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慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识更新（全文）本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒(HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌(HCC)患者;处于特殊年龄或生理阶段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者);合并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者);ALT ≤ 2 × ULN的患者(包括ALT正常且30岁以上与高HBV DNA 载量且ALT 在(1~2)× ULN的患者)。
其他特殊人群,如核苷(酸)类似物(NAs)耐药患者以及合并糖尿病的患者,已有相关共识发布;对此本共识不再展开论述。
本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据及推荐等级见表1。
《共识》经专家委员会讨论,可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指导。
但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。
1 HBV相关失代偿期肝硬化患者HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级的HBV相关肝硬化患者。
失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗,疗程往往较长,大部分患者需终生治疗(A1)。
临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素(IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。
出于治疗安全性考虑,一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。
一项恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化患者的5年回顾-前瞻性队列研究显示,与未进行抗病毒治疗患者(n = 69)相比,应用ETV治疗者(n = 482)出现肝脏不良事件(HR = 0.51,95%CI = 0.34~0.78,P = 0.002)、HCC (HR = 0.55,95%CI = 0.31~0.99,P = 0.049)、肝病相关死亡(HR = 0.26,95%CI = 0.13~0.55,P < 0.001)和全因死亡(HR = 0.34,95%CI = 0.18~0.62,P < 0.001)风险均显著降低[2]。
乙型病毒性肝炎诊断标准1 范围本标准规定了乙型病毒性肝炎（简称乙肝）的诊断依据、诊断原则、诊断和鉴别诊断。
本标准适用于全国各级各类医疗卫生机构及其工作人员对乙型病毒性肝炎的诊断、报告。
2 术语和定义下列术语和定义适用于本标准：2.1乙肝病毒 hepatitis B virus，HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒科，其核酸南不完全双链DNA组成，约3 200个核苷酸，能引起人类乙型病毒性肝炎。
2.2乙肝病毒表面抗原 hepatitis B surface antigen，HBsAgHRV外膜蛋白的主要成分，是感染乙肝病毒的标志之一。
2.3乙肝病毒e抗原hepatitis B e antigen，HBeAg是HBV前C区和C区基因编码的分泌型蛋白，分子量约15kD。
是HBV DNA复制的标志之一。
2.4乙肝病毒核心抗体antibody to hepatitis B core antigen(ffBcAg)，抗-HBc是HBV感染后核心抗原(HBcAg)刺激机体产生的抗体，提示HBV的现症感染或既往感染，其中抗-HBc IgM P6性表明患者为急性HBV感染，抗-HBc IgG阳性，但抗-HBc IgM 阴性或低水平表示慢性或既往感染。
2.5乙肝病毒脱氧核糖核酸 hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV DNA是HBV的基因组，含有HBV的全部遗传信息。
是反映病毒复制的指标。
2.6丙氨酸氨基转移酶 alanine aminotransferase，ALT主要存在于各种组织的细胞中，以肝细胞中含量最高，当肝细胞炎症、坏死或肝细胞膜通透性增加时ALT可释放人血，使血中该酶的活性显著升高，故此酶是反映肝细胞损伤的血清生化指标。
3 诊断原则乙肝的诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查、病理学及影像学检查等进行初步诊断，确诊须依据血清HBV标志和HBV DNTA检测结果。
·指南·乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。
核苷（酸）类似物已成为继干扰素α（IFN α）之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。
大多数接受核苷（酸）类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答，必须接受长期治疗，这必将增加抗病毒耐药的发生风险，随着核苷（酸）类似物种类的增加，HBV耐药变异的复杂性也将大大增加。
