2018年PD-1、PD-L1单抗市场调研分析报告

2017年5月出版MSD重磅PD-1单抗Keytruda适应症扩增迅速，单抗领域研发竞争激烈PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点，一直受到国内外公司的高度重视。

目前上市进度不断加快，FDA 仅五月份就通过了Keytruda 的三项适应症扩增并批准AZ 最新的PD-L1 单抗上市。

相关抗体的销售增长迅速，2016 年全球销售超过53 亿美元。

预测Opdivo 2020 年销售额将达到88 亿美元， Keytruda 55 亿美元，Tecentriq 也将达到26 亿美元。

FDA首次不针对发生来源的适应症获批，指导意义浓厚本次适应症扩展是FDA 依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，再次展现了精准医疗对传统诊疗分型的突破意义。

PD-1/PD-L1 单抗路线竞争持续，仍需临床和市场共同决定。

单抗药品面对着其开发风险与临床成本的双高问题，整合预期强烈。

投资策略与建议恒瑞与信达的PD-1 单抗均进入III 期临床，国内企业的本土优势不容忽视，联合用药等方面或存在弯道超车可能。

看好PD-L1 和PD-1 在细分领域的比较优势，和国内企业在创新药特别是生物药品的研发能力。

在这里建议关注：恒瑞医药、君实生物、百济神州等。

1、PD -1单抗适应症不断扩增，市场空间持续打开PD-1/PD-L1单抗作为目前抗体领域的研发焦点，一直受到国内外公司的高度重视。

目前上市进度不断加快，FDA给予了高度重视，仅五月份就通过了Keytruda的三项适应症扩增并批准AZ最新的PD-L1单抗上市。

目前已经获批的Pd-1/PD-L1单抗包括两种PD-1抗体Nivolumab（商品名Opdivo，来自百时美施贵宝BMS）和Pembrolizumab（商品名Keytruda，来自默沙东MSD），及三种PD-L1抗体Atezolizumab（商品名Tecentriq，来自罗氏Roche）、Avelumab（商品名Bavencio，来自辉瑞Pfizer与德国默克Merck KGaA）和Durvalumab（商品名Imfinzi，来自阿斯利康AstraZeneca）。

２ ． １ 黑色 素瘤 到 目前 为止 ， 黑 色素 瘤的免 疫 治疗 已经取
得 了很 大的临床 进展 。２ ０ １ ４年 Ｒ ｏ ｂ ｅ ￣等 的一项 Ⅲ期 临床 试验 结果显示 ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍａ ｂ组和达卡巴嗪 组的一年生存率 分别 为７ ３ ％和 ４ ２ ％， 客观缓解率 （ Ｏ Ｒ Ｒ） 分别为 ４ ０ ％和 １ ４ ％。 ２ ０ １ ４年 ７月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ率 先在 日本获批 用 于晚 期 黑色素 瘤 的治疗 ； ２ ０ １ ４年 １ ２月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ同样获得 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于晚 期 黑素瘤患者的治疗Ｅ １ ４ ］ 。在 ２ ０ １ ４年 的 Ａ Ｓ Ｃ Ｏ黑色素瘤会议
免 疫应答能 力。 目前 已有 多项临床 试验正在对 Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 抑 制剂进行 Ｉ 临床研 究， 研 究结果也 已经证 实 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—
Ｌ １ 抑 制 剂 对 多种 肿 瘤 具 有 显 著 疗 效 ，目前 已 经 有 多 种
Ｐ Ｄ一１ 抑制 剂被 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于恶性肿 瘤的治 疗。本文 主要 是对 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—Ｌ １抑制 荆在 不 同肿 瘤 临床 疗效 的研 究新
１ Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 信 号通 路及肿瘤免疫逃逸概述
手术治疗、 化 疗、 放疗是传 统的肿瘤治疗方 法， 随 着人 们 对肿瘤免 疫学的研 究 ， 免 疫治疗 已经成为难治性或 者复发性
肿 瘤 的 一种 新 的 治 疗 方 法 … 。 传 统 的 免 疫 治 疗 方 法 主 要 是
程远 ， 黎 军 和
南 昌大学第一附属 医院肿瘤科 （ 南昌３ ３ ０ ０ ０ ６ ）

2024年抗PD-1单抗药物市场前景分析简介抗PD-1单抗药物是一种新型免疫治疗药物，被广泛用于各类恶性肿瘤的治疗。

本文将对抗PD-1单抗药物市场的前景进行深入分析。

市场规模根据市场研究公司的数据，抗PD-1单抗药物市场在过去几年中呈现爆发式增长的趋势。

预计到2025年，全球抗PD-1单抗药物市场规模将达到数十亿美元。

这一庞大的市场规模为投资者和制药公司提供了巨大的商机。

市场驱动因素抗PD-1单抗药物市场增长的主要驱动因素包括： 1. 癌症患者数量的增加：随着全球人口老龄化和生活方式的改变，癌症患者的数量不断增加，为抗PD-1单抗药物市场提供了巨大的潜在需求。

2. 治疗效果的验证：已经进行的临床试验表明，抗PD-1单抗药物在恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效，为药物的推广和应用提供了坚实的科学依据。

市场前景抗PD-1单抗药物市场的前景看好，原因如下： 1. 切实需求：癌症是全球范围内一种常见的致命疾病，抗PD-1单抗药物作为一种创新的治疗手段，受到广大患者的瞩目和需求。

2. 巨大潜力：目前，抗PD-1单抗药物仍处于不断发展壮大的初级阶段，具有巨大的研发和市场潜力。

3. 政策支持：各国政府对于肿瘤治疗领域给予了越来越多的政策支持，以促进创新药物的研发和上市。

市场挑战与任何新兴市场一样，抗PD-1单抗药物市场也面临一些挑战： 1. 高研发成本：抗PD-1单抗药物的研发成本十分巨大，需要长期的临床试验和大规模的资金投入。

2. 市场竞争：随着抗PD-1单抗药物市场的快速增长，越来越多的制药公司投入该领域，市场竞争愈发激烈。

3. 风险管理：抗PD-1单抗药物的副作用和风险仍然需要更多的临床数据和监管机构的支持，这也给市场增长带来一定的不确定性。

市场趋势抗PD-1单抗药物市场的发展趋势包括： 1. 个性化治疗：随着基因检测技术的不断进步，抗PD-1单抗药物将逐渐向个性化治疗方向发展，提供更精准的治疗方案。

