血紊乱与H ES溶液的分子质量和剂量直接相关。
