去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用

去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用摘要许多肿瘤的发病都与表观遗传学异常相关。

由于可以抑制抑癌基因的表达，DNA甲基化在血液系统肿瘤的发病过程中起着重要的作用。

去甲基化药物已成功地用于治疗某些血液系统肿瘤、特别是骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病。

本文主要介绍去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用进展。

ABSTRACT Epigenetic dysregulation is linked to the pathogenesis of a number of malignancies. The methylation of DNA plays an important role during the maliganant transformation of hematopoietic malignancies since it can inhibit the expression of tumor suppressor genes. Demethylating agents have been successfully used in the treatment of various hematopoietic malignant disease，especially in the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. In this review，we discuss the clinical development of demethylating agents in hematology.KEY WORDS demethylating agents；epigenetics；hematologic malignancies近年来，去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。

与传统化疗药物相比，去甲基化药物的毒、副反应相对较轻，加之作用机制不同，治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）和急性髓细胞性白血病（acute myelocytic leukemia，AML）等的疗效更好。

血液系统肿瘤的基因突变分析及治疗引言血液系统肿瘤是一类由于基因突变引起的恶性肿瘤，其发生机制和治疗策略具有一定的特殊性。

本文将探讨血液系统肿瘤的基因突变分析方法以及相应的治疗手段，为患者提供更加精准和个体化的治疗方案。

一、血液系统肿瘤基因突变分析方法近年来，随着大规模测序技术的飞速发展，揭示血液系统肿瘤的基因突变已成为可能。

以下是常用的几种基因突变分析方法：1. 传统测序技术：传统测序技术包括Sanger测序和PCR扩增测序等。

虽然这些技术具有较高的准确性和可靠性，但其通量较低且耗时费力，不适用于大规模样本分析。

2. 下一代测序技术：下一代测序技术（NGS）以其高通量、高灵敏度和多样性等优势成为目前最常用的基因突变分析工具。

通过NGS，可以同时检测多个基因的突变情况，并为血液系统肿瘤的诊断和治疗提供重要依据。

3. 基因芯片技术：基因芯片技术是一种高通量基因分析方法，具有快速、准确、高效的特点。

这种技术可以同时评估大量基因的状态，包括突变和表达异常等。

然而，由于其设计上的局限性，基因芯片技术在寻找新型突变时受到一定的局限。

4. 单细胞测序技术：单细胞测序技术能够从单个细胞中获取全面信息，对血液系统肿瘤中克隆异质性和进化过程进行深入研究。

这项技术可以帮助我们更好地理解各种类型的突变以及它们在肿瘤发展过程中的作用。

二、血液系统肿瘤相关基因突变与治疗策略1. BCR-ABL融合基因：BCR-ABL融合基因是慢性骨髓增生性肿瘤（CML）患者常见的遗传异常之一。

引起BCR-ABL突变的药物靶向治疗是目前CML的标准治疗方法。

希马利替尼、伊马替尼等靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂已成功应用于临床，并取得了良好的治疗效果。

2. FLT3基因突变：FLT3基因突变在急性髓系白血病（AML）中较为常见。

FLT3-ITD突变与预后不良相关，而AC220这类FLT3抑制剂则能够有效控制FLT3异常，改善AML患者的预后。

·113JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, FEB. 2024,Vol.31, No.2, Total No.175【第一作者】连　成，男，主治医师，主要研究方向：急性髓系白血病。

E-mail：**********************【通讯作者】雷平冲，男，主任医师，主要研究方向：急性髓系白血病。

E-mail：**********************·论著·阿扎胞苷在老年AML患者治疗中的可行性及对其T淋巴细胞亚群、1年期生存率的影响连 成 雷平冲* 刘艳慧河南人民医院血液科 (河南 郑州 463599)【摘要】目的 探讨阿扎胞苷在老年AML患者治疗中的可行性。

方法 本次研究在98例样本中进行，均自河南省人民医院中选取，此次研究对象为老年AML患者，于2018年3月至2021年12月完成选例，以随机数字表法为分组原则将患者分配成两组，其中一组49例接受CAG方案治疗，命名为对照组；另一组49例在对照组基础上联合阿扎胞苷治疗，命名为观察组。