2. 组合疗法：将抗PD-1单抗药物与其他治疗手段相结合，如化疗、放疗等，可以提高治疗效果，为患者提供更多选择。

385例PD-1抗肿瘤治疗的安全性研究及风险因素分析杨波;王梦娇;胡丽丽;王来成;李倩;孔飞飞;吕冬梅;沈佳妮【期刊名称】《中国药物警戒》【年(卷),期】2024(21)4【摘要】目的探讨国产PD-1免疫相关不良反应(irAE)相关危险因素,以期为临床PD-1安全用药提供预判因素和经验。

方法收集某院2020年6月至2022年12月所有使用PD-1药物肿瘤患者的性别、年龄、体重指数、肿瘤类型、既往病史、PD-1品类等信息,开展随访,鉴别和评估irAE种类和严重程度。

通过单因素分析和多因素Logistic回归分析,分析危险因素。

结果共收集385例,irAE 134例(34.81%),非irAE 251例(65.19%),≥3级irAE 29例(7.53%)。

单因素分析显示,irAE的发生率与年龄,吸烟,原患疾病类型有关(P<0.05),多因素分析显示,年龄<65岁患者发生irAE的风险增加1.590倍(95%CI:1.006,2.512),吸烟患者风险增加1.920倍(95%CI:1.021,3.611),呼吸系统疾病较易发生irAE,风险增加2.061倍(95%CI:1.205,3.527),相比信迪利、替雷利珠与特瑞普利,卡瑞利珠发生irAE的风险较高(P<0.05)。

结论年龄<65岁、吸烟、呼吸系统疾病为PD-1安全用药的高危因素,卡瑞利珠发生近期irAE风险偏高,应重视该类人群irAE的监护和处理。

【总页数】5页(P447-450)【作者】杨波;王梦娇;胡丽丽;王来成;李倩;孔飞飞;吕冬梅;沈佳妮【作者单位】徐州市检验检测中心不良反应监测中心;徐州医科大学附属医院药学部;徐州医科大学药学院【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗现状及其疗效预测标志物的研究进展2.光动力疗法与PD-1/PD-L1抑制剂联合抗肿瘤治疗的研究进展3.^(125)I放射性粒子植入治疗的远隔效应联合PD-1/PD-L1抑制剂协同抗肿瘤作用的研究进展4.PD-1抑制剂对比化疗或伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤安全性和有效性的Meta分析5.PD-1/PD-L1单抗药物抗肿瘤免疫治疗相关不良反应及超进展疾病研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

PD-1抑制剂单抗治疗鼻咽癌的临床试验研究进展雷小梅1，瞿家权2，谭潭3△摘要：鼻咽癌是一种EB 病毒（EBV ）感染率高的头颈部恶性肿瘤，程序性死亡蛋白-1及其配体（PD-1/PD-L1）通路的激活可能是EBV 相关鼻咽癌免疫逃逸的机制之一。

与化疗相比，免疫检查点抑制剂有不良反应小、生存获益更长和耐受性更好等优势，但存在仅有少部分患者能受益的缺点。

目前，至少有4种针对该通路的PD-1抑制剂单抗已经在临床试验中取得了较好的效果，并且获批用于治疗复发或转移性鼻咽癌。

就近年来已完成和正在进行的鼻咽癌PD-1抑制剂的治疗策略、疗效评价和安全性的研究进行综述。

关键词：鼻咽肿瘤；免疫疗法；程序性细胞死亡受体1；免疫检查点抑制剂中图分类号：R739.6文献标志码：ADOI ：10.11958/20211672Progress in clinical trials of PD-1inhibitor monoclonal antibody for nasopharyngeal carcinomaLEI Xiaomei 1,QU Jiaquan 2,TAN Tan 3△1Department of Laboratory,the Affiliated Chenzhou Hospital,Hengyang Medical School,University of South China,Chenzhou 421001,China;2Department of Oncology,the Eighth Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University;3Precision Medicine Center,Chenzhou First People's Hospital△Corresponding Author and Reviser E-mail:******************Abstract:Nasopharyngeal carcinoma (NPC)is a head and neck malignant tumor with high infection rate of EBV.Theactivation of programmed death protein-1and its ligand (PD-1/PD-L1)pathway may be one of the mechanisms of immune escape from EBV-associated pared with chemotherapy,immune checkpoint inhibitors have less adverse reactions.Survival benefit is longer and the advantages of the tolerance is better,but there is only a small number of patients will benefit from faults.At present,at least four kinds of inhibitors targeting the pathway of PD-1single resistance in clinical trials have achieved good results,and it has been approved for the treatment of recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma.Recent completed and ongoing studies on the PD-1inhibitor treatment strategy for NPC,the efficacy evaluationand safety studies were reviewed.Key words:nasopharyngeal neoplasms;immunotherapy;programmed cell death 1receptor;immune checkpoint inhibitor基金项目：国家自然科学基金资助项目（81703043）；湖南省科技计划项目（2017SK51102、2017SK1103）；湖南省卫生厅项目（20200861）；陕西省精准医学中心重点实验室项目（KLTPM-SX2018-B5）作者单位：1南华大学衡阳医学院，附属郴州医院检验科（邮编421001）；2中山大学附属第八医院肿瘤科；3郴州市第一人民医院精准医学中心作者简介：雷小梅（1995），女，硕士在读，主要从事肿瘤方向研究。

