邴飞虹抗炎免疫药物的研究进展

艾拉莫德应用于结缔组织病的作用机制与临床研究进展Δ杨晓蓉1，2＊，周淑红2 #，郭莉江1，2，陈英2，冀盈盈1，2，许丽洁1，2（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州　730030；2.甘肃省人民医院中西医结合免疫风湿科，兰州　730030）中图分类号 R979.5文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）05-0629-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.05.21摘要艾拉莫德作为一种新型免疫抑制剂，可通过抑制炎症细胞增殖和减少炎症细胞因子释放的方式介导抗炎信号通路，发挥抗炎作用；可通过影响免疫细胞增殖及免疫因子表达，减少机体免疫复合物的产生及沉积，发挥调节免疫作用；可通过介导Wnt/β-连环蛋白、Toll样受体4/核因子κB和护骨因子/核因子κB受体活化因子配体等信号通路调节骨代谢，发挥骨保护作用；可通过抑制转化生长因子β1/Smad2/3信号通路及肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6和基质金属蛋白酶9等炎症细胞因子在肺组织的表达并抑制胶原蛋白及纤连蛋白的表达，发挥抑制肺纤维化作用。

其疗效及安全性在类风湿性关节炎和原发性干燥综合征的临床应用中已得到肯定并纳入了疾病的诊疗规范中；其在系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎等其他结缔组织病的临床应用过程中同样表现出良好的疗效，且尚未发现明显的安全隐患。

关键词艾拉莫德；结缔组织病；作用机制；临床应用Mechanism of action and clinical research progress of iguratimod in connective tissue diseasesYANG　Xiaorong1，2，ZHOU　Shuhong2，GUO　Lijiang1，2，CHEN　Ying2，JI　Yingying1，2，XU　Lijie1，2（1. The First School of Clinical Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730030，China；2. Dept. of Integrated Traditional Chinese and Western Medical Rheumatology & Immunology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730030，China）ABSTRACT As a new type of immunosuppressant，iguratimod can mediate the anti-inflammatory signaling pathway by inhibiting the proliferation of inflammatory cells and reducing the release of inflammatory cytokines， and play the role of anti-inflammatory. It can affect the proliferation of immune cells and the expression of immune factors，reduce the production and deposition of immune complexes in the body，and play the role of immune regulation. It can regulate bone metabolism by mediating signaling pathways such as Wnt/β-catenin，Toll-like receptor 4/nuclear factor-κB and osteoprotegerin/nuclear factor-κB receptor activating factor ligand，and play a role in bone protection. It can inhibit pulmonary fibrosis by inhibiting the expression of transforming growth factor β1/ Smad2/3signaling pathway，tumor necrosis factor-α，interleukin-1，interleukin-6，matrix metalloproteinase-9and other inflammatory cytokines in lung tissue，and inhibiting the expression of collagen and fibronectin. Its efficacy and safety have been confirmed in the clinical application of rheumatoid arthritis and primary Sjogren syndrome and included in the diagnosis and treatment of the disease. It has also shown good efficacy in the clinical application of other connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis，and no obvious safety risks have been found.KEYWORDS iguratimod； connective tissue disease； mechanism of action； clinical application结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组慢性炎症性自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、原发性干燥综合征（primary Sjögren syndrome，PSS）、系统性红斑狼疮（systemic lu‐pus erythematosus，SLE）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）和特发性炎性肌病（idiopathic inflamma‐tory myopathies，IIM）等，可以累及全身多个器官和系统，具有特异性低、症状多、病程长以及预后不良等特性。