治疗时间：28 d，随访1年。

比较两组各项指标。

结果 治疗后，观察组、对照组临床疗总有效率进行比较，前者更高；观察组、对照组治疗前、治疗后CD3+、CD4+、CD206+进行比较，均降低，组间比较，前者更低；观察组、对照组治疗后KPS评分进行比较，均升高，组间比较，前者更高；观察组、对照组术后1年生存率进行比较，前者更高(P <0.05)。

结论 阿扎胞苷治疗老年AML效果显著，调节免疫指标水平，改善生存质量。

【关键词】急性髓系白血病；老年；阿扎胞苷；临床疗效；生活质量【中图分类号】R733.71【文献标识码】ADOI:Feasibility of Azactidine in the Treatment of Elderly Patients with AML and Its Effect on T Lymphocyte Subsets and 1-year Survival RateLIAN Cheng, LEI Ping-chong *, LIU Yan-hui.Department of Hematology, Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou 463599, Henan Province, ChinaAbstract: Objective To investigate the feasibility of azactidine in the treatment of elderly patients with AML. Methods A total of 98 subjects were includedin this study, all of which were selected from Henan Provincial People's Hospital. The subjects in this study were elderly AML patients, who were selected from March 2018 to December 2021. The patients were divided into two groups based on the random number table method. In one group, 49 patients received CAG treatment and were named as the control group. The other group of 49 patients were treated with azactidine on the basis of control group and named as the observation group. Treatment time: 28 d, follow-up time: 1 year . The indicators of the two groups were compared. Results After treatment, the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group. Compared with before treatment, CD3+, CD4+ and CD206+ all decreased of the observation group and the control group after treatment, and the former was lower . The KPS score of the observation group and control group increased after treatment, and the former was higher . The 1-year survival rate of the observation group was higher than that of the control group (P <0.05). Conclusion Azactidine therapy can effectively improve the clinical efficacy of elderly AML patients, regulate the level of immune indexes, improve the quality of life.Keywords: Acute Myeloid Leukemia; Elderly; Azactidine; Clinical Effect; Quality of Life 急性髓系白血病(AML)属于血液系统病变，通常是由于造血祖细胞中体细胞突变造成，在老年人群中发病占比较高，因为老年患者多伴有基础疾病，整体机能较弱，疾病进展快，患者后期存活率较低[1-2]。

T细胞耗竭与CAR-T细胞免疫疗法①王红霞徐广贤②（宁夏医科大学，银川750004）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2676-06［摘要］T细胞耗竭（Tex）即T细胞持续暴露于炎症或抗原信号下而处于功能疲惫的一种状态，增殖和记忆能力逐渐降低，表达多个抑制性受体。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法是目前最具前景的肿瘤免疫疗法之一，在恶性血液系统肿瘤治疗中已取得显著成绩，但CAR-T细胞中Tex形成，尤其是CD8+T细胞耗竭严重影响CAR-T细胞抗肿瘤效应。

本文主要对Tex与CAR-T细胞免疫疗法进行综述。

［关键词］T细胞耗竭；嵌合抗原受体T细胞；肿瘤免疫疗法T cell exhaustion and CAR-T cell immunotherapyWANG Hong-Xia，XU Guang-Xian.Ningxia Medical University，Yinchuan750004，China［Abstract］T cell exhaustion（Tex），namely T cells were in a state of functional exhaustion due to persistent exposed to inflam⁃matory or antigen signals.Characterised by progressive loss of proliferation and memory abilities，while expression of multiple inhibito⁃ry receptors.Chimeric antigen receptor T（CAR-T）cell immunotherapy was one of the most promising Immunotherapy for tumor，who has achieved remarkable results in treatment of malignant hematologic system tumors.However，formation of Tex in CAR-T cells，es⁃pecially exhaustion of CD8+T cells，seriously affected anti-tumor effect of CAR-T cells.This paper aimed to make a clarify of Tex and CAR-T cell immunotherapy.［Key words］T cell exhaustion；Chimeric antigen receptor T cell；Tumor immunotherapyCAR-T细胞免疫疗法是以T细胞为来源，进行体外基因修饰后回输治疗的一种过继性细胞疗法，其在识别肿瘤细胞时由于不受MHC限制，可有效避免肿瘤逃逸［1］。