CCC-0701/Zenyaku Kogyo
国内外制药公司纷纷布局PD-L1小分子抑制剂,目前开展临床研究的包括BMS, Incyte，和吉利德； Incyte小分子PD-L1抑制剂INCB86550于2018年12月进入临床1期，2019年的AACR会议上展示了临床
前研究结果，INCB86550在人源化MC38-hPD-L1小鼠体内药效模型中展示显著的抗肿瘤效果。
达伯舒（信达）
2018.12.24
三线霍奇金淋 巴瘤
艾瑞卡（恒瑞）
2019.5.29
三线霍奇金淋 巴瘤
小分子项目适应症的选择：参照罗氏的Tecentriq获批地适应症，以非小细胞肺癌/小细胞肺癌以及三阴性乳腺癌为 主要的方向，同时参照默沙东和施贵宝的PD-1抑制剂适应症进行拓展；
5
PD-1/PD-L1单抗市场前景巨大
重调节剂，但是这个化合物无论是机制还是评价手段都比价特殊，不是主要的参照； ➢ 国内的竞争对手包括广州再极，深圳微芯等。
2
PD1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤机制及市场
免疫检查点通路： 激活免疫检查点通路抑制免疫反应是肿瘤细胞实现免疫
逃逸的重要机制； CTLA-4以及PD1/PD-L1抑制剂是目前获批的免疫检查
PD-1/PD-L1小分子抑制剂用于肿瘤治疗
1
PD-L1 小分子抑制剂简介
项目适应症： ➢ 实体瘤，包括非小细胞肺癌，乳腺癌，肝癌等； 靶标背景介绍： ➢ 肿瘤细胞存在不同的机制实现免疫逃逸，激活免疫检查点通路抑制免疫反应是其中重要的机制； ➢ PD-1/PD-L1以及CTLA-4生物大分子抑制剂是目前获批的免疫检查点抑制剂； PD-L1小分子抑制剂作用机制： ➢ 肿瘤细胞可以表达PD-L1实现免疫反应的抑制：通过这些PD-L1分子与效应T细胞上的PD-1的结合逃避机体免疫

肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。

常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。

在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。

PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。

1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。

卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。

研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。

2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。

同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。

PD-1PD-L1免疫疗法的前世今生星期四2019年9月5日不忘初心，砥砺前行！肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大疗法。

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症方面的贡献。

今天，《指南解读》编委、复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士与大家来一起聊聊PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生！PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生对于现在日益成熟的免疫治疗，其实早在十年前国外已经开展了临床研究。

今天邱医生首先带大家看一下十几年前“第一个吃螃蟹的人”（即接受免疫治疗）的人，现状如何？我们分别从nivolumab （O药）和Pembrolizumab（k药）最早的临床试验谈起。

2006年，全球第一个PD-1单抗的临床试验确定了nivolumab（O药，纳武利尤单抗）在人体的安全性及有效性，2008年开始的nivolumab（O药）最早的CA209-003研究证实了nivolumab在恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用。

CA209-003研究CA209-003研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列研究，旨在评估nivolumab用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），肾透明细胞癌（RCC），恶性黑色素瘤的疗效和安全性。

入组患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周给药一次，每8周为一个治疗周期，直至患者出现进行性疾病或不可耐受的毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组，最大治疗持续时间为96周。

纳入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。

结果整体生存曲线显示生存时间如下：3年生存时间：总生存（OS）率黑色素瘤为42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），总生存（OS）率RCC为40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），总生存（OS）率NSCLC为18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存时间：总生存（OS）率黑色素瘤为34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），总生存（OS）率RCC为27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）总生存（OS）率NSCLC为15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。

《晚期肝癌免疫治疗现状及展望》
该文献对晚期肝癌的免疫治疗现状进行了全面梳理，重点介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在 肝癌治疗中的应用，同时探讨了未来免疫治疗的发展方向和挑战。
THANKS
感谢观看
PD-1/PD-L1抑制剂与靶向药物联合应用可以发挥协同作用，一方面通过免疫治疗激活患者自身的免疫系 统，另一方面通过靶向治疗精准打击肿瘤细胞，从而提高治疗效果，减少副作用，为患者带来更好的生 存获益。
02
PD-1/PD-L1抑制剂与靶向药物概述
PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
阻断PD-1/PD-L1通路
03
临床试验设计与方法
试验对象及入组标准
试验对象
经组织学或细胞学证实的晚期肝癌患 者。
入组标准
年龄≥18岁；ECOG体能状态评分0-2 分；预计生存期≥3个月；具有可测量 病灶；既往未接受过针对PD-1或PDL1的免疫治疗。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
试验药物及给药方案
试验药物
PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合靶向药物（如索拉非尼或仑伐替尼）。
PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
PD-1/PD-L1抑制剂是一类免疫治疗药物，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤 细胞的杀伤作用。
靶向药物的作用机制
靶向药物是一类针对肿瘤细胞特定靶点进行治疗的药物，可以精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。
联合应用的优势
安全性评估指标
01
不良事件（AE）发 生率
记录治疗期间发生的所有不良事 件，包括严重不良事件（SAE） 。
02
实验室指标异常
监测血常规、肝肾功能等实验室 指标的变化。

2017年PD-1单抗市场分析
一、PD-1/PD-L1药物研发队伍逐渐扩大 (2)
二、中国PD-1/PD-L1药物市场竞争加剧 (7)
PD-1/PD-L1单抗可以通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合，促进T细胞等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

PD-1是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体，表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1可与PD-1结合，通过降低T细胞的免疫应答，使肿瘤免疫逃逸。

而PD-1/PD-L1单抗可以与T细胞表面的PD-1或肿瘤细胞表面的PD-L1结合，阻断两者的信号联系，使T细胞保持活化状态。

作为全球最热门的肿瘤研究靶点，目前已有多项临床研究提示，PD-1及PD-L1抗体药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小，有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。

一、PD-1/PD-L1药物研发队伍逐渐扩大
从全球角度来看，目前共有5款PD-1/PD-L1靶点的药物，其中默沙东的Keytruda、BMS和小野制药（opo pharmaceutical）联合开发的Opvido由于上市较早获批适应症多，销售额上占据领先优势。

BMS的Opdivo是全球首款获FDA批准的PD-1单抗药物，其在2014。

外行看表面，内行看机制，肝癌免疫联合再次深度分析免疫单药有效率有限20%左右，为了提到PD-1/PD-L1单抗的疗效，免疫联合策略已经在各大肿瘤中火热开展，肝癌也不例外。

在肝癌领域耳熟能详的免疫联合方案有乐伐替尼联合PD-1单抗（keytruda，K药和opdivo，O药）以及O药联合ipilimumab（伊匹单抗），PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗。

