肝豆状核变性疾病的基因分析及基因诊断的研究

肝豆状核变性的基因诊断及治疗ATP7B基因及其突变WD的致病基因为ATP7B位于13号染色体长臂(13q14.3), 长约7.5kb，含21个外显子，编码P型铜转运三磷酸腺苷酶，其功能主要是负责铜转运，当基因发生突变时使其功能减弱或丧失，从而使铜离子在特定的器官和组织沉积而致病［2］。

ATP7B 蛋白主要表达于肝、肾、胎盘组织当中，不同组织中，ATP7B基因具有不同的剪接方式［3］。

ATP7B蛋白符合P型铜转运三磷酸腺苷酶的一般结构特点，具有TGEA模序、DKTG1模序、TGDN模序，以及连接ATP结合区与参加阳离子结合和转导的跨膜区的保守功能域MVGDGVNDSATP7B蛋白的N-端具有6个铜结合模序(GMTCXXC)目前报道的ATP7B基因突变超过千种，其中80浓上为替代突变(substitution) 。

这些突变中，有的导致基因功能缺失，有的降低蛋白活性，有的甚至产生毒性。

不同的人群，基因突变的分布明显不一致。

基因突变的检测方法目前主要有三类方法，一类检测点突变及小片段的插入、缺失突变，一类检测大片段的缺失改变，最后是连锁分析。

针对点突变最常用的检测方法为直接基因测序或者DGG、E SSCP DHPLC HRM等基因筛查方法联用基因测序，对ATP7B基因的21 个外显子进行检测。

Slavka Vrabelova 等研究了200 个不同白人家系（捷克173，斯洛伐克27）的227位患者，发现在所有检测到的突变类型中，最常见的为His1069Gln ，占57%，其它常见的还有3404delC、Trp779C、Arg778Gly。

Manoj S. Nanji 等对21个不同的日本人患者家系进行基因检测，发现了28种不同的单倍体型，在所有发现的致病等位基因，出现最多的为Arg778Leu，占12% 然后为一种移码突变，1299insC ,占7.1%, 然后为Pro992Leu[4] 。

Chloe Miu Mak 等研究了65 个不同家系的香港中国人患者，发现其中最为常见的突变为Arg778Leu，占17.3%, Pro992Leu，占13.4%，I1148Thr，占8.7%，Thr1178Ala，占5.5%[1] 。

肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后肝豆状核变性是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，基因致病变异导致ATP酶功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。

大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环等表现。

临床表现Wilson 病临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。

女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等。

辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。

T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。

可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。

MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。

血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。

肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾 B 超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。

肝脏 MRI 常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。

基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑 Wilson 病患者，筛查 ATP7B 基因致病变异对诊断具有意义。

三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者应考虑 Wilson 病的可能性。

诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h 尿铜升高；（4）角膜 K-F 环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的 2 条染色体均携带 ATP7B 基因致病变异。

肝豆状核变性
肝豆状核变性（Hepatocerebral Degeneration，HCD）是一
种常见的遗传性疾病，主要表现为多系统神经功能障碍。

它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。

早期发现可以使病人得到有效治疗和护理，可以有效改善病人的生活质量，但如果诊断延迟，就会导致病情加重。

通过基因检测，我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的，该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”（Liver and Kidney Bean-like Protein）的蛋白，在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。

因此，当这种蛋白的功能受
损时，也就导致了肝豆状核变性的发生。

目前，基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法，但由于基因检测开展较新，并且需要较多的资金投入，目前只能使用部分国家/地区的医院。

另外，根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。

对于肝豆状核变性的治疗，目前尚不完善，治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。

由于肝豆状核变性的病因不明，所以目前尚无特效药物，更多的是采用多重治疗控制病情，以免出现新的病因。

总之，肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，可以通过基因检测确诊，目前治疗仍然不够完善，应尽快采取有效的治疗措施，以改善病人的生活质量。

基金项目：广东省中医药局面上项目基金资助（２０１８０３２０２３００１４）黄叶青　古玉梅　刁胜朋　刘爱群　洪铭范：广东药科大学附属第一医院　广东广州　５１８０００脑型肝豆状核变性患者临床特征及基因突变分析黄叶青　古玉梅　刁胜朋　刘爱群　洪铭范 【摘　要】　目的　分析脑型肝豆状核变性病人的临床特点和基因突变的特点。

方法　收集２０１０年１月－２０２０年３月我院５６例脑型肝豆状核变性患者，分析发病年龄、病程、临床表现特点、血象、肝功能、腹部Ｂ超、颅脑磁共振、ＡＴＢ７Ｂ基因变异特点。