第59卷 第2期2023年04月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .2A pr i l 2023[收稿日期]2021-03-25; [修订日期]2023-03-31[基金项目]山东省新旧动能转换重大工程重大课题攻关项目(鲁发改重大办[2018]1268号);山东省重大科技创新工程项目(2018C X G C 1404)[第一作者]王贞丽(1971-),女,硕士,副主任药师㊂E -m a i l :q d -w z h e n l i @163.c o m ㊂[通信作者]丁会芹(1987-),女,博士,高级工程师㊂E -m a i l:d i n g h u i q i n @k l t ph a r m.c n ㊂白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展王贞丽1,秦欢2,王建刚3,丁会芹2,3(1 中国人民解放军海军青岛特勤疗养中心质量管理科,山东青岛 266071;2 青岛大学基础医学院;3 康立泰生物医药(青岛)有限公司)[摘要] 白细胞介素-10(I L -10)是抗炎细胞因子,近年来,大量研究显示I L -10兼具免疫刺激和免疫抑制的双重作用㊂本文分析了I L -10发挥双重免疫调节作用的机制与主要抗炎作用通路,综述了I L -10在炎性疾病中的治疗潜力及I L -10的药物开发方向㊂[关键词] 白细胞介素10;免疫调节;炎症;基因治疗[中图分类号] R 979.5 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)02-0313-04d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.061[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s 2/d e t a i l /37.1517.R.20230522.1154.011.h t m l ;2023-05-23 17:09:07A D V A N C E S I NT H ED U A LI MM U N O R E G U L A T O R YR O L EO FI N T E R L E U K I N -10A N DI T SA P P L I C A T I O NI N A N T I -I N F L A M -M A T I O N WA N GZ h e n l i ,Q I N H u a n ,WA N GJ i a n g a n g ,D I N G H u i qi n (Q u a l i t y M a n a g e m e n tS e c t i o no fQ i n g d a oS p e c i a l S e r v i c eS a n a t o r i u m C e n t e r o f P L A N a v y ,Q i n gd a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] I n te r l e u k i n -10(I L -10)i s a na n t i -i nf l a mm a t o r y c y t o k i n e ,a n d i n r e c e n t y e a r s ,a l a r gen u m b e r o f s t u d i e sh a v e s h o w n t h a t I L -10h a s t h e d u a l r o l e o f i mm u n o s t i m u l a t i o n a n d i mm u n o s u p p r e s s i o n .T h i s a r t i c l e a n a l yz e s t h em e c h a n i s mo f t h e d u a l i mm u n o r e g u l a t o r y r o l e o f I L -10a n d t h em a i n a n t i -i n f l a mm a t o r y p a t h w a y s o f I L -10a n d r e v i e w s t h e t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l o f I L -10i n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s a n d t h e f u t u r e d i r e c t i o n f o r d r u g d e v e l o pm e n t .[K E Y W O R D S ] i n t e r l e u k i n -10;i mm u n o m o d u l a t i o n ;i n f l a mm a t i o n ;g e n e t i c t h e r a p y30年前,人们首次发现白细胞介素-10(I L -10),认为其是T h 2细胞分泌的标志性细胞因子㊂在I L -10发现初期,人们便证明它可以抑制T h 1细胞产生炎性细胞因子[1],以及通过下调主要组织相容性复合体Ⅱ(MH C -Ⅱ)抑制单核细胞的抗原递呈能力,从而阻止T 细胞特异性增殖[2]㊂但随着研究的深入,人们逐渐发现I L -10不仅具有抗炎的免疫抑制作用,同时又有免疫刺激作用,这可能是阻碍I L -10临床应用的重要原因㊂本文通过对I L -10免疫双重作用的分析及抗炎作用的机制研究进展进行综述,分析I L -10抗炎方面的治疗潜力,旨在为I L -10抗炎作用的临床应用和药物开发提供参考依据㊂1 I L -10结构与来源I