今天我们就免疫为何选择分子靶向药物以及开展双免联合做一次机制探讨以及效率比较，为以后肝癌治疗再拓新方案。

▼PD-1/PD-L1抗体单药治疗疗效有限PD-1单抗单药治疗HCC，持久反应率在17％-20％，比之前报道的分子靶向药物（MTAs）更高。

所以FDA批准O药和K药用于肝癌的二线治疗。

2017年9月，FDA批准纳武单抗（Opdivo，O药）用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。

Checkmate 040试验共纳入262例晚期HCC患者，客观缓解率为22%，疾病控制率可达64%。

2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda，K药）同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者。

临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有18名（17%）有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，客观缓解率与纳武单抗相近，为16%。

尽管PD-1/PD-L1抗体免疫治疗相比于传统化疗、靶向治疗在肿瘤的治疗中表现出明显的优势：较高的客观缓解率和较低的不良反应率，但单药有效率仅为20%-30%，这同样限制了其临床应用。

因此，类似于其他癌症中常用的免疫联合策略，研究人员正积极寻求PD-1/PD-L1单抗联合其他药物治疗HCC的有效方案，。

代表性实例包括免疫检查点抑制剂组合（PD-1 / PD-L1抗体加CTLA-4抗体），PD-1 / PD-L1抗体加MTA，以及PD-1 / PD-L1抗体联合局部治疗。

PD—1单克隆抗体药物的相关专利分析作者：郑希元李海霞来源：《中国知识产权》2017年第08期关键词单克隆抗体PD-1单抗药物支持问题专利布局单克隆抗体靶点——PD-1受体抗体作为介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。

由于其在疾病的诊断、免疫防治及基础研究中的重要作用，人工制备抗体技术已被人们广泛关注。

1975年，Kohler和Milstein创造了单克隆抗体（Monoclonal Antibody，m Ab）制备技术，使得大规模制备高特异性、均质性抗体成为可能。

此技术是将产生特异性抗体的小鼠B细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞，它既有骨髓瘤细胞大量扩增和永生的特性，又具备免疫B细胞合成和分泌特异性抗体的能力。

由于来源于一个 B细胞，故经筛选克隆得到的杂交瘤细胞仅产生抗单一抗原表位的特异性抗体，称为单克隆抗体（以下简称单抗）。

11986年，世界上首个单抗药物、用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗cd3单抗OKT3获得美国FDA的上市批准，由此拉开了单抗药物发展的序幕。

近年来，单抗药物在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等领域呈现出迅猛发展的态势，取得了巨大的成功，在高投入、高产出、高回报率的理念指引下，国内外各大制药公司均加大了投入力度。

由于抗体药物具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，在临床中已被广泛应用。

根据汤森路透最新数据，全球目前已获批及进入Ⅲ期临床研究的抗体类药物共有243个，其中121个品种已经获得美国FDA批准，占创新生物抗体药物的74.23%。

如今，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，更是制药企业争相布局的“金矿产业”。

预计2016年全球抗体类药物市场规模已超过1000亿美元。

2PD-1（细胞程序性死亡受体-1）受体是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体，与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合，通过降低T细胞的免疫应答，使肿瘤免疫逃逸。

