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认识细胞因子释放综合征认识细胞因子释放综合征介绍细胞因子释放综合征（CRS）是一种致命的失控的全身炎症反应。
CRS最常见于一些使用免疫相关生物治疗药物的患者。
近期已批准通过了几种免疫治疗药物，如帕姆单抗、CAR-T细胞疗法，且免疫肿瘤学目前是一门迅猛发展的的次级学科。
很多免疫治疗药物有很高的风险诱发CRS。
随着这些药物的逐渐广泛使用，患者罹患严重CRS的情况将越来越多见。
重症监护人员应熟悉这种临床病人的管理。
流行病学CRS在不同的免疫治疗中可观察到不一样的发病率。
可导致CRS 的免疫药物包括：单克隆抗体如：利妥昔单抗和brentuximab。
CRS 还可发生于持续化疗或者应用雷利度胺进行免疫调节的患者。
特别是一些T细胞参与的免疫调节治疗策略，例如嵌合抗原受体T细胞疗法(CART)，双特异性抗体或检录点阻断法都存在高风险诱发CRS。
近期研究分析指出，急性淋巴细胞白血病患者接受CART疗法的患者94%存在CRS，27%发展为严重CRS（sCRS）。
CRS的临床表现可从非特异性的临床表现到严重危机生命的综合征。
CRS的患者经常表现为发热、不适、头痛、恶心、呕吐、皮疹、肌肉疼痛、关节疼痛、僵硬。
sCRS可合并危及生命的呼吸、循环、神经系统的毒性反应。
呼吸系统表现如呼吸困难、呼吸急促，且低氧血症经常发生。
心脏的并发症如心动过速、低血压、伴随肌钙蛋白水平升高的快速的心脏功能障碍。
除此之外，还可出现毛细血管渗漏导致外周和肺部水肿。
神经系统毒性可表现为轻度的神志错乱、幻觉、失语、嗜睡, 偏瘫，颅神经麻痹和癫痫发作。
值得注意的是，神经系统症状还可以发生在CRS的峰值过后，其病理机制尚未清楚。
CRS症状的出现似乎取决于被转移细胞的活化剂或增殖剂剂量的药代动力学，发病时间可从数分钟至14天，但经常发生在治疗开始首周内出现。
严重CRS的诱发因素包括严重的疾病状态、年龄和存在并发症。
病理生理学CRS的病理生理血并未完全清楚。
细胞因子检测与临床意义细胞因子种类包括：白细胞介素、干扰素、趋化因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子β 家族、集落刺激因子或生长因子。
细胞因子检测临床应用：1.脓毒症目的：评估全身炎症反应综合征的状态检测因子：TNF-a、IIL-1、IL-6、IL-12、IL-8、MIF、sCD74、HMGB1等IL-6临界值为52.6 pg/mL时可诊断败血症，当其超过348.92 pg/mL时可诊断败血症休克，且28天病死率明显增高。
TNF-α随着脓毒症疾病进展而升高，TNF-α的高表达提示患者预后不良。
IL-8是强烈的中性粒细胞趋化因子，在早期预测脓毒症有重要价值，其诊断敏感度和阴性预测值均比PCT高。
IL-8还可以预示脓毒症患者存在多器官功能障碍可能，可作为脓毒症患者的死亡风险指标。
IL-10是机体关键的抗炎性细胞因子，IL-10升高与脓毒症不良预后相关，持续高表达的IL-10反映脓毒症处于免疫抑制状态。
HMGB1可促进促炎性细胞因子的释放，诱导中性粒细胞、DC等细胞活化。
HMGB1水平与脓毒症休克患者预后密切相关，HMGB1水平越高，患者的预后越差，HMGB1可作为脓毒症病情变化的重要监测指标。
巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种具有多效炎症介质功能的细胞因子，包括抑制巨噬细胞迁移、化学趋化作用及促进白细胞在炎症部位募集。
脓毒症及脓毒症休克患者血清中MIF浓度显著升高，并与疾病严重程度相关。
2.感染炎症因子IL-6、TNF-α和抗炎因子IL-10等可用于急性感染的早期诊断、评价病情严重程度及判断预后。
IL-6的升高早于CRP和PCT，其持续时间长，2h达到高峰。
IL-6＞1000ug/L，提示预后不良。
IFN-γ：病毒感染患者主要升高的细胞因子，IFN-γ显著升高、伴随IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10和TNF-α等因子升高，多提示为病毒感染。
IL-6和IL-10＞正常值的10倍以上，考虑革兰阴性菌感染。
ICS 11.020C 00 CMBA 团体标准T/CMBA 013—2021医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范Hospital management guidelines for clinical applicationof chimeric antigen receptor T cell marketed products2021-02-01发布2021-02-01实施中国医药生物技术2021年6月第16卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2021, V ol. 16, No. 3 279中国医药生物技术协会团体标准·DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.015·T/CMBA 013—2021目 次前言 (280)1 范围 (281)2 规范性引用文件 (281)3 术语和定义 (281)4 基本要求 (282)5 设施和设备 (283)6 人员 (283)7 制度和程序 (285)8 质量管理 (285)9 治疗 (286)10 记录和标识 (287)参考文献 (288)280 中国医药生物技术2021年6月第16卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2021, V ol. 16, No. 3 T/CMBA 013—2021前 言本文件按照GB/T 1.1-2020《标准化工作导则第1 部分：标准化文件的结构和起草规则》的规则起草。
