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微⽣物群体感应及其在感染性疾病治疗新策略中的潜在应⽤
微⽣物群体感应及其在感染性疾病治疗新策略中的潜在应
⽤
马⽉;陈晓艺;李宪臻
【期刊名称】《安徽农业科学》
【年(卷),期】2010(038)018
【摘要】微⽣物抗药性突变株的出现,导致抗⽣素的治疗效果⼤幅降低,寻找新的感染性疾病防治策略迫在眉睫.病原菌的致病毒性受群体感应系统调控,因此,以群体感应为靶标,调控群体感应过程中的关键步骤可以达到治疗感染性疾病的⽬的.这种以阻断群体感应过程⽽⾮细胞⽣长为治疗策略的⽅式,不会引起抗药性突变株的出现,所开发的药物是抗病原性的,是继抗⽣素之后最具发展前景的新型抗感染药物之⼀.主要论述了有关群体感应作为新型药物靶标的可能性及相关研究的最新进展.
【总页数】4页(9608-9611)
【关键词】群体感应;抗⽣素;靶标;感染性疾病;⾃体诱导剂
【作者】马⽉;陈晓艺;李宪臻
【作者单位】⼤连⼯业⼤学⽣物与⾷品⼯程学院,辽宁⼤连,116034;⼤连⼯业⼤学⽣物与⾷品⼯程学院,辽宁⼤连,116034;⼤连⼯业⼤学⽣物与⾷品⼯程学院,辽宁⼤连,116034
【正⽂语种】中⽂
【中图分类】Q93
【相关⽂献】
1.微⽣物检验在感染性疾病患者预防和诊断治疗中的价值分析 [J], 林雪萍; 张丽。
26(3)241-247 中国生物防治 Chinese Journal of Biological C ontrol 2010年8月群体感应淬灭———防治植物细菌病害的新策略张力群13,田 涛2,梅桂英1(11中国农业大学植物病理系,北京100193;21天津市植物保护研究所,天津300112)摘要:群体感应(quorum sensing,QS)是细菌的一种调控机制,指细菌通过感应特定信号分子的浓度来感知周围环境中自身或其它细菌的数量,并调整相关基因的表达以适应环境的变化。
多种植物病原细菌利用QS系统调控致病因子的表达,因此,QS系统可以作为细菌病害防治的新靶点。
对细菌QS调控机制的干扰和破坏称为群体感应淬灭(quorum quenching)。
本文介绍了QS与植物病原细菌致病性的关系,以及近年来群体感应淬灭研究的新进展。
关 键 词:植物病原细菌;生物防治;群体感应;群体感应淬灭中图分类号:S476;Q93 文献标识码:A 文章编号:100529261(2010)0320241207 Q uorum Q uenching,a N e w Strategy for Controlling Plant B acterial DiseasesZH ANGLi2qun13,TI AN T ao2,MEI G ui2ying1(11Department of Plant Pathology,China Agricultural University,Beijing100193;21Institute of Plant Protection,T ianjin Academy of Agricultural Sciences,T ianjin300112,China)Abstract:Quorum sensing(QS)enables bacteria to m onitor their own population density by means of small,diffusible signals and to coordinate the expression of specialized genes with cell density.Many phytopathogenic bacteria em ploy the QS system to regulate the expression of their virulent factors.This makes QS a very attractive target for the development of novel disease2suppressive strategies.The ability to disrupt QS is known as quorum quenching.This review provides an overview on the relationship