第50卷第2期第256页2021年4月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .256A pr . 2021*湖北省自然科学基金资助项目(N o .2018C F B 147);宜昌市医疗卫生科研项目(N o .A 18-301-14,N o .A 19-301-08)万宝玉,女,1994年生,硕士研究生,E -m a i l :201910510021039@c t -gu .e d u .c n ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :d a i w e n l i @c t gu .e d u .c n 抗P D -1/P D -L 1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展*万宝玉, 邓鹏裔, 王 朋, 田金玲, 胡 涛, 严 凯, 代文莉ә三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院核医学科,宜昌市核医学分子影像重点实验室,宜昌 443003摘要: 程序性细胞死亡受体1(p r o g r a m m e dc e l l d e a t h -1,P D -1)和程序性细胞死亡受体配体1(p r o gr a m m e dc e l l d e a t h l i ga n d -1,P D -L 1)在肿瘤分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后中发挥着重要的作用,抗P D -1/P D -L 1单抗药物在多种肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展,但是在治疗的同时也会带来许多不良反应,即免疫相关不良事件(i m m u n e -r e l a t e da d -v e r s e e v e n t s ,i r A E s ),其中甲状腺不良反应的发生率可高达10%,严重的甲状腺不良反应可导致死亡,因此抗P D -1/P D -L 1单抗药物的安全性还有待进一步研究,该文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物治疗后甲状腺不良反应的发生机制㊁临床表现㊁处理措施㊁预后等方面进行综述㊂关键词:抗P D -1/P D -L 1单抗; 甲状腺; 免疫相关不良反应中图分类号:R 581 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.022AR e v i e wo f T h y r o i dA d v e r s eE v e n t s P r o d u c e db y PD -1/P D -L 1I n h i b i t o r s W a nB a o y u ,D e n g P e n g y i ,W a n g P e n ge t a l K e y L a b o r a t o r y of Y i c h a ng N u c l e a rM e d i c a lM o l e c u l a r I m a g i n g ,N u c l e a rM e d i c i n eD e p a r t m e n t o f th e F i r s t C o l l e g e o f C l i n i c a lM e d i c a lS c i e n c e ,C h i n aT h r e eG o r g e sU n i v e r s i t y ,Y i c h a n g Ce n t r a l P e o p l e sH o s p i t a l ,Y i c h a n g 443003,C h i n a A b s t r a c t P r o g r a m m e d c e l l d e a t h -1(P D -1)a n d i t s l i g a n d (P D -L 1)p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t u m o r s t a ge r e c u r r e n c e ,m e t a s t a -s i s ,i nf i l t r a t i o na n d p r og n o s i s ,a n d th ei r i n h i b i t o r sh a v em a d e e n c o u r a g i n gp r o g r e s s i n t h e t r e a t m e n t o fm a n y t u m o r s .H o w e v e r ,P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s h a v e b r o u g h t a l o t o f i m m u n e -r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s (i r A E s ).t h e i n c i d e n c e o f t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s c a n b e a sh i g ha s 10%,s e v e r e i r A E s o f t h y r o i d c a n l e a d t od e a t h ,s o t h e s a f e t y ofP D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s r e m a i n s t ob e f u r t h e r r e -s e a r c h e d .I n t h i s r e v i e w ,w ew i l lm a i n l y i n t r o d u c e t h em e c h a n i s m ,c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n ,t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i so f t h yr o i da d -v e r s e e v e n t s p r o d u c e db y PD -1/P D -L 1i n h i b i t o r s .K e y wo r d s P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s ; t h y r o i d ; i r A E s P D -1是程序性细胞死亡受体1,也称C D 279(分化簇279),是重要的免疫抑制分子,表达于多种免疫细胞,如:单核细胞㊁C D 4+T 细胞㊁C D 8+T 细胞㊁调节性T 细胞㊁B 细胞㊁自然杀伤细胞㊁树突状细胞㊁抗原呈递细胞[1-2]㊂P D -L 1是P D -1的配体,P D -L 1在T 细胞㊁B 细胞㊁树突状细胞㊁巨噬细胞㊁血管内皮细胞㊁胰岛细胞及多种肿瘤细胞上广泛表达[1]㊂在病理情况下,肿瘤抗原刺激免疫细胞表达P D -1,肿瘤细胞上的P D -L 1与免疫细胞上的P D -1结合,抑制免疫系统(主要是T 细胞)的功能,机体的抗肿瘤免疫功能减弱,导致肿瘤免疫逃逸的发生,促进肿瘤细胞增殖和肿瘤进展[3]㊂多项研究表明:P D -L 1在肿瘤细胞中的表达情况与肿瘤的分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后相关,P D -L 1在肿瘤细胞上表达水平越高,预后越差[4-5]㊂抗P D -1/P D -L 1单抗药物可阻断P D -1与P D -L 1的结合,恢复T 细胞的功能,导致免疫应答上调,达到抗肿瘤的目的[6]㊂截止目前,F D A 批准上市的抗P D -1/P D -L 1单抗药物共有6种[7],见表1㊂这些药物在多种肿瘤上取得了显著的疗效,与此同时,抗P D -1/P D -L 1单抗药物会给全身器官带来不同程度的免疫相关不良反应(i m m u n e -r e l a t e da d v e r s ee v e n t s ,i r A E s ),常见于皮肤㊁肝脏㊁肺㊁胃肠道㊁内分泌系统㊁肾脏㊁心脏㊁神经系统等㊂与其他i r A E s 不同,内分泌系统的紊乱往往是不可逆转的,需要终生服用药物,甚至会导致死亡㊂甲状腺是最常受P D -1/P D -L 1单抗药物治疗影响的内分泌器官[8],甲状腺不良反应包括:甲状腺炎㊁甲减㊁甲亢㊂本文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物带来的甲状腺不良反应的发生率㊁发生机制㊁处理措施及预后作一综述㊂表1 F D A批准的P D-1/P D-L1单抗药物[7]T a b l e1 P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s a p p r o v e db y F D A[7]药品名商品名简称首次获批时间靶点适应证P e m b r o l i z u m a b K e y t r u d a K药2014年9月P D-1M,N S C L C,S C L C,H L,HN S C C,U C,G C,晚期实体肿瘤(M S I-H/d M-M R),P M B C L,H C C,M C C,C C,R C CN i v o l u m a b O p d i v o O药2014年12月P D-1M,N S C L C,R C C,H C C,H L,HN S C C,H C C,U C,结直肠癌伴M S I-H及d MM RC e m i p l i m a b L i b t a y o L药2018年9月P D-1C S C CA t e z o l i z u m a b T e c e n t r i q T药2016年5月P D-L1U C,N S C L C,S C L C,T NB CA v e l u m a bB a v e n c i o B药2017年3月P D-L1MC C,U C,R C CD u r v a l u m a b I m f i n z i I药2017年5月P D-L1U C,N S C L CM:黑色素瘤;N S C L C:非小细胞肺癌;S C L C:小细胞肺癌;H L:霍奇金淋巴瘤;H N S C C:头颈部鳞癌;P M B C L:原发性纵隔大B细胞淋巴瘤;H C C:肝细胞癌;R C C:肾细胞癌;M C C:默克尔细胞癌;U C:尿路上皮癌;T N B C:三阴性乳腺癌;C S C C:皮肤鳞状细胞癌;G C:胃癌;C C:宫颈癌;M S I-H:微卫星高度不稳定性;d MM R:错配修复缺陷1甲状腺不良反应的临床特点1.1甲状腺不良反应的发生率抗P D-1/P D-L1单抗药物具有较高的甲状腺不良反应发生率,甲状腺功能减退是最常见的事件, P D-L1单抗引起的甲状腺不良反应的发生率较P D-1单抗少[9]㊂一项M e t a分析总结了各种药物导致甲状腺不良反应的平均发生率,见表2㊂该项M e t a 分析总结出:P D-1/P D-L1单抗药物联合治疗导致甲状腺不良反应发生率更高,甲状腺功能减退平均发生率为10%~16.4%,甲状腺功能亢进平均发生率为9%~10.4%[10]㊂另一项M e t a分析也得出相同的结论,P D-1单抗致甲亢的风险比P D-L1单抗更大,并且P e m b r o l i z u m a b比N i v o l u m a b更易导致甲亢(发生率分别为3.8%和2.5%);在免疫抑制剂联合治疗的患者中,甲状腺不良反应发生率较单药治疗高[11]㊂各种药物应用于不同肿瘤导致甲状腺不良反应的发生率及患者的预后有较大差异[12-31],见表3㊂各种甲状腺不良反应发生率最高情况和最低情况见表4㊂1.2甲状腺不良反应的发生机制抗P D-1/P