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西部医学2019年10月第31卷第10期Med J West China,October2019,Vol.31,No.10・1477・•专家述评・细胞因子释放综合征的发病机制及诊断分级与处理方案*何爱丽贾亚春(西安交通大学第二附属医院血液内科，陕西西安710004)【摘要】嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)作为近年来肿瘤治疗的新方法，在血液肿瘤中取得了令人惊喜的结果。
细胞因子释放综合征(CRS)是免疫治疗，尤其是CAR-T治疗的一种最常见不良反应，临床症状多样、发生率高，严重者可造成多器官功能衰竭甚至危及患者生命。
CRS的发病机制目前仍不清楚，其发生及严重程度与细胞因子如白细胞介素-6等升高、血管内皮激活相关。
及早诊断及治疗CRS具有重要的临床意义。
托珠单抗及糖皮质激素是目前控制CRS的主要药物，合适时机应用是控制CRS的关键。
【关键词】免疫治疗；嵌合抗原受体T细胞；细胞因子释放综合征【中图分类号】R730.51【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2019.10.001Progress of cytokine release syndromeHE Ai】i,JIA Yachun{Department of Hematology»The Second Affiliated Hospital of Xi'an J iaotong University»Xian710004,China}(Abstract]Antigen receptor T cells(CAR-T)has achieved surprising results in tumor therapy especially in hematological malignant diseases.Cytokine release syndrome(CRS)is one of the most common adverse reactions of CAR-T.The clinical symptoms of CRS are various and the incidence is high.Severe cases can cause multiple organ failure and even endanger the lives of patients.The pathogenesis of CRS is still unclear.The occurrence and severity of CRS are related to the elevation of cytokines such as IL-6.Early diagnosis and management is very important.Tocilizumab and glucocorticoid are used to control CRS at present.It is crucial to use drugs at the appropriate time.[Key words!Immunotherapy；Chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy；Cytokine release syndrome2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评为突破性研究进展第一位⑴。
《ESMO临床实践指南：系统性抗癌治疗输液反应的管理(2017版)》解读张帆;周文琴【摘要】对欧洲肿瘤内科学会(ESMO)制定的《ESMO临床实践指南:系统性抗癌治疗输液反应的管理(2017版)》,从抗癌治疗输液反应的风险评估、症状/体征、管理、记录、再激发、药物以及追踪观察等方面进行解读,提出我国应建立静脉输液管理的长效机制尤其是癌症患者的输液安全管理、信息化建设以及系统化的标准方案等;护理人员可以运用指南中所推荐的内容,熟悉应用风险评估、观察、处理等程序对癌症患者输液治疗进行准确管理,建立动态的输液反应监测流程,从而提高癌症患者的输液护理质量.【期刊名称】《护理学杂志》【年(卷),期】2018(033)017【总页数】5页(P15-19)【关键词】抗癌治疗;输液反应;输液管理;指南;欧洲肿瘤内科学会(ESMO);解读【作者】张帆;周文琴【作者单位】上海中医药大学附属龙华医院护理部上海,200126;上海中医药大学附属龙华医院护理部上海,200126【正文语种】中文【中图分类】R471据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)数据显示，2012年全球范围内约有1 410万癌症新发病例，预计到2030年，全球癌症新发病例将达2 170万[1]。