因此，迫切需要对HBV耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化，以便于学术交流，提高临床诊治水平。
为此，《中华实验和临床感染病杂志》（电子版）编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下，对目前临床试验研究结果综合分析的基础上，就上述问题进行了讨论，达成以下共识。
一、乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础HBV属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2 kb，是部分双链环状DNA结构。
HBV 基因组含有4个部分重叠的开放读框（ORF），即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。
前-S/S区编码大蛋白（前-S1 + 前-S2 + S）、中蛋白（前-S2 + S）、主蛋白（S），前-C/C区编码HBeAg和HBcAg，P区编码聚合酶/逆转录酶，X区编码HBxAg。
不同患者血清中的HBV基因序列存在差异，根据HBsAg蛋白质一级结构和抗原性的不同，HBV可分成不同的血清型，如ayw、ayr、adr和adw等；根据HBV全基因序列差异≥ 8%或S区基因序列差异≥4%，HBV可分成A～H基因型，各基因型又可分成若干个基因亚型。
同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差别，但在遗传学上高度相关；因此，每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群，优势和劣势群是相对的，并始终处在不断的变化之中，因此，HBV的病毒群符合准种（quasispecies）的特点。
乙型病毒性肝炎的实验室诊断乙肝作为一种全世界广泛传播的疾病，严重威胁人体的健康，愈来愈受到重视。
不少人士定期参加体检以了解自己的身体状况，及早发现乙肝的存在。
乙肝的实验室检测作为目前国内最为常用的检验项目，主要涉及乙肝的生物化学检测、乙肝“两对半”的检测和基因诊断。
第一节乙肝的生物化学检测一、乙肝生物化学检测的简介当患者感染乙肝病毒之后，一些生化指标会发生改变。
与病毒性肝炎密切相关的生化指标包括：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白、胆红素、胆碱酯酶、甲胎蛋白以及凝血因子。
其中，丙氨酸转氨酶（ALT）又最为重要，常与乙肝“两对半”和基因诊断联合检测，指导临床用药。
二、丙氨酸转氨酶（ALT）检测的临床意义丙氨酸转氨酶对于病毒性肝炎的特异性不高，但却是反映肝损伤的灵敏指标。
当患者感染乙肝病毒，发生急性肝损伤时，血清中的丙氨酸转氨酶可在临床症状出现之前升高，且急性肝炎时丙氨酸转氨酶的高低与病情状况平行，因此是病情恢复的较好指标。
通常，当急性肝炎时，AST/ALT<1；肝硬化时，AST/ALT≥2；肝癌时，AST/ALT≥3。
第二节乙肝“两对半”检测一、乙肝“两对半”的简介当生化检查肝功能指标异常，怀疑为乙肝病毒感染时，可以进行乙肝“两对半”的检查。
乙肝“两对半”包括：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（HBeAb）以及乙肝核心抗体（HBcAb），因为乙肝核心抗原没有检验，所以叫做乙肝“两对半”。
乙肝表面抗原（HBsAg）：乙肝表面抗原又称为“澳抗”，是“澳大利亚抗原”的简称，因为最早发现于澳大利亚，故以此命名。
它是患者血清中首先出现的血清标志物，可用于乙肝的早期诊断。
乙肝表面抗体（HBsAb）:乙肝表面抗体是一种保护性抗体，表明人体对乙肝病毒具有抵抗能力，是人体感染或者接种乙肝疫苗的标志。
该指标阳性提示乙肝病毒感染后的恢复期。
2023乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识(最全版)临床实践中，乙型肝炎病毒标志物主要用于诊断感染、监测疾病进展、评估慢性乙型肝炎治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。
结合近年来慢性乙型肝炎抗病毒治疗的研究进展和临床诊治实际需求，中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组制订此专家共识，对经典及新型乙型肝炎病毒实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。
乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是我国肝硬化和肝细胞癌(hepatoce11u1arcarcinoma,HCC)的主要病因，科学、规范应用HBV标志物是提升其诊治水平的基石。
经典的病毒标志物包括血清学标志物如乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)及其抗体(抗-HBs)、乙型月干炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)及其抗体(抗-HBe)和乙型肝炎核心抗体(抗-HBC),以及分子生物学标志物如HBVDNA,基因型及其突变检测等。
近年临床对血清学标志物定量检测和HBVDNA高敏检测的需求不断增加，同时，有关HBV全新标志物如前基因组RNA(pregenomicRNA,pgRNA)和乙型肝炎核心相关抗原(hepatitisBcore-re1atedantigen,HBcrAg)应用的报道也陆续出现。