D-L1单抗药物引起甲状腺不良反应的机制有待进一步研究,甲亢㊁甲减是原发于抗P D-1/P D-L1单抗药物还是继发于甲状腺炎尚不明确㊂一项单中心回顾性队列研究表明:甲状腺不良反应发生率可能与T细胞㊁N K细胞㊁单核细胞的数量和功能呈正相关㊂这项研究分析了93例晚期癌症患者,这些患者至少接受过一次P e m b r o l i z u m a b治疗㊂研究发现,出现甲状腺不良反应的患者外周血中T细胞㊁C D56+㊁C D16+自然杀伤细胞增多,中间型C D14+㊁C D16+单核细胞表面表达的H L A-D R 升高,产生过强的免疫反应[32]㊂由于P D-1/P D-L1单抗药物刺激机体恢复以前被抑制的免疫细胞,产生过强的免疫应答[6,32],而正常甲状腺组织也表达P D-L1和P D-L2[33],过强的免疫系统攻击正常的甲状腺组织,导致甲状腺滤泡破坏而出现甲状腺炎症状,血液中的甲状腺激素先增多后减少,先出现短暂的甲亢,随后出现持续的甲减[34],但目前尚不能区分三种甲状腺不良反应是独立发生的,还是连续发生的㊂1.3甲状腺不良反应的危险因素基线甲状腺功能障碍的患者较基线甲状腺功能正常的患者发生甲状腺不良反应的可能性大,若患者在P D-1单抗治疗前患有甲状腺慢性炎症,特别是桥本甲状腺炎,会导致滤泡上皮细胞的P D-L1高表达,使P D-1/P D-L1单抗药物治疗后更易发生甲状腺不良反应[6]㊂C o r t e l l i n i等[35]认为较高的体重指数(B M I)也是甲状腺不良事件的危险因素,较B M I正常的患者更易发生i r A E s㊂表2各种药物致甲状腺不良反应的平均发生率[10]T a b l e2 T h e a v e r a g e i n c i d e n c e o f t h y r o i d a d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s[10]不良反应N i v o l u m a b P e m b r o l i z u m a b A t e z o l i z u m a b A v e l u m a b D u r v a l u m a b 甲减8.0%8.5%6.0%5.5%4.7%甲亢2.8%3.7% 2.3% 甲状腺炎1.6%2.3% ㊃752㊃万宝玉等.抗P D-1/P D-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展表3 各种药物在治疗不同肿瘤中引起甲状腺不良反应的特征T a b l e 3 C h a r a c t e r i s t i c s o f t h y r o i da d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y v a r i o u s d r u gs i nd i f f e r e n t t u m o r s 药物肿瘤类型例数(n )中位年龄(岁)发生率甲减(%)甲亢(%)甲状腺炎(%)预后m P F S (月)m O S(月)O S R (%)O R R (%)C R (%)K 药H N S C C [12]1926014.60.51.6 16.05.0H L [13]21015.73.80.571.927.6O 药M [14-15]316598.6 6.943.78.9N S C L C [16]292617.0 12.21年:51.01.5年:39.019.21.4L S C C [17]135624.0 3.59.21年:42.020.00.7M [18]316 10.54.50.66.937.62年:59.03年:52.044.316.5M [19]4535610.8 1年:70.52年:66.4 L 药C S C C [20]59718.547.56.8T 药U C [21]119736.7 2.715.91年:57.022.79.2R C C [22]70618.6 c c R C C :5.6c c R C C :28.9 c c R C C :15.0 I 药H N S C C [23]656210.86.0 9.2 N S C L C [24]4766411.616.828.41.4B 药M C C [25]88733.32.3 2.711.36个月:69.031.89.1N S C L C [26]184656.0 2.98.41年:36.012.00.5U C [27]44686.8 11.613.71年:54.318.211.4U C [28]161686.21.2 1.616.85.6K 药+A R C C [29]4326235.412.8 15.1 1年:89.91.5年:82.359.35.8T 药+N P T N B C [30]4515513.7 7.221.3 56.07.1I 药+P S C L C [31]268629.15.35.113.01年:54.01.5年:34.067.92.2 H N S C C :头颈部鳞癌;H L :霍奇金淋巴瘤;M :黑色素瘤;N S C L C :非小细胞肺癌;S C L C :小细胞肺癌;C S C C :皮肤鳞状细胞癌;U C :尿路上皮癌;R C C :肾细胞癌;c c R C C :肾透明细胞癌;M C C :默克尔细胞癌;T N B C :三阴性乳腺癌;L S C C :肺鳞癌;A :阿西替尼;N P :纳布紫杉醇;P :铂类;m P F S :中位无进展生存期;m O S :中位总体生存期;O S R :总体生存率;O R R :客观缓解率;C R :完全缓解率表4 各种甲状腺不良反应的发生情况T a b l e 4 T h e o c c u r r e n c e o f v a r i o u s t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s 不良反应发生率最高的情况肿瘤类型药物发生率(%)发生率最低的情况肿瘤类型药物发生率(%)甲减H L K 药15.7[13]M C C B 药3[25]甲亢M O 药4[18]U C B 药1[28]甲状腺炎MO 药1[18]H LK 药0.5[13]Ⅲ~Ⅴ级甲状腺不良反应*N S C L C 或H N S C CK 药2.1[9,12]*甲状腺不良反应分级见正文1.4项1.4 甲状腺不良反应的临床症状及分级甲状腺不良反应的临床症状通常是非特异性的㊂甲状腺炎可出现咽喉痛㊁心动过速㊁心悸,最初表现为甲状腺机能亢进,随着甲状腺激素储备的减少,出现一段时期的甲状腺功能正常,随后出现甲状腺功能减退[36]㊂甲亢发生率明显低于甲减[11],甲亢主要以代谢率增高和交感神经兴奋性增强为主;甲减的症状主要以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主,重症甲减患者可发生罕见的黏液性水肿昏迷[37]㊁肌炎[38]等㊂甲状腺不良反应的严重程度按照美国国家癌症研究所‘不良事件通用术语标准“V 5.0(C o m m o nt e r m i n o l o g y c r i t e r i af o ra d v e r s ee v e n t sV 5.0,C T -C A E V 5.0)进行分级,Ⅰ级:无症状,仅为临床或诊㊃852㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期断所见,无需治疗;Ⅱ级:有症状,需要甲状腺抑制治疗(甲状腺功能亢进症)或甲状腺激素替代治疗(甲状腺功能减退),借助于工具的日常生活活动受限;Ⅲ级:严重,自理性日常生活活动受限,需要住院治疗;Ⅳ级:危及生命,需要紧急治疗㊂抗P D-1和P D-L1单抗诱发的甲状腺不良事件大多数为Ⅰ级或Ⅱ级,而Ⅲ级和Ⅳ级的病例少见[39],Ⅴ级病例更少见㊂2甲状腺不良反应的管理2.1甲状腺不良反应的监测发生甲状腺不良反应的时间范围非常大,从治疗开始后1d到3个月不等,甚至在停止治疗后也会出现[36],B y u n等[9]建议无甲状腺不良反应症状的患者从开始治疗及治疗结束后都应定期复查甲状腺功能㊂出现症状的患者辅助检查包括:甲状腺功能㊁放射性核素甲状腺显像㊁甲状腺超声检查㊁甲状腺自身抗体(甲状腺过氧化物酶抗体T P O A b㊁甲状腺球蛋白抗体T g A b㊁促甲状腺受体抗体T R A b)[36]㊂甲状腺不良反应的发生可致血液中T P O A b㊁T g A b的浓度升高,T P O A b㊁T g A b的浓度可监测是否出现了甲状腺不良反应及预测甲状腺不良反应的严重程度[40-41]㊂O s o r i o等[41]研究发现: P D-1单抗治疗后出现甲状腺功能障碍的大多数患者存在抗甲状腺抗体(P<0.01)㊂T R A b的浓度及放射性核素甲状腺显像可用于区分G r a v e s病和甲状腺炎,T R A b浓度升高或放射性核素摄取增加考虑G r a v e s病,而摄取降低则考虑甲状腺炎㊂2.2甲状腺不良反应的处理甲状腺不良反应分级不同,处理方式亦不同,①轻度不良反应(Ⅰ级):继续使用免疫抑制剂,无症状无需用药,密切随访并监测甲状腺功能,4~6周为宜;②中等不良反应(Ⅱ级):暂不停免疫抑制剂治疗,有明显症状时口服左旋甲状腺素(甲减)或抗甲状腺药物(甲亢),可能需要口服或静脉注射类固醇;③严重/危及生命的不良反应(Ⅲ~Ⅴ级):停止免疫抑制剂治疗,需要紧急静脉使用高剂量的类固醇,早期转诊到内分泌科治疗[7,42]㊂另有文献表明:由甲状腺炎引起的甲亢持续时间通常很短,不需要额外的治疗(抗甲状腺药物:甲硫咪唑㊁丙硫氧嘧啶)[10]㊂3甲状腺不良反应与总体预后的相关性P D-1/P D-L1单抗治疗后出现甲状腺不良反应患者总体预后(包括:P F S㊁O S㊁O R R㊁死亡率)要好于未出现不良反应患者的总体预后,并且出现低级别甲状腺不良反应患者的总体预后要好于出现高级别甲状腺不良反应的患者[40,43-46]㊂S a t o等[44]开展了一项前瞻性㊁观察性队列研究,纳入了38例晚期N S C L C患者并接受N i v o l u m a b治疗,结果显示:出现不良反应患者的O R R明显高于没有出现不良反应的患者(P<0.01),P F S也高于没有出现不良反应患者㊂K o t w a l等[40]的研究发现:发生甲状腺i r A E s的患者总体生存时间更长(P=0.027),并且死亡率更低(P=0.034)㊂一项M e t a分析纳入了30项研究,包含接受免疫抑制剂治疗的4971名患者,治疗后发生i r A E s的患者的O S和P F S优于未发生i r A E s的患者(P<0.01),内分泌性i r A E s㊁低级别i r A E s的发生与良好的O S㊁P F S显著相关[46]㊂4结语P D-1/P D-L1单抗在肿瘤中的应用越来越广泛,其导致的甲状腺不良反应也时常发生,甲状腺不良反应的发生机制尚未完全阐明,但已有文献显示:出现低级别的甲状腺不良反应者较高级别甲状腺不良反应者总体预后更好㊂临床工作中,早期识别甲状腺不良反应的症状和体征,对高级别甲状腺不良反应迅速进行干预,并预防低级别甲状腺不良反应发展为高级别甲状腺不良反应,可能会更好地改善患者的预后㊂参考文献[1]S e l i g e rB.B a s i s o fP D1/P D-L1t h e r a p i e s[J].JC l i n M e d,2019,8(12):2168.[2]W i l l i a m sM,L i d k eDS,H a r t m a n nK,e t a l.P D-L1e x p r e s s i o ni nm a s t o c y t o s i s[J].I n t JM o l S c i,2019,20(9):2362.[3]J i a n g X,W a n g J,D e n g X,e t a l.R o l eo f t h e t u m o rm i c r o e n v i-r o n 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PD-1-PD-L1抑制剂一线治疗晚期肺癌的成本-效用分析摘要：本研究旨在进行PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期肺癌的成本-效用分析。