be2 tween QS and pathogenicity of phytopathogenic bacteria,and on the progress of the development of the quorum2quenching strategy in plant diseases control during the last decade.K ey w ords:bacterial phytopathogens;biocontrol;quorum sensing;quorum quenching1 细菌的群体感应早在20世纪60年代,研究人员就发现作为单细胞生物的细菌有个体间交流的能力,并能表现出一些多细胞生物的性状,这种细菌间的信号交流方式称作群体感应(quorum sensing, QS)。
群体感应1.群体感应概念细菌分泌一种或者几种小分子量的化学信号分子促进细菌个体间相互交流，协调群体行为，该现象称为群体感应( quorum sensing ，QS)。
细菌利用信号分子感知周围环境中自身或其他细菌的细胞群体密度的变化，并且信号分子随着群体密度的增加而增加，当群体密度达到一定阈值时，信号分子将启动菌体中特定基因的表达，改变和协调细胞之间的行为，呈现某种生理特性，从而实现单个细菌无法完成的某些生理功能和调节机制。
20世纪70年代，QS系统首先是在海洋细菌费氏弧菌(Vibrio fiscberi)中发现的，V. fiscberi 可以与某些海生动物共生，宿主利用其发出的光捕获食物、躲避天敌以及寻觅配偶，而V.fiscberi也获得了一个营养丰富的生存环境。
对细菌的QS 研究始于20 世纪90 年代初. 从已有的研究成果看: 其一, 大部分细菌一般均有两套群体感应系统, 一套用于种内信息交流, 一套用于种间信息交流; 其二, QS 对细菌的许多生理功能都有调节作用, 如生物发光、毒素的产生、质粒的转移、根瘤菌的结瘤、抗生素的合成, 等等.群体感应参与调控细菌的多种生活习性以及各种生理过程,如生物发光、质粒的接合转移、生物膜与孢子形成、细胞分化、运动性、胞外多糖形成等[ 1 , 3],尤其致病菌的毒力因子的诱导、细菌与真核生物的共生、抗生素与细菌素合成等与人类关系密切的细菌生理特性相关。
因此, 细菌QS系统研究,深受医学、生物工程、农业和环境工程、食品科学等领域研究者广泛关注。
当前, 对致病菌的QS系统及以其为靶点的新型疗法和抗菌药物研究、根瘤菌QS系统及其在根瘤菌与植物互作中的作用研究、植物病原菌QS系统及寻找生物技术防治细菌病害的新靶点研究较为深入意义：一方面有助于人们了解单细胞微生物的信息交流与行为特性的关系，建立起化学信号物质和生理行为之间的联系；另一方面则可通过人为地干扰或促进微生物的群体感应系统从而调控其某种功能，以达成其在实际意义上的应用。
最新：群体感应调控细菌耐药的机制（全文）细菌的抗菌素耐药已成为威胁人类健康的重大问题，亟需新策略阻控细菌耐药。
群体感应是微生物细胞间交流的一种机制，当环境中群体密度达到阈值后群体感应即被激活，调控下游基因转录。
群体感应已被证实可调控生物膜、外排泵、细菌分泌系统等抗菌素耐药机制，有望成为耐药调控靶点。
目前已有多种群体感应抑制剂通过降解信号分子、干扰信号分子与受体蛋白的识别和结合、阻断群体感应信号的合成等方式干扰群体感应。
群体感应抑制剂有望成为阻控微生物耐药的新方法。
近年来，随着抗菌素的广泛使用，细菌的抗菌素耐药已成为威胁人类健康的重大问题。
研究者们试图通过研究微生物耐药靶点、研发新型药物等方法攻克抗菌素耐药这一世纪难题，但细菌耐药率仍逐年攀升。
因此，迫切需要从新的角度研究抗菌素耐药问题。
最近，一些研究揭示了群体感应（quorumsensing）系统在细菌耐药中的作用，并深入探索了群体感应调控细菌耐药的机制，这些研究成果有望为阻控抗菌素耐药提供新的方法和靶点。
本文围绕群体感应对细菌抗菌素耐药的调控机制及干预手段进行综述。
一.细菌耐药机制目前，抗菌素的作用机制主要包括以下4个方面：（1）阻碍细胞膜合成；（2）增强细胞膜通透性；（3）影响蛋白质合成；（4）干扰DNA的复制和转录〔】】。
相应地，细菌发展出以下5种主要抗菌素耐药机制：（1）降低细胞膜对抗菌素的通透性；（2）利用外排泵排出抗菌素；（3）基因突变或修饰抗菌素靶向基因；（4）对抗菌素的直接修饰或降解；（5）形成生物膜1W。