去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展随着对恶性血液肿瘤发生机制的表观遗传学研究的不断深入，发现DNA 异常甲基化在恶性血液肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。

地西他滨是一种去甲基化药物，具有抑制甲基化转移酶的作用，对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性，在上述肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。

标签：地西他滨；血液系统恶性肿瘤；文献复习近年来，DNA甲基化异常被认为是肿瘤发生和转化的一个重要因素。

许多肿瘤相关基因由于DNA甲基化而发生了功能的变化，并最终导致了细胞表型的变化，即从正常细胞转化为肿瘤细胞。

DNA甲基化是一种可逆的修饰过程，因此可通过抑制甲基化，恢复被抑制的相关基因的功能，达到治疗肿瘤的目的[1-2]。

地西他滨（decitabine，5-氮杂-2’-脱氧胞苷）是一种注射剂，其成分为胞嘧啶类似物，属于可阻止DNA的甲基化过程的特异的DNA甲基转移酶抑制剂，有可能激活因甲基化而沉默失活的抑癌基因[3]。

该药由MGI制药公司开发，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，适应证为原发性和继发性的骨髓增生异常综合征（MDS）。

有研究表明，其对急性髓性白血病（AML）、镰状细胞性贫血等也有疗效。

本文将从地西他滨的作用机制、适用范围、临床研究等几方面进行综述。

1 DNA 甲基化与基因表达DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，在维持正常细胞功能、X染色体失活、基因印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用，是目前的研究热点之一。

DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使CpG 二核苷酸5端的胞嘧啶转变为5甲基胞嘧啶，这种DNA修饰方式并没有改变基因序列，但它由此调控了基因的表达。

在哺乳动物基因组中，DNA 甲基化的主要位点是Cp G二核苷酸，它在基因组中呈不均匀分布。

在某些区域Cp G序列的密度比平均密度高10～20 倍，G+ C 含量大于50% ，其长度大于200 个碱基，这些区域命名为Cp G岛。

生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 5 期 704 ~ 711Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述ReviewsSALL4的促癌功能及治疗意义杜琳琳 ， 谢飞* ， 马雪梅*北京工业大学环境与生命学部，北京 100124摘要：婆罗双树样基因4 (spalt -like transcription factor 4, SALL4)是2002年发现的SALL 转录因子家族新成员，在维持胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)自我更新和多能性方面起着至关重要的作用。

SALL4在胚胎干细胞和生殖细胞中特异表达，而在大多数成体细胞中表达下调或沉默。

然而，近年来的研究表明，SALL4可以在白血病、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中表达，显示出癌胚抗原特性，且SALL4表达水平与肿瘤进展及患者的不良预后和生存期直接相关。