采用系统回顾和元分析的方法，比较了PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗与传统化疗方案的成本和效用。

研究结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗具有更低的总成本和更高的生存质量，因此在治疗晚期肺癌时应优先考虑采用PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗。

最后，我们提出了一些可行的政策建议，以促进PD-1/PD-L1抑制剂的普及和应用。

关键词：PD-1/PD-L1抑制剂，一线治疗，晚期肺癌，成本-效用分析，政策建议Introduction：肺癌是世界范围内最常见的癌症之一，每年有数百万人因肺癌而死亡。

晚期肺癌的生存率较低，化疗药物对患者的生存期和生存质量具有一定的副作用和限制。

PD-1/PD-L1抑制剂是最近出现的一种新型药物，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，减少患者的疼痛和不良反应。

因此，PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期肺癌已成为晚期肺癌治疗中的一个新的热点领域。

但是，PD-1/PD-L1抑制剂的高成本和长期治疗的并发症使得医疗成本不断增加，影响了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肺癌治疗中的应用。

因此，我们需要对PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期肺癌进行成本-效用分析，为政策制定提供参考。

Methods：本研究采用了系统回顾和元分析的方法。

我们首先进行了多个数据库的检索，收集了有关PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期肺癌的文章。

通过筛选和排除，最终选出了与本研究相关的15篇文章，并从这些文章中提取数据进行分析。

通过成本-效用分析，我们比较了PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗与传统化疗方案的成本和效用，并定量化分析了这两种治疗方案的优劣。

Results：研究结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗具有更低的总成本和更高的生存质量。

这表明，在一线治疗晚期肺癌时，PD-1/PD-L1抑制剂应是首要选择。

免疫治疗毒性反应大起底，PD-1和PD-L1不良反应大不同随着今年诺贝尔医学奖的尘埃落定，以PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂为代表的免疫靶向治疗再次成为了大众瞩目的热点。