为克服细菌耐药，新药研发、药物联用已成为常见手段，但罕有从细菌群体角度出发制定的策略。
基于此，深入研究细菌群体感应系统，从中寻找新的耐药阻控手段已刻不容缓。
二、群体感应简介20世纪70年代，Nea1son和Eberhard等【2,3］发现费氏弧菌（Vibiofischeri）和哈维弧菌（Vibioharveyi）的发光现象可由菌群密度所调控,这是最早关于群体感应现象的文献报道。
综述Sum m ar i ze群体感应系统在病原菌巾的作用李杨(综述)李苏利(审校)(解放军二五二医院检验科河北保定071000)长久以来，人们一直认为细胞与细胞间的信息交流一般只在多细胞生物中发生。
20世纪90年代以来，大量的研究工作表明，单细胞的细菌中普遍存在着细菌与细菌之间的信息交流，并介导着一系列生理行为的调节。
这种信息交流就是细菌的群体感应。
1群体感应系统的概念及组成细菌可以合成一种被称为自身诱导物质(autoi nducer．A I)的信号分子，细荫根据特定的信号分子的浓度可以监测周围环境中自身或其它细菌的数量变化，当信号达到一定的浓度阈值时，能启动菌体中相关基因的表达来适应环境的变化，如芽胞杆菌中感受态与芽胞形成、病原细菌胞外酶与毒素产生、生物膜形成、菌体发光、色素产生、抗生素形成等等。
这一调控系统被称为群体感应系统(Q uonan-Sensi ng Sys t em Q S系统)…。
根据细菌合成的信号分子和感应机制不同，Q S系统基本可分为三个代表性的类型：革兰氏阴性细菌一般利用酰基高丝氨酸内酯(A H L)类分子作为A I，革兰氏阳性细菌—般利用寡肽类分子(A l P)作为信号因子，另外许多革兰氏阴性和阳性细菌都可以产生一种A I-2的信号因子，一般认为A I-2是种问细胞交流的通用信号分子，另外最近研究发现，有些细菌利用两种甚至三种不同信号分子调节自身群体行为吲，这说明群体感应机制是极为复杂的。
2病原菌中的群体感应系统2．1革兰氏阴性病原菌中的群体感应系统革兰氏阴性细菌最常用的A I信号分子是A H L，A H L可在环境中浓集，达到一定浓度阈值时，能与受体蛋白的氨基残端结合，形成特定构象，从而调节某些功能基因的表达。
以A H L为信号分子的Q S系统在革兰氏阴性菌中，控制着多种细菌功能，如铜绿假单胞菌中的生物膜形成和毒力因子的产生；欧文菌和假单胞菌的抗生素合成，假结核耶尔森菌的细胞聚集及运动掣”。
专利名称：一种DSF群体感应信号分子淬灭菌及其在植物病害防治中的应用
专利类型：发明专利
发明人：陈少华,叶田,林子秋,范兴辉,李绮婷,罗青青,张炼辉
申请号：CN201810997336.8
申请日：20180829
公开号：CN109082396A
公开日：
20181225
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种DSF群体感应信号分子淬灭菌及其在植物病害防治中的应用。
本发明研究发现贪铜菌（sp.）可以以DSF为唯一碳源、氮源和能源进行生长繁殖，并对较高浓度的DSF具有显著的降解效果；同时本发明还提供了一株高效降解DSF的贪铜菌菌株HN‑2，该菌株于2018年8月13日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏号为GDMCC NO：60432。
贪铜菌HN‑2对植物病原菌中群体感应信号分子具有显著的降解活性，且环境友好，在依赖DSF及/或DSF信号分子类似物介导的致病的植物病原菌的防治中有巨大的应用潜力，同时本发明可以减少抗生素滥用问题和农药残留污染问题，减轻环境压力，为生物防治植物病害提供了新思路，具有巨大的应用价值及广阔的应用前景。
申请人：华南农业大学
地址：510642 广东省广州市天河区五山路483号
国籍：CN
代理机构：广州粤高专利商标代理有限公司
代理人：任重
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细菌群体感应在微生物生态系统中的作用研究细菌群体感应是一种自协调的细菌行为，细菌通过分泌信号分子来与它们周围的同种细菌进行通信，并协同地做出响应。
这种协作行为有助于建立细菌社区，并有助于它们在复杂的微生物生态系统中生存和繁殖。