结果　５６例脑型肝豆状核变性病人中发病年龄１１～２０岁３４例（６０ ７％），病程１～３年３５例（６２ ５％）；临床表现以震颤起病１６例（２８ ６％），构音障碍起病２４例（４２ ８％），伴有精神、性格障碍者５例（８ ９％）；５６例（１００％）２４ｈ尿铜＞１００μｇ；４５例（８０ ３５％）血清铜蓝蛋白低于０ ２ｇ／Ｌ；眼科裂隙灯下可见角膜Ｋ－Ｆ环阳性５６例（１００％），血细胞减少５例（８ ９％），转氨酶升高１２例（２１ ４％），５０例（８９ ２％）腹部彩超结果均有异常，４１例（７３ ２％）头颅磁共振有异常；４２例（７５％）患者检测出致病变异位点，表现为复合杂合突变或纯合突变，１４例（２５％）患者仅检测到单个突变位点。

所有致病变异中，Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ在本研究人群中等位频率最高，占２５ ９％（２９／１１２），其中３例为纯合突变；其次为Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ（１５／１１２）、Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２）、２３０４ｄｕｐＣ（５／１１２）、Ｐｒｏ９９２Ｌｅｕ（４／１１２），等位频率分别为１３ ４％、５ ３％、４ ５％、３ ６％。

结论　脑型肝豆状核变性患者临床表现多样，临床上对于类似患者要完善铜蓝蛋白、２４ｈ尿铜、角膜Ｋ－Ｆ环、腹部彩超、颅脑磁共振等相关检查，基因检测有助于提高早期诊断率。

【关键词】　肝豆状核变性；脑型；临床特点；基因突变 中图分类号：Ｒ７４２ 文献标志码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－３３２Ｘ．２０２１．０４．０４５Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｗｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅＨＵＡＮＧＹｅｑｉｎｇ，ＧＵＹｕｍｅｉ，ＤＩＡＮＳｈｅｎｇｐｅｎｇ，ＬＩＵＡｉｑｕｎ，ＨＯＮＧＭｉｎｇｆａｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１０ｔｏＭａｒｃｈ２０２０ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｇｅｏｆｏｎｓｅｔ，ｃｏｕｒｓｅｏｆｄｉｓｅａｓｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｂｌｏｏｄｉｍａｇｅ，ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｂｄｏｍｉｎａｌＢ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＡＴＢ７Ｂｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｍｏｎｇｔｈｅ５６ｐａｔｉｅｎｔｓ，３４（６０．７％）ｗｅｒｅａｇｅｄ１１ ２０，ａｎｄ３５（６２ ５％）ｗｅｒｅａｇｅｄ１ ３．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｔｒｅｍｏｒｉｎ１６ｐａｔｉｅｎｔｓ（２８ ６％），ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎ２４ｐａｔｉｅｎｔｓ（４２ ８％），ａｎｄｍｅｎｔａｌａｎｄｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎ５ｐａｔｉｅｎｔｓ（８ ９％）．５６ｃａｓｅｓ（１００％）２４ｈｕｒｉｎａｒｙｃｏｐｐｅｒ＆ＧＴ；１００ｕｇ；Ｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｏｆｃｏｐｐｅｒｃｙａｎｉｎｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎ０ ２ｇ／Ｌｉｎ４５ｃａｓｅｓ（８０．３５％）．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ５６ｃａｓｅｓ（１００％）ｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｎｅａｌＫ Ｆｒｉｎｇ，５ｃａｓｅｓ（８ ９％）ｗｉｔｈｈｅｍｏｐｅｎｉａ，１２ｃａｓｅｓ（２１ ４％）ｗｉｔｈｅｌｅｖａｔｅｄａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，５０ｃａｓｅｓ（８９ ２％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌａｂｄｏｍｉｎａｌｃｏｌｏｒｄｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄ４１ｃａｓｅｓ（７３ ２％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌｃｒａｎｉａｌＭＡＧＮＥＴＩＣｒｅｓｏｎａｎｃｅ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ４２ｐａｔｉｅｎｔｓ（７５％），ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇａｓｃｏｍｐｌｅｘｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｏｒｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｏｎｌｙａｓｉｎｇｌｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ１４ｐａｔｉｅｎｔｓ（２５％）．Ａｍｏｎｇａｌｌｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓ，Ａｒｇ７７８Ｌｅｕｈａｄｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｍｅｄｉｕｍｆｒｅｑｕｅｎｃｙｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒ２５ ９％（２９／１１２），ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ３ｃａｓｅｓｗｅｒｅｈｏｍｏｚｙ ｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ（１５／１１２），Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２），２３０４ｄｕｐＣ（５／１１２）ａｎｄＰｒｏ９９２Ｌｅｕ（４／１１２）ｗｅｒｅｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙＩｌｅ１１４８Ｔｈｒ，Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２），ｗｉｔｈｔｈｅａｌｌｅｌｉｃｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆ１３ ４％，５ ３％，４ ５％ａｎｄ３ ６％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＴｈｅｒｅａｒｅｖａｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｉｍｐｒｏｖｅｒｅｌａｔｅｄｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｃｏｐｐｅｒｃｙａｎｉｎ，２４ｈｕｒｉｎａｒｙｃｏｐｐｅｒ，ｃｏｒｎｅａｌＫ Ｆｒｉｎｇ，ａｂｄｏｍｉｎａｌｃｏｌｏｒｄｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ａｎｄｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｆｏｒｓｉｍｉｌａｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｇｅｎｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｓｈｅｌｐｆｕｌｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ＨｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＣｅｒｅｂｒａｌＣｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ；ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；ＧｅｎｅｔｉｃＭｕｔａ ｔｉｏｎｓ 【Ａｕｔｈｏｒ′ｓａｄｄｒｅｓｓ】 Ｔｈｅ１ｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１８０００，Ｃｈｉｎａ 肝豆状核变性（ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＨＬＤ），又称为ＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ（ＷＤ），是常染色体隐性遗传性疾病，因ＡＴＰ７Ｂ基因突变引起铜代谢障碍，主要以肝硬化和基底核变性为主要表现。

肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。

本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。

WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。

肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。

WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。

表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。

一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。

1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。

建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。

此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。

2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。

肝豆状核变性的诊断指标首先，临床表现是诊断肝豆状核变性的重要依据之一、肝豆状核变性的临床表现非常多样化，症状早期可能是轻微的运动障碍，如手指轻微不稳或运动协调性不佳。

随着疾病进展，症状逐渐加重，可能出现震颤、肌肉僵硬、姿势不稳、步态异常、语言和吞咽困难等。

认知和行为方面的障碍也常见，如记忆力障碍、注意力不集中、抑郁、焦虑等。

此外，肝豆状核变性还可以引起其他系统的症状，如视力减退、眼肌运动异常等。

其次，遗传学检查是诊断肝豆状核变性的关键步骤之一、肝豆状核变性是一种常染色体显性遗传疾病，主要由HTT基因突变引起。

一般来说，诊断肝豆状核变性的遗传学检查包括寻找HTT基因的扩增、插入或缺失突变。

一种常用的遗传学诊断方法是PCR（聚合酶链反应）分析，通过检测HTT基因的CAG三核苷酸重复长度来确定诊断。

第三，影像学检查可以帮助诊断肝豆状核变性。

核磁共振成像（MRI）是目前最常用的影像学检查方法，可以显示肝豆状核、神经纤维鞘和皮质脑区等部位的异常变化。

在MRI图像上，肝豆状核呈现为双侧对称性的异常高信号，而其他脑区则可能呈现不同程度的萎缩和异常信号。

最后，实验室检查对于辅助诊断肝豆状核变性也有一定的帮助。

具体的实验室检查包括肝功能检查、生化指标检查和DNA分析等。

肝功能检查包括谷草转氨酶（ALT）、谷丙转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等，主要用于评估肝脏状况。

生化指标检查一般包括尿酸、肾功能、电解质等指标，用于评估疾病对其他系统的影响。

DNA分析可以用来检测HTT基因的突变，进一步确认肝豆状核变性的诊断。

综上所述，肝豆状核变性的诊断需要综合考虑临床表现、遗传学检查、影像学检查和实验室检查等多个方面的指标。

在实际临床中，一般会先根据临床表现进行初步判断，并结合遗传学、影像学和实验室检查等进一步明确诊断。

中国肝豆状核变性ATP7B基因突变及其与临床关系
研究的开题报告
一、研究背景及意义：
肝豆状核变性（Wilson病）是一种常见的遗传性代谢疾病，又称为
铜代谢障碍症。

该病主要由于ATP7B基因突变导致肝脏不能有效地排泄
铜离子，致使体内铜离子过量积聚，从而引发多种临床症状，如肝脏病变、神经系统症状以及心脏等器官损害。

由于该病早期症状不明显，且
与其他疾病的症状相似，很容易被误诊或漏诊。

因此，对ATP7B基因突
变的研究具有重要的临床诊断和治疗价值。

二、研究目的：
本研究旨在探讨中国肝豆状核变性患者ATP7B基因的突变类型及其与临床表现的关系，为该病的早期诊断和治疗提供参考。

三、研究方法：
1. 收集50例确诊的中国肝豆状核变性患者的血样，提取DNA；
2. 对ATP7B基因的全部21个外显子进行测序，确定其突变类型；
3. 对收集的患者进行临床分析，并与突变类型进行比较分析；
4. 运用SPSS软件对数据进行统计学分析。

四、研究预期结果：
1. 确定中国肝豆状核变性患者的ATP7B基因突变类型及其分布情况；
2. 分析不同ATP7B基因突变类型与临床表现间的关系，探讨其诊断和治疗的应用价值；
3. 探讨该病的分子遗传学机制，为基因治疗提供参考。

五、研究意义：
1. 为中国肝豆状核变性的早期诊断和治疗提供依据；
2. 对于其他某些铜离子代谢障碍性疾病的诊断和治疗也是有借鉴意义；
3. 为下一步的基因治疗和个性化医学提供重要信息。