在我国，仅2015年癌症新发病例就高达430万[2]。
目前抗癌药物仍是治疗癌症的主要手段，其给药方式以静脉给药为主[3-4]。
多数抗癌药物存在毒性作用，患者在输注过程中存在输液反应的风险，不同药物同时应用时其输液反应的发生率会增加[5]。
国内一项研究报道，在15 183 份抗癌药物不良反应报表中，静脉输液占90.53%，92.57%的患者经治疗后痊愈或好转，5例死亡病例中4例与过敏反应有关[6]。
因此，在抗癌药物的使用过程中，须严密监测、及时救治过敏反应，以避免严重不良结局的发生。
ＣＡＲ－Ｔ细胞免疫治疗相关的不良反应研究进展张佳佳，赵万红ＡｄｖａｎｃｅｄｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｒｅｌａｔｅｄｔｏＣＡＲ－ＴｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙＺｈａｎｇＪｉａｊｉａ，ＺｈａｏＷａｎｈｏｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉ＇ａｎＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｈａａｎｘｉＸｉ＇ａｎ７１００００，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＣＡＲ－Ｔｃｅｌｌｓａｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ｂｕｔａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｈａｖｅｂｅｅｎｏｂｓｅｒｖｅｄ，ｃｏｍｍｏｎｌｙｉｎｃｌｕｄｉｎｇｎｏｎ－ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ（ｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＣＡＲ－Ｔｒｅｌａｔｅｄｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｓｙｎｄｒｏｍｅ）ａｎｄｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏ ｓｉｓ，ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｂｃｅｌｌａｐｌａｓｉａ，ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｒｅｃｏｖｅｒｙｄｅｌａｙｅｄ）．Ｔｈｅｓｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｃａｎｂｅｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｂｕｔｓｏｍｅｔｉｍｅｓｔｈｅｙｗｉｌｌａｇｇｒａｖａｔｅａｎｄｃａｎｂｅｆａｔａｌ．Ｉｆｅａｒｌｙｉ ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｓｐｏｓｓｉｂｌｅａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｓａｒｅｔａｋｅｎｆｏｒｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｐａｔｉｅｎｔｓｔｏａｖｏｉｄｓｅｒｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｃａｎｂｅｎｅｆｉｔｍｏｒｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｔｒｅａｔ ｍｅｎｔｍｅａｓｕｒｅｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＣＡＲ－Ｔｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅａｓｕｒｅｓＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２０，２８（１２）：２１５９－２１６４【指示性摘要】ＣＡＲ－Ｔ细胞治疗血液系统恶性肿瘤疗效显著，但是，同时观察到不良反应的发生，常见的非血液学不良反应有：细胞因子释放综合征、ＣＡＲ－Ｔ治疗相关脑病综合征，血液学不良反应有：噬血细胞淋巴组织细胞增多症、弥散性血管内凝血、Ｂ细胞发育不良、造血功能恢复延迟。