HBV标志物主要用于临床实践中诊断HBV感染、监测疾病进展、评估治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。
本共识在新发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2023年版）》⑴基础上，对经典及新型HBV实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。
循证医学证据的检索与评价和推荐意见的形成：首先，根据共识相关临床问题进行数据检索，数据库包括PubMed,中国知网和万方数据库，文献种类包括系统评价/meta分析、随机对照试验（randomizedcontro11edtria1,RCT）、观察性研究及病例系列研究等，检索时限均从建库至2023年3月1日。
2019版：慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识（全文）本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制订。
本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。
本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。
本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。
随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。
全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。
HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。
然而直接抗病毒药物（DAA）［如核苷（酸）类似物（NA）］或免疫调节剂［如聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN）］单独使用实现临床治愈的作用有限。
理论上，NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。
临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。
本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制订，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。
1 HBV感染的临床转归和临床治愈1.1 HBV感染的临床转归作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA 与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。
乙型病毒性肝炎检验诊断报告模式专家共识（最全版）
乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)是由乙肝病毒(HBV)引起的以肝脏病变为主的感染性疾病。
不同个体对乙型肝炎病毒的易感性差异较大，病毒感染过程复杂。
乙肝，尤其是慢性乙肝，临床表现多种多样。
乙肝的实验室诊断主要为临床免疫学检测、临床分子生物学检测和临床生物化学检测。
免疫学检测包括胶体金免疫层析法、酶免疫技术以及化学发光免疫分析法等；分子生物学方法包括荧光定量PCR法和基因测序法等；临床生物化学检测包括光谱分析技术、电化学分析、干化学分析技术、电泳技术、层析技术等。
一、制定乙型病毒性肝炎检验诊断报告模式的目的
乙肝的确诊依赖于HBV血清标志物、病毒载量(HBV DNA)以及肝功能检测的结果。
准确了解体内HBV的复制水平、患者的免疫状态、肝脏损伤程度，对患者疾病的诊断、病情的评估以及指导临床用药具有重要的临床意义。
乙型肝炎病毒感染的疾病谱和自然史多种多样，从低病毒携带者到进展性慢性肝炎，以及由慢性肝炎发展而来的肝硬化和肝癌，疾病表现形式轻重不一，不同个体对病毒的反应性亦不相同。
HBV感染常见4个时期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期[1]，不同时期血清HBV标志物和病毒复制水平有一定的区别又有交叉，靠单一化验指标很难界定。
经典的酶免技术、化学发光技术以及分子生物学技术的迅速推广，极大地丰富了乙肝的检测手段。
如何从诸多的检测项目中为临床提供有针对性的、准确的、完善的诊断性报告，成为今后检验
医学发展的方向。
本共识旨在规范乙型病毒性肝炎检验诊断报告模式，提高检验科检验诊断报告水平。
二、检验诊断报告的类型
检验检测可为乙肝的诊断提供直接依据，为向临床提供全面的检测指标，确定HBV感染和肝脏疾病的因果关系，实验室对乙肝患者的检测可包括：(1)HBV感染相关指标：病毒血清标志物、病毒载量检测和病毒基因型。
(2)肝脏功能状态：血清酶学测定，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)等；血清蛋白质检测(血清总蛋白、白蛋白、球蛋白等)；胆红素代谢检测(总胆红素、直接胆红素、间接胆红素)；凝血功能检测等。
(3)病毒的耐药基因检测等。
针对乙肝的检验报告包括一级检测报告、三级分项诊断报告、四级综合诊断报告、五级动态报告等。
三级分项诊断报告包括乙肝病毒的血清标志物检测、病毒载量检测、乙肝病毒基因型检测等。
主要检测患者是否感染乙型肝炎病毒，以及所感染病毒的生物学特征(附件1)。
四级综合诊断报告包含了分项报告的所有内容，还包括了除病毒本身外患者对病毒的反应、机体的免疫学状态、肝功能受损的程度，以及病毒的分型、耐药性检测外，以及与乙肝病毒感染相关的其他信息，如肝功能生化指标、凝血功能指标和肿瘤标志物等(附件2，3)。