而早在几年前，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的出现带来了多种肿瘤治疗中的神奇疗效，使其就成为了恶性肿瘤患者新的曙光。

与化疗相比，其高效低毒的特性，可以让肿瘤患者在远离化疗之苦的同时治疗肿瘤。

但所谓是药三分毒，在前期的治疗尝试中，医生们也发现在少部分患者中，使用免疫靶向治疗会带来严重的不良反应，严重时可能危及生命。

那么，为什么免疫靶向治疗在大部分患者安全治疗的同时会带来少部分患者的严重不良反应呢？究竟免疫靶向治疗会带来那些严重不良反应呢？PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂所引起的不良反应又是否是一致的？带着这些问题，我们来一起探索免疫靶向治疗的治疗安全性研究进展。

作用靶点不同，不良反应大不同基础研究发现，PD-1/PD-L1通路可以使杀伤肿瘤细胞的免疫细胞—T细胞失活，因此PD-1/PD-L1通路的异常激活是肿瘤细胞逃脱人体正常免疫系统杀伤的重要通路。

免疫靶向治疗的机理就是通过关闭被肿瘤细胞异常激活的PD-1/PD-L1通路，让T细胞重新激活并杀死肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

但PD-1/PD-L1通路并不是一无是处的，它可以充分调节人体的免疫系统，预防因免疫系统错误激活而导致的对人体自身组织的杀伤作用。

前期研究发现，PD-1在T细胞两个学习不攻击机体自身健康细胞的阶段至关重要。

第一个阶段是T细胞在免疫器官胸腺中制造的时候，第二个阶段发生在它们迁移至全身各个靶器官的时候，必须经历外周耐受的阶段，只有这两个阶段顺利调节，免疫系统才能做到只杀敌人，不伤友军。

而针对PD-1/PD-L1通路的免疫靶向药物关闭了这一通路，从而引发了全身性的免疫攻击，带来了灾难性的不良反应。

由于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的靶点不同，因此，对于这一通路的关闭机制也不同。

2024年抗PD-1单抗药物市场发展现状引言PD-1（ programmed cell death protein 1）是一种免疫检查点分子，它在调节机体免疫应答中发挥重要作用。

抗PD-1单抗药物是通过阻断PD-1与其配体PD-L1（ programmed death-ligand 1）结合，从而激活机体免疫系统，增强对癌细胞的攻击能力。

在过去几年中，抗PD-1单抗药物迅速发展，并取得了重大突破，成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分。

本文将探讨抗PD-1单抗药物市场的发展现状。

市场规模和增长趋势抗PD-1单抗药物市场在过去几年中呈现出快速增长的趋势。

根据市场研究机构的数据显示，2019年全球抗PD-1单抗药物市场规模达到XX亿美元，预计到2025年将达到XXX亿美元。

其中，美国是全球抗PD-1单抗药物市场的主要消费国家，市场规模占据相当比例。

主要产品目前，全球市场上主要有几种抗PD-1单抗药物，包括Keytruda （pembrolizumab）、Opdivo（nivolumab）和Imfinzi（durvalumab）等。

这些药物在治疗多种肿瘤类型，如黑色素瘤、肺癌、头颈癌等方面取得了显著的临床疗效，并得到食品药品监督管理局（FDA）的批准。

其中，Keytruda是目前市场上应用最广泛的抗PD-1单抗药物，其全球销售额占据了相当比例。

市场竞争格局抗PD-1单抗药物市场具有较高的竞争程度。

除了目前主要的Keytruda、Opdivo 和Imfinzi等品牌，其他制药公司也在加大力度开发相关药物，如BMS、Roche等。

此外，科研机构和创新型生物技术公司也在积极研发新的抗PD-1单抗药物，以进一步提高治疗效果和降低副作用。

市场推动因素抗PD-1单抗药物市场的发展有以下几方面的推动因素：1.人口老龄化和肿瘤发病率增加，使需求量不断增长；2.抗PD-1单抗药物的长期疗效和生存率提高，使其成为肿瘤治疗的重要选项；3.临床研究不断取得突破，增加了抗PD-1单抗药物的适应症范围；4.制药公司的不断投入和创新，加速了抗PD-1单抗药物的研发进程；市场面临的挑战抗PD-1单抗药物市场仍面临一些挑战：1.高昂的价格限制了一部分患者的使用；2.部分患者对抗PD-1单抗药物治疗不敏感或产生抗药性；3.抗PD-1单抗药物的副作用和安全性问题仍需要进一步研究；4.新药研发周期长，相关审批流程繁琐，影响市场进入速度。

PD1与PD-L1抑制剂作⽤机制、疗效、价格⼤盘点 PD1抑制剂和PD-L1抑制剂作为作⽤于同⼀通路（PD1-PD-L1）的免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作⽤，经常被⼤家混为⼀谈。

今天的介绍，旨在解开他们的神秘⾯纱。

PD1和PD-L1抑制剂作⽤机制的区别PD-L1抑制剂为IgG1抗体，IgG1具有识别致病抗原的⽣物学作⽤，能够识别肿瘤细胞表⾯表达的PD-L1。

因⽽PD-L1抑制剂是通过识别肿瘤细胞表⾯的PD-L1，并与其结合，阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1-PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。

换句话说，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装成正常细胞的⾯纱。

PD-1抑制剂为IgG4抗体，IgG4具有抗炎的⽣物学功能，能够针对T细胞发挥作⽤。

PD-1表达于T细胞表⾯，PD-1抑制剂通过与T细胞表⾯的PD-1结合，来阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1-PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。

也就是说，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。

IgG4抗体结构不稳定，可能降低治疗效果，因⽽⼏乎所有PD1抑制剂进⾏了修饰——S228P的修饰。

不同PD1抑制剂的修饰⽔平存在差异，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发⽣。

PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表⾯PD-L1与T细胞表⾯B7-1的结合能⼒，有助于长久维持T细胞的抗肿瘤活性。

PD-L1抑制剂不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作⽤的发⽣。

PD1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体RGMb结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从⽽增加间质性肺炎的发⽣。

不良反应发⽣率PKNSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发⽣率是接受PD-L1抑制剂的两倍，且P值有显著性意义。

所有级别和3-4级间质性肺炎的发⽣率，PD-1单抗均显著⾼于PD-L1单抗，有显著性意义。