L -10是由两个非共价键结合的单体组成的同型二聚体分子,分子量约36000,每个单体由160个氨基酸组成,在单体之间存在两个二硫键连接㊂I L -10主要由活化的T 细胞㊁单核细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞㊁自然杀伤细胞和B 细胞分泌,其中T 细胞是I L -10的主要来源[3]㊂值得注意的是,近年来研究显示,一些非造血细胞(如上皮细胞)也能够产生I L -10,当内源性和外源性递质(例如脂多糖㊁儿茶酚胺和c AM P 升高药物)激活这些细胞时,I L -10就会释放出来[4]㊂2 I L -10在免疫反应中的双重作用及影响因素早先的研究认为,I L -10的主要作用是抑制炎症反应㊂然而,近些年的研究结果却表明I L -10可能存在免疫双重作用,即在某些情况下促进炎症反应的发生而非抗炎,这一作用可能是阻碍I L -10在炎症性疾病中应用的原因之一㊂例如,R E N N I C K 等[5]研究发现,I L -10缺陷型小鼠自发性发展为炎症性肠病(I B D ),体内产生大量促炎细胞因子;而过表达I L -10的小鼠可以抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎,这表明内源性I L -10能够预防I B D 的发生㊂此外,I L -10在胰腺炎[6]㊁糖尿病[7]㊁脓毒症[8]动物模型中均表现出了抑制炎症作用㊂然而临床研究结果却与预期相反,给予重组人源I L -10(r h I L -10)病人临床症状并没有显著地改善,且疗效在病人间存在较大差异,r h I L -10对疾病严重程度高㊁内源性I L -10血清水平低病人的疗效高于疾病严重程度低㊁I L -10血清水平高的病人[9];此外,低至中剂量的r h I L -10给药可改善病人临床症状,而高剂量r h I L -10全身给药促进疾病进展,这与血清促炎细胞因子水平升高有关[10]㊂以上研究结果提示,I L -10的免疫双重作用取决于炎症程度和I L -10剂量,此外还与靶细胞类型㊁免疫反应阶段等有关系㊂2.1 I L -10作用于不同靶细胞介导不同的免疫效应I L -10在免疫系统中的作用可以分为固有免疫与适应性免疫两个方面㊂在固有免疫中I L -10作用于抗原递呈细胞Copyright ©博看网. All Rights Reserved.314青岛大学学报(医学版)59卷(A P C s),主要诱导免疫抑制反应㊂A P C s如巨噬细胞(Mø)和树突状细胞(D C s)表达高水平的I L-10受体(I L-10R),并在激活后进一步上调其表达[11],A P C s中I L-10信号通路的一般功能是维持免疫稳态,抑制促炎反应㊂因此,在固有免疫中I L-10发挥抗炎作用㊂而适应性免疫中I L-10发挥免疫双重作用,这取决于T 细胞的异质性㊂T细胞主要参与适应性免疫,不同于A P C s 本身高表达I L-10R,T细胞一般在激活后才上调I L-10R,即在幼稚T细胞中表达最低,在记忆T细胞中表达最高[12]㊂因此,I L-10影响T细胞在不同炎症阶段的功能㊂一方面, I L-10在炎症过程中直接抑制C D4+T细胞亚群的促炎效应[13]㊂F o x p3高表达的C D4+T细胞是重要的促炎细胞,其表面表达C D40L蛋白,能够激活B细胞从而促进炎症的发生[14]㊂此外I L-10还可影响F o x p3+调节性T细胞(F o x p3+ T r e g)的稳定性,抑制炎症的发生㊂而1型调节T(T R1)细胞是一类F o x p3低表达的C D4+T细胞,其特征是表达多种共抑制受体(L A G-3㊁T I M-3㊁P D-1㊁C T L A-4㊁T I G I T)但不表达C D40L,研究发现I L-10能促进T R1细胞的稳定性和功能,发挥抗炎作用[15]㊂此外,I L-10还能够抑制T h17细胞的分化[16]㊂另一方面,I L-10调控C D8+T细胞可能发挥相反的效应,肿瘤内C D8+T细胞经I L-10诱导后释放I F N-γ和颗粒酶/穿孔素,I F N-γ一般可促进炎症,但也有报道认为其与I L-10可能在免疫抑制中起协同抗炎作用;另外,I L-10还刺激C D8+T细胞的细胞毒性功能以及记忆免疫的形成,发挥促炎作用[17]㊂2.2 T细胞中I L-10的浓度与功能的关系在健康志愿者体内进行的I L-10临床试验显示,在脂多糖(L P S)诱导内毒素血症的情况下,高剂量的r h I L-10除了能够抑制A P C s和C D4+T细胞活化外,还可诱导细胞毒性C D8+T细胞活化[18]㊂提示I L-10的双重功能不仅依赖于靶细胞,还依赖于I L-10的浓度,即A P C s和C D4+T细胞在低浓度和高浓度I L-10水平时均可以被控制,而C D8+T细胞则需要高浓度I L-10才能被激活㊂但是I L-10在什么情况下激活相同靶细胞(如C D8+T细胞㊁T h1细胞和T h17细胞)的促炎或抗炎信号还需要进一步的研究㊂此外,I L-10的细胞来源和辅助因子(如其他细胞因子)是否会影响I L-10的双重功能尚不清楚㊂在肿瘤治疗研究方面,N A I N G等[19]选择晚期实体瘤病人作为研究对象,聚乙二醇修饰的I L-10(P E G-I L-10)以1~ 40μg/k g剂量每日一次皮下给药,研究药物安全性和耐受性,结果表明P E G-I L-10可激活全身免疫反应,免疫刺激细胞因子升高,血清中转化生长因子β降低,其中1例葡萄膜黑色素瘤病人和4例肾细胞癌病人以20μg/k g剂量治疗8周后病情缓解㊂而在炎症性疾病的研究方面,F E D O R A K 等[20]应用r h I L-10(1~20μg/k g)治疗轻度至中度活动性克罗恩病病人,结果显示5μg/k g剂量的治疗效果最佳㊂此外T I L G等[21]研究显示,应用20μg/k g剂量r h I L-10皮下注射治疗克罗恩病会导致病人血清I F N-γ水平升高,不仅没有观察到对克罗恩病的临床疗效,反而观察到发热㊁头痛等副作用㊂以上结果提示低剂量I L-10可抑制C D4+T细胞发挥抗炎作用,用于治疗炎症疾病;而高剂量I L-10可诱导C D8+T 细胞活化,抗炎作用减弱,但可用于抗肿瘤治疗㊂3I L-10抗炎作用相关级联通路I L-10作用于靶细胞后发生何种反应取决于细胞表面I L-10R的参与和细胞内的信号级联[22]㊂I L-10R由α㊁β两个亚