本文将讨论细菌群体感应在微生物生态系统中的作用，并探讨该领域目前的研究进展。
1. 细菌群体感应的基本原理细菌群体感应是一种通过细菌间分泌的信号分子进行交流的行为，这些分子可以传递不同的信息，例如细胞密度、群体方向、环境变化等。
在感应过程中，当一定数量的信号分子被积累到足够数量时，细菌将协调做出共同的行为。
例如，一些细菌会通过群体感应来形成生物膜，从而形成细菌社区，或者来协同合成一些生物活性物质，如光合色素、激素、抗生素等。
这些共同的行为有助于细菌在微生物生态系统中生存和繁殖。
2. 细菌群体感应在微生物生态系统中的作用细菌群体感应在微生物生态系统中起着至关重要的作用。
首先，它有助于细菌建立稳定的细菌社区，并与其他细菌、微生物甚至宿主紧密相连。
这些细菌社区有时会形成生物膜，从而能够更好地抵御环境压力。
其次，它有助于细菌在微生物生态系统中发挥“分工协作”的作用，不同种类的细菌能够通过群体感应来分布不同的环境和角色，以最大化资源利用率并优化生态系统。
另外，细菌群体感应还发挥着各种生态学角色。
例如，在土壤微生物系统中，细菌群体感应可以促进植物生长和根际土壤释放养分。
一些细菌群体感应所产生的代谢产物还被发现对宿主免疫反应和免疫功能具有重要意义。
此外，细菌群体感应还被认为是生态系统中细菌和其他生物之间相互作用的重要媒介，它能够帮助生物维持相互联系并参与生态系统的稳定性。
3. 细菌群体感应的研究进展目前，细菌群体感应的研究进展日新月异。
这是因为细菌群体感应在医学、环境保护、农业等领域都有重要应用价值。
例如，在医学中，对细菌群体感应的深入研究能够有助于探索新型抗生素的生产和应用；环境保护中，它可以帮助减少有毒物质的生产和释放，改善微生物生态环境；在农业中，它能够协助控制农业害虫和植物病害。
细菌群体感应及其在病原菌防治中的应用梁心琰;阮海华【摘要】Bacteria releases one or several chemical molecules served as signal to estimate the density of bacteria and sense the change of environment. This chemical communication, called as “quorum sensing”(QS)is defined as a density dependent mechanism by which bacteria coordinate expression of specific target genes in response to a critical concentration of signal molecules. A many of studies had showed that the construction of various QS system depends on the type of bacteria. QS system exists widely in pathogenic bacteria, which build up the capability of infection, expression of toxic genes and pathogenesis. Therefore, it is a concerned topic in medicine realm that prevents and cures the diseases caused by pathogenic bacteria by targeting the QS system. Here, this review discussed the QS and its application in preventing and therapeutic effect for pathogenic bacteria.%细菌分泌一种或多种化学信号分子，这些化学信号分子作为诱导因子感知和判断菌群密度和周围环境的变化。
当菌群达到一定阈值时会启动一系列相关基因的表达以调控菌体的群体行为，细菌的这种生理行为称为群体感应。
大量的研究表明，不同类型的细菌具有不同的群体感应系统。
群体感应机制广泛存在于病原菌中，并与其侵染过程、毒力基因表达及致病性密切相关。