CAR-T细胞因子释放综合症的诊断和处置近年来肿瘤免疫治疗领域的新技术发展迅速，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors）T细胞（CAR-T）介导的免疫治疗，对与B淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者的临床疗效取得了突破性进展，使得许多晚期的，复发性和难治性患者，重新获得完全缓解。
在CAR-T这种新型免疫治疗的部分病例中，可能出现一类特殊的临床综合症，这种综合症的发生，常表现有发热，低血压，缺氧，以及出现与血清中某些细胞因子水平显着升高有关的神经系统症状。
上述一系列临床表现和实验室检查点改变被称为细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome，CRS）。
目前，这种CRS现象的生物学性质大多尚未明确定义。
广告novoprotein病毒转导增强剂: NovoNectin (FN)总结具有临床表现的CRS或重症CRS的诊断指标，主要包括：发热；特征性细胞因子升高；和临床毒性的存在（表1）。
并发CRS患者的典型发烧，通常在回输CAR-T细胞后约24小时开始并且可以持续数天。
然而，发烧并不总能够预示临床发生相关毒性的多少，严重程度和发病趋势。
已有的临床观察发现，至少7个细胞因子水平在血清中的增高与患者发生CRS具有明确的相关性，这些细胞因子是：IFN-γ （干扰素-γ），Fracktalkine （分形趋化因子），GM-CSF （粒-巨噬细胞生长因子），IL-5（白细胞介素-5），IL-6 （白细胞介素-6），Flt-3L （人FMS样酪氨酸激酶3配体）和IL-10 （白细胞介素-10）。
7种细胞因子在需要治疗的重症CRS患者中，至少有2项比治疗前基线水平增高75倍。
重症CRS患者都出现了至少一个下述临床表现：缺氧，低血压，和/或神经系统的异常改变因此，结合临床和实验室数据，可以根据以下3项指标来确诊患者CRS的发生： 1. 持续发烧超过3天（～38 C°）； 2. 选择性细胞因子升高； 3. 伴有临床毒性反应的证据。
核准日期：XXXX年XX月XX日施瑞立®（托珠单抗注射液）是雅美罗®（托珠单抗注射液）的生物类似药1托珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：托珠单抗注射液商品名称：施瑞立®英文名称：Tocilizumab Injection汉语拼音：Tuozhudankang Zhusheye【成份】主要活性成份：托珠单抗托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。
分子式：C6428H9976N1720O2018S42(仅多肽部分)分子量：144985 Da (仅多肽部分)1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。
辅料包括：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、蔗糖、聚山梨酯 80和注射用水。
【性状】无色至浅黄色澄明液体，可略带乳光。
【适应症】类风湿关节炎（RA）本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。
托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）之外的其它DMARDs 联用。
全身型幼年特发性关节炎（sJIA）本品用于治疗此前经非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的 2 岁或 2岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA），可作为单药治疗（对甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治疗）或者与甲氨蝶呤联合使用。
细胞因子释放综合征（CRS）本品用于治疗成年和 2 岁及以上儿童患者由嵌合抗原受体（CAR）T细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）。
【规格】400mg/20mL【用法用量】一般用法请用无菌针头和注射器配制托珠单抗。
类风湿关节炎（RA）托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX之外的其它DMARDs药物联用。
《人工肝血液净化系统治疗细胞因子风暴综合征专家共识》（2024）要点1 CSS定义CSS是一种由感染、肿瘤和自身免疫性疾病等病因引起的免疫反应失控的临床综合征。
其主要特征是血浆中细胞因子水平明显升高，并导致发热、全身多个系统或脏器出现炎症反应及功能损害。
2 CSS发生机制免疫网络中的细胞因子作用十分复杂，呈现交叉式的网络作用特点，既可促进局部组织的炎症反应，也可调节免疫细胞的活化和增殖，从而影响感染的清除和组织修复过程。