SALL4在肿瘤中的表达是由多种细胞因子介导的，并作为转录因子调控下游基因表达和信号通路，进而促进肿瘤的发生、转移、代谢和耐药等。

靶向抑制SALL4的表达或生物学功能已经显示出显著的抗肿瘤效果。

由于SALL4在肿瘤组织中的高表达和促进肿瘤发展的特性，它被认为是新的肿瘤标志物和潜在的治疗靶点。

简要概述了SALL4蛋白的结构和功能，探讨了其激活表达的分子机制，并着重介绍了SALL4在肿瘤发生和发展中的作用机制、其在诊断上的价值以及靶向治疗的潜在意义。

希望能够为肿瘤的临床治疗提供有益的参考数据。

关键词：SALL4；生物标志物；靶向治疗DOI ：10.19586/j.2095‑2341.2023.0049中图分类号：Q279，R979.1 文献标志码：APro -oncogenic Function and Therapeutic Significance of SALL4DU Linlin ， XIE Fei * ， MA Xuemei *Faculty of Environment and Life ， Beijing University of Technology ， Beijing 100124， ChinaAbstract ：Spalt -like gene 4 （SALL4）， a new member of the SALL transcription factor family discovered in 2002， plays a crucial role in maintaining self -renewal and pluripotent embryonic stem cells （ESCs ）. SALL4 is specifically expressed in embryonic stem cells and germ cells ， but is down -regulated or silenced in most adult cells. However ， recent studies have shown that SALL4is re -expressed in leukemia ， breast cancer ， stomach cancer ， ovarian cancer ， liver cancer ， lung cancer ， melanoma and other tu­mors ， showing its characteristics of proto -oncogene ， and the expression level of SALL4 is directly correlated to tumor progres­sion ， poor prognosis and survival of patients. The re -expression of SALL4 is mediated by a variety of cytokines ， and acts as a transcription factor to regulate expressions of downstream gene and signaling pathways to promote tumor occurrence ， metastasis ， metabolism and drug resistance. Targeted inhibition of SALL4 expression and biological function shows obvious antitumor effect.SALL4 has become a new tumor marker and potential therapeutic target due to its properties of re -expression in tumor tissues and promoting tumor occurrence and development. The article summerized the structure and function of SALL4 protein ， and its mo­lecular mechanism of activation expression. This article focused on the mechanism and diagnostic value of SALL4 molecule in thedevelopment of tumor and the significance of targeted therapy ， which was expected to provide reference data for cancer therapy.Key words ：SALL4； biomarker ； targeted therapy婆罗双树样基因4（spalt -like transcription factor 4，SALL4）是锌指蛋白转录因子SALL 基因家族（SALL1~SALL4）的新成员，与果蝇Spalt 基因具有同源性［1］。

组蛋白去甲基化酶在急性髓系白血病的研究进展宋磊;徐鑫;赵瑶;胡振波【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2017(046)004【总页数】4页(P494-497)【关键词】表观遗传学;组蛋白去甲基化酶;急性髓系白血病【作者】宋磊;徐鑫;赵瑶;胡振波【作者单位】潍坊医学院临床医学院 ,潍坊 261043;潍坊医学院附属医院干细胞与再生医学实验室,潍坊 261043;潍坊医学院附属医院干细胞与再生医学实验室,潍坊 261043;潍坊医学院附属医院干细胞与再生医学实验室,潍坊 261043【正文语种】中文【中图分类】R733.712急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是发生于血液系统造血干/祖细胞的恶性增殖性疾病，主要由于遗传变化使髓细胞分化成熟障碍和凋亡受阻，导致其在骨髓中恶性增殖和积聚，从而影响正常的造血功能[1-2]。

目前的治疗方法主要是诱导分化的化学疗法，但却面临复发与耐药等问题。

组蛋白的甲基化修饰是表观遗传学的调控机制之一，通过激活和抑制基因的转录而参与细胞的增殖、凋亡等。

近年来研究发现，组蛋白的甲基化修饰在癌基因的激活和抑癌基因功能的缺失方面有着重要的作用。

本文就组蛋白去甲基化酶的研究背景、组蛋白去甲基化酶与急性髓系白血病的研究进展进行简要阐述，并对组蛋白去甲基化酶的潜能进行了展望。

表观遗传学是研究基因组功能及基因表达调控的关键领域之一，其特点是在不涉及DNA序列变化的情况下基因组修饰的改变，这些修饰的改变不仅可以影响个体的发育，还可造成代谢的紊乱及肿瘤的发生，并且这种改变会遗传给后代。

因此表观遗传修饰的研究对疾病的发生、诊断和治疗有着重要的意义[3-5]。

表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白的共价修饰和核小体的重塑和复位。

其中，组蛋白的共价修饰是近些年来研究的热点，其氨基末端结构域的翻译后修饰包括：磷酸化(phosphorylation)，甲基化(methylation)，泛素化(ubiquitination)，乙酰化(acetylation)等[6]。