利用这种群体感应机制作为靶点进行病原菌的防治是医学领域广泛关注的问题。
在此就细菌群体感应及其在病原菌防治中的应用进行阐述。
【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】6页(P33-38)【关键词】细菌;群体感应;自身诱导因子;调控;病原菌防治【作者】梁心琰;阮海华【作者单位】天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津 300134;天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津 300134【正文语种】中文DIO： 10.13560/ki.biotech.bull.1985.2015.01.00520世纪70年代，Nealson和Hastings［1］通过研究海洋细菌费氏弧菌（Vibrio fischeri）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）生物发光现象发现了菌群间的交流及相互作用。
90年代 Greenberg 等将这种细菌分泌小信号分子即诱导因子（Autoinducer），以及该因子在微生物小群体间共同行为转导中所起的调控作用定义为群体感应（Quorum sensing，QS）［1］。
群体感应参与调控细菌的多种生理过程，如生物发光、生物膜及孢子形成、细胞分化、质粒的接合转移、运动性及胞外多糖形成等，并与致病菌毒力因子的诱导、细菌与真核生物的共生、细菌素的合成及抗菌药物的研发等与人类关系密切的细菌的生理特性相关［2］。
迄今为止，大量研究发现，介导微生物群体感应的化学信号分子主要分为3类：（1）以N-酰基高丝氨酸内酯类（Acyl-homoserine lactones，AHLs）及其衍生物作为信号分子，主要作用于革兰氏阴性菌；（2）氨基酸和短肽类（Autoinducing peptide，AIPs），主要作用于革兰氏阳性菌；（3）呋喃硼酸酯类（Furanostl borate diester），即AI-2。
AI-2是由LuxS蛋白介导产生的一类信号分子，是一类种间信号分子，在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中均存在，可感知不同种属微生物间的数量进而调控其行为［3］。
此外，最新研究表明，在某些细菌中还发现了一类新的信号系统AI-3，这类信号分子能产生类似肾上腺素的级联放大反应［4］。
细菌群体感应系统首先由酶催化合成信号分子，信号分子经扩散或转运系统到达胞外，当累积到一定浓度后，被位于膜上的感应系统识别，引起受体蛋白的构象的变化，最终激活靶基因的表达，该表达产物能使细菌适应外界环境的变化。
细菌群体感应包括种间和种内两种群体感应系统。
1.1 细菌种内的群体感应系统1.1.1 革兰氏阴性菌的群体感应系统革兰氏阴性菌的群体感应系统主要以N-酰基高丝氨酸内酯类及其衍生物作为信号分子［5］。
AHLs由LuxI（以海洋费氏弧菌的Luciferase编码基因LUX1命名）类蛋白酶催化脂肪酸代谢途径中的酰基-酰基载体蛋白的酰基侧链与S-腺苷甲硫氨酸中高丝氨酸结合后内酯化而成，其含有高丝氨酸内酯环和一个酰胺链，酰胺链中的碳原子数（从4-18个，多为偶数，奇数中只有7）和第3位上取代基（氢、羟基和羧基）决定了该类信号分子对细菌的不同调控功能［6］。
如图1所示，AHLs信号分子由一个疏水性的高保守丝氨酸内酯环的头部和一个亲水性的可变的酰胺侧链的尾部组成，可变的酰基链的尾部决定了它的多样性。
AHLs带有短的酰胺侧链使其被动地进出细菌细胞壁，而带有长的酰胺侧链的AHLs靠主动转运机制跨过细菌细胞膜［7］。
因此，AHLs为膜透过性分子，可跨过细菌细胞膜。
当AHLs分子在环境中积累到一定浓度时，AHLs分子跨过细胞膜与胞内LuxR受体蛋白的氨基端结合，形成特定构象，使羧基端与靶DNA序列相结合，从而调控某些功能基因的表达。
同时AHLs信号分子与其受体蛋白形成的复合物也对AHLs信号分子及其受体蛋白本身的产生具有反馈调节效应。
1.1.2 革兰氏阳性菌的群体感应系统革兰氏阳性菌的群体感应系统主要利用氨基酸和短肽类作为信号分子，AIPs是由体内前体肽经加工修饰后生成的成熟的寡肽信号分子，如图2所示，它不能自由穿透细胞膜，需要ABC转运系统（ATP-Binding-cassette）或其他膜通道蛋白的帮助运送到达胞外进而行使功能。