当这一网络失去控制时，可出现CSS。
干扰素γ（IFNγ）、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和IL-18是在CS中水平显著升高的关键细胞因子。
这些细胞因子在免疫反应中扮演着重要的角色，并且被认为是导致CS的核心免疫病理学因素之一。
2.1 引发血管和组织的通透性增加2.2 激活凝血系统阻碍微循环2.3 诱导炎症介质加重组织损伤2.4 免疫抑制导致多脏器衰竭综上所述，CSS对机体产生的损害是多途径的，并可能导致严重的多脏器衰竭。
3 CSS的病因3.1 病原微生物诱发CSS原发病原微生物感染可诱发CSS。
3.2 免疫和肿瘤及治疗相关的CSS、CRS免疫和肿瘤及治疗相关的CSS、CRS继发于各类风湿免疫性疾病，如类风湿性关节炎、成人Still病等，出现巨噬细胞活化综合征（MAS），最终诱导CSS和多脏器衰竭。
3.3 手术和创伤相关的CSS、CRS外科手术，如心脏搭桥术和脾脏切除术，缺血再灌注损伤等，也可能诱发CSS和CRS。
4 人工肝治疗CSS适应证同时具有以下3项的患者：（1）急性发热起病，病程多在发病1周内（一般不超过2周，血细胞因子水平持续升高者可视情况而定）；（2）具有脏器功能急性损害、障碍表现者；（3）血清IL-6水平≥5×正常值上限（ULN），或每日上升速度≥1×ULN伴或不伴有其他细胞因子如IL-1、IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α和IFNγ等升高。
细胞因子释放综合征（CRS）管理方案抗IL-6治疗皮质类固醇h,i其他支持性治疗1级发热（≥38℃）对于有明显症状和/或合并症的迁延性CRS（>3天）患者，考虑按2级使用托珠单抗N/A • 经验性广谱抗生素，如果中性粒细胞缺乏，考虑粒细胞集落刺激因子（G-CSF）• 保持静脉输液水化• 对症处理器官毒性2级发热伴无需升压的低血压f和/或要求低流量鼻导管通气或吹气的缺氧托珠单抗8mg/kg静脉滴注1小时以上（每次剂量不超过800mg）h。
若无任何改善，在8小时内重复；24小时内不超过3次，合计最多4次对于1-2剂抗IL-6治疗后的持续性顽固性低血压：地塞米松每6小时静脉注射10mg（或等效）j• 需要时快速输液• 对于两次液体注射和抗IL-6治疗后的持续性顽固性低血压：启动血管加压药，考虑转入重症监护室（ICU），考虑超声心动图，并启动其他血流动力学监护方法• 若在开始抗IL-6治疗后24小时内无任何改善，则按3级管理• 对症处理器官毒性3级发热伴需要一种加压药的低血压和/或高流量鼻导管通气、氧气面罩、非循环呼吸式面罩g或文氏面罩的缺氧如果在24小时内未达到最大剂量，则按2级进行抗IL-6治疗地塞米松每6小时静脉注射10mg（或等效）j。
若反复，依照4级处置。
• 转入ICU，获得超声心动图并进行血流动力学监护• 吸氧• 快速静脉输液和必要的血管加压剂。
• 对症处理器官毒性4级发热伴需要多种加压药的低血压和/或需要正压（例如CPAP、BiPAP、插管和机械通气）的缺氧如果在24小时内未达到最大剂量，则按2级进行抗IL-6治疗h地塞米松每6小时静脉注射10mg（或等效）j。
若反复，考虑每日甲泼尼龙静脉注射1000mg k 。
ICU护理及血流动力学监护• 必要时进行机械通气• 当需要时快速输液和血管加压剂• 对症处理器官毒性f. CRS分级由严重事件数决定：无其他原因的低血压和缺氧。
例如，一位患者体温39.5℃，需要1剂加压药的低血压，和需要低流量鼻导管通气的缺氧，此时应为3级。
CAR-T细胞的研究进展[摘要]嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗被认为是治疗复发或难治性肿瘤，特别是血液系统恶性肿瘤的有效方法。
尽管最初批准的抗CD19 CAR-T疗法取得了令人印象深刻的结果，但也经历了高复发率和耐药性等挫折，促使人们需要发现更有效的工程CAR-T细胞用于治疗。
CAR-T细胞在结构和制造方面的创新导致了疗效和持久性的显著改善，特别是随着第四代CAR-T细胞的发展。
与免疫调节剂配对，第四代和下一代CAR-T细胞的使用将不会因为细胞毒效应而受到限制，将成为克服肿瘤微环境的有效工具。
本文综述了CAR-T细胞结构在胞外区、跨膜区和胞内区的最新变化，结合创新的制造技术和改进的细胞来源，展望了CAR-T细胞治疗的未来发展前景。
[关键词]CAR-T细胞疗法；恶性血液病；免疫治疗随着临床试验的扩大，检查点抑制疗法已经显示出在短期内逆转复发患者CAR-T细胞耗竭的能力，并通过诱导释放转基因免疫修饰物来塑造肿瘤环境。
基于这些原理的CAR-T细胞疗法被称为第四代CAR-T细胞疗法[1]。
此外，除了免疫调节剂外，T细胞结合体和一些膜受体也与第二代CAR-T细胞转导，通常被称为下一代CAR-T细胞。
这些CAR-T细胞不受T细胞毒性的限制，是输注后重建免疫系统的强大工具。
作为到目前为止最受期待的进展，第四代和下一代CAR-T细胞被分为两类，利用分泌分子的细胞和利用膜受体的细胞。
到目前为止，修饰细胞内域的创新方法一直是几代人CAR-T细胞革命性变化的主要驱动力。