五级动态报告等即综合患者既往病毒活动水平、肝功能变化情况等，绘制乙肝疾病进展的动态监测报告(附件
4)。
三、乙肝检验诊断报告的模式
(一) 检验信息
1. 医嘱信息：
(1)患者信息：姓名、性别、年龄、患者唯一编号(如患者身份证号)；(2)申请科室；(3)申请检验项目；(4)样本信息：样本类型、采集时间；(5)临床诊断：例如慢性乙型肝炎；(6)申请医师。
2. 检测信息：
(1)样本：编号、收样时间、检测时间和报告时间；(2)检测方法：如化学发光免疫分析法、聚合酶链式反应(PCR)法、生化法等；(3)检验者和审核者；(4)检测实验室名称、地址、电话等。
(二) 检测结果
1. 检测结果的表达形式：
可以用表格或图表的形式列出。
应包括检测项目序号、检测项目名称、结果、报告单位、参考范围、异常结果提示(上下箭头)和检测方法等。
2. 文字描述：
以文字形式对检测结果进行解释，应明确、简洁。
必要时可以图和表的方式表达。
关于临床基因检验诊断报告部分应采用简洁清晰的报告方式，包含所采用的分析过程及对实验结果的解释，准确客观地描述所检验的结果，避免引起歧义[2]。
还应告知患者基因检测的技术要求，例如HBV 病毒载量检测的检测限，基因分型检测的局限性、耐药基因检测明确说明所检验的突变位点，这一点在报告阴性结果时至关重要。
与乙肝相关检测项目包括但不限于以下内容：(1)乙肝血清标志物检测：包含乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒表面抗体(抗－HBs)、乙肝病毒
e抗原(HBeAg)、乙肝病毒e抗体(抗－HBe)、乙肝病毒核心抗体(抗－HBc)和乙肝病毒核心抗体－IgM(抗－HBc－IgM)。
每项应报告确切的阴性或阳性结果，使用定量方法进行检测的还应报告具体的检测数值，以及参考范围。
检测HBsAg定量的应报告滴度，检测抗－HBc－IgM应报告阴阳性结果和(或)滴度。
(2)乙肝病毒核酸定量检测：应报告具体数值，检测方法和检测下限。
建议使用U/ml作为结果单位。
例如，乙型肝炎病毒核酸定量，1×106 U/ml。
阴性结果应描述为"未检测到"或"低于检测下限"。
(3)乙肝病毒分型检测：检验结果需明确描述所检验的基因型，应至少包括国内最常见的B、C以及D基因型。
对于混合感染者报告所有检测到的病毒基因型。
(4)乙肝病毒耐药突变检测：基因变异的检验结果需明确描述所检验的基因位点和(或)变异位点，覆盖常用药物的耐药靶点。
在报告解释中说明检测位点对应的抗病毒药物。
(5)生物化学肝功能检测：血清酶学测定(ALT、AST、GGT、ALP等)；血清蛋白质检测(血清总蛋白、白蛋白、球蛋白等)；胆红素代谢检测(总胆红素、直接胆红素、间接胆红素)等。
(6)凝血功能检查：包括凝血酶原时间、凝血酶原活动度、国际标准化比值、纤维蛋白原、部分凝血活酶时间、凝血酶时间等信息。
(7)肝癌的肿瘤标志物检测：甲胎蛋白(AFP)、维生素K缺乏或拮抗剂－Ⅱ诱导的蛋白质(PIVKA －Ⅱ)，又称异常凝血酶原(DCP)等。
(三) 检验诊断/结论
检验诊断依据血清乙肝标志物、乙肝病毒载量检测结果等做出诊断或结论。
例如：乙肝病毒感染。
如果不能做出明确诊断的，则在报告结论中进行描述，或提出进一步检查的建议等。
报告签发：应由具备资质的医师或者授权签字人审核后签发。
可明确诊断的，按照以下标准对患者进行诊断性描述，乙型肝炎诊断标准如下[3,4]。
1. 急性乙肝：
指近期感染乙肝病毒，引起机体免疫应答肝组织发炎的病变。
同时符合以下诊断标准中的(1)和(3)，或同时符合(2)和(3)可诊断为疑似急性乙肝。
确诊急性乙肝病例需满足：疑似病例同时符合(4)，或疑似病例同时符合(5)，或疑似病例同时符合(6)，或疑似病例同时符合(7)。
诊断标准：(1)近期出现无其他原因可解释的乏力和消化道症状，可有尿黄、眼巩膜黄染和皮肤黄疸；(2)肝脏生化检查异常，主要是血清ALT 和AST升高，可有血清胆红素升高；(3) HBsAg阳性；(4)有明确的证据表明6个月内曾检测血清HBsAg阴性；(5)抗－HBc－IgM阳性1∶1 000以上；(6)肝组织学符合急性病毒性肝炎改变；(7)恢复期血清HBsAg阴转，抗HBs阳转。
2. 慢性乙肝：
指临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月者。
同时符合以下中的(1)和(3)，或同时符合(2)和(3)，或同时符合(2)和(4)可诊断为疑似慢性乙肝。
确诊慢性乙肝病例符合下列任何1项可诊断：同时符合(1)(4)(6)，同时符合(1)(5)(6)，同时符合(2)(4)(6)、同时符合(2)(5)(6)。
诊断标准：(1)急性HBV感染超过6个月仍HBsAg阳性或发现HBsAg 阳性超过6个月；(2) HBsAg阳性持续时间不详，抗－HBc－IgM阴性；
(3)慢性肝病患者的体征如肝病面容，肝掌、蜘蛛痣和肝、脾肿大等；(4)
血清ALT反复或持续升高，可有血浆白蛋白降低和(或)球蛋白升高，或胆红素升高等；(5)肝脏病理学有慢性病毒性肝炎的特点；(6)血清HBeAg阳性或可检出HBV DNA，并排除其他导致ALT升高的原因。
项目主持者：
项目主持者：张曼，中国医师协会检验医师分会会长
执笔者：张曼、谢清、娄金丽
本共识由中国医师协会检验医师分会全体委员审阅
附件1：
乙型肝炎病毒检测分项诊断报告模板
XXX医院乙型肝炎病毒检测分项诊断报告
附件2：
乙型病毒性肝炎检测综合诊断报告模板
XXX医院乙型病毒性肝炎检测综合诊断报告(一)
附件3：
乙型病毒性肝炎检测综合诊断报告模板
XXX医院乙型病毒性肝炎检测综合诊断报告(二)
附件4：
乙型病毒性肝炎检测综合诊断报告模板
XXX医院乙型病毒性肝炎检测动态诊断报告参考文献。