这种寡肽信号AIPs随菌体浓度增加而增加，当达到一定浓度时，被位于膜上的受体激酶蛋白与AIPs信号分子识别后，促进此双组分磷酸激酶系统中的组氨酸残基磷酸化，后经天冬氨酸残基传递给受体蛋白，磷酸化的受体蛋白与DNA特定靶位结合，从而起到基因调控表达作用。
1.2 细菌种间群体感应系统细菌除了种内的群体感应，也存在种间的群体感应。
Mok和Bassler等［9］研究发现，哈氏弧菌QS系统既能识别AHLs分子，也能识别AI-2类分子，并通过识别AI-2类分子感知自身或其他菌数量，进而调节自身行为［10］。
AI-2信号分子在任何检测的菌种中均为呋喃酰硼酸二酯，这一点与AHLs和AIPs信号分子具有细菌特异性不同。
细菌识别AI-2信号分子的方式与革兰氏阳性菌中双组份激酶的识别系统类似。
双组份激酶识别AI-2信号分子后把磷酸化基团传递给受体蛋白并启动相关基因的表达［11］。
AI-2信号分子是上下对称的双五环结构的S-腺苷甲硫氨酸。
由LuxS基因编码的蛋白酶催化形成AI-2分子前体物经一系列中间反应后，最终在硼酸离子参与下形成呋喃酰硼酸二酯。
因此，LuxS基因被认为是合成AI-2的标志基因，且在革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌中均较保守。
1.3 其他QS系统另外，其他一些细菌基因组中含有LuxS的类似物，能产生AI-3小分子。
研究表明，肠出血性大肠埃希氏菌（Enterohemorrhagic escherichia coli）的动力、黏附性及毒力基因的表达受其自身诱导物AI-3参与的QS系统调节［12］。
肾上腺素/去甲肾上腺素可诱导肠出血性大肠埃希氏菌毒力基因的表达，而AI-3的作用可被肾上腺素受体拮抗剂抑制，由此可推测AI-3与肾上腺素/去甲肾上腺素结构相似。
在真菌中，也有类似细菌的群体感应效应。
白色念珠菌（Candida albicans）群体效应分子法尼醇（Farnesol）是真核生物中第一个被发现的群体感应分子［13］。
它能通过改变宿主细胞膜通透性而增强白色念珠菌的致病性［14］，还能削弱宿主细胞免疫功能［15］、调控生物膜的形成［16］、介导真菌间的相互拮抗作用［17］。
另一种在白色念珠菌中发现的群体感应分子是对羟苯基乙醇（Tyrosol）。
该分子与farnesol的作用相反，可促进白色念珠菌由酵母相向菌丝相的转变［18］，与farnesol共同调控此转换。
此外，新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）中也有群体感应样分子QSP1（Quorum sensing like peptide，QSP1）的存在，并且发现QSP1与新生隐球菌菌落的形成有关［19］。
将从正常菌株培养液上清中分离出的QSP1加入不能正常生长的Δqsp1突变菌平板中可促进该突变菌株形成正常菌落。
另有研究［20］发现荚膜组织胞浆菌（Histoplasmosis capsulati）细胞壁中α-1，3葡聚糖糖苷与其致病性密切相关。
体外条件下该菌接种密度对糖苷的产生具有显著影响，接种密度高合成糖苷，接种密度低则不合成糖苷。
如果向低密度培养体系中加入高密度培养的上清液则低密度体系可以合成糖苷。
这是由于该菌在高密度培养时释放一种相对分子量大于6 000（kD）的物质，其效应类似于细菌中的自身诱导物，可促进糖苷的合成，构成细胞的胞壁组分。
目前真菌的群体感应现象研究开展尚浅，不断有新群体效应分子被发现，如在酵母（Saccharomycetes）中发现的phenylethanol和tryptophol［21］被证实也属于群体感应分子，但其理化性质及作用机制尚未明确。
一旦建立真菌群体感应同致病性的联系，并明确其机制就可开发以真菌群体感应为靶点的新型抗菌药物及治疗手段。
2.1 抑制QS系统的应用抑制QS系统的应用主要包括3个方面：第一，控制病原菌的群体感应从而抑制致病毒素的分泌；第二，抑制QS系统的效应使病原菌难以形成对抗生素有抗性作用的生物被膜，解除病原菌的抗药性；第三，抑制病原菌的群体感应效应可调节和加强受感染者自身免疫系统的抗病能力［22］。