仅含有CD3 ITAM片段的第一代CAR-T细胞因缺乏持久性和增殖能力而过时。
第二代抗CD19 CAR-T细胞在B细胞ALL和NHL患者中显示出强大的抗肿瘤效果，并被配方为含有一个刺激表位的内域，如CD28或4-1BB[2]。
探索共刺激结构域潜力的研究正在进行中，新的共刺激结构域，如ICOS和CD27，已经在临床前实验中显示出在消除肿瘤细胞方面的有效性[3]。
诺华第一个CAR-T获批产品Kymriah，产品说明书全篇翻译版丨医麦精品汇1、介绍及使用KYMRIAH是以CD19为靶点的基因改造的T细胞免疫治疗产品，可用于治疗25岁以下患有难治性或两次复发以上的急性B淋巴细胞白血病患者。
2、剂量及管理本品只能自体使用本品只能静脉输注2.1、剂量一个疗程包括氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞删除性化疗，然后输注KYMRIAH [见临床研究（14）]。
KYMRIAH单剂量单位基于在白细胞分离术患者体重以及含有嵌合抗原受体（CAR）阳性活T细胞*的数量。
---对于50公斤以下体重患者，输注剂量为0.2〜5.0×10^6个CAR阳性T细胞/公斤体重---对于50公斤以上的患者，静脉注射0.1〜2.5×10^8总CAR阳性T细胞（非重量）。
*实际回输剂量参见产品分析证明书。
淋巴细胞删除性化疗：氟达拉滨（30mg / m^2，每天静脉注射4天）和环磷酰胺（500mg / m^2静脉内静脉注射2天，第一次回输与环磷酰胺滴注同日）。
淋巴细胞清除化疗后2〜14天灌注KYMRIAH。
2.2、输液准备和管理如果患者在先前的化疗动性中，发生活动性的不受控的感染，活动性的移植物抗宿主病（GVHD）、淋巴细胞删除性化疗后导致了严重不良反应（包括肺部反应，心脏反应或低血压等），请推迟KYMRIAH的输注。
协调KYMRIAH的解冻和输液时间。
一旦解冻，KYMRIAH可以在室温（20°C 至25°C）下储存30分钟。
提前确认输注时间，并调整解冻的开始时间，以便患者准备好时可以使用KYMRIAH进行输液。
准备输注：1.在输液之前和恢复期间，确保妥珠单抗和急救设备的到位。
2.在KYMRIAH输液前约30至60分钟预先给予对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药。
除非在危及生命的紧急情况下，在任何时候请不要使用皮质类固醇。
3.患者身份确认：在KYMRIAH准备之前，将患者身份与KYMRIAH输液袋上的患者标识符进行匹配。
CAR—T细胞免疫疗法的研究进展嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中最具有研究前景的方法，它是利用基因技术，在T细胞内导入一个可以将CAR表达于其表面的基因，并使T细胞发挥作用，克服肿瘤局部免疫抑制微环境、打破宿主免疫耐受状态，靶向杀伤肿瘤细胞。
本综述主要探讨CAR-T细胞免疫疗法及其原理、临床应用、存在的安全性问题和应对措施。
标签：嵌合抗原受体；T淋巴细胞；肿瘤免疫治疗嵌合抗原受体（CAR，Chimeric antigen receptor）-T细胞免疫疗法是一种肿瘤过继细胞免疫疗法，基本原理是利用基因工程修饰T淋巴细胞，使其表达嵌合抗原受体，以非MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）限制性的方式杀伤肿瘤细胞。
CAR的优点在于能非MHC依赖性识别肿瘤蛋白质和脂类抗原，不需要经过抗原递呈细胞（antigen-presenting cell，APC），目前已經发展到第四代，早期主要用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性淋巴细胞性白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤[2]，近年来也用于治疗实体瘤、HIV等。
虽然CAR-T细胞在临床试验中取得了显著的效果，但同时也出现了诸多安全性问题，包括细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征、神经毒性和脱靶效应等[3]。
1 CAR-T细胞免疫疗法及原理1.1 CAR-T设计原理正常T细胞的活化有赖于双信号：第一信号由TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物（p-MHC）启动；第二信号由T细胞和APC间共刺激分子的相互作用启动（即B7/CD28协同刺激信号）[4]。
而CAR-T细胞技术的设计原理是使T细胞不需要依赖MHC分子和APC，将识别肿瘤相关抗原（TAA）的单链抗体（scFv）、跨膜的共刺激结构域（如CD28和CD4-1BB）和T细胞的活化基序结合为一体，通过基因转导的方法转染T淋巴细胞，经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力，同时激活T细胞，使其增殖并激活其细胞毒活性，使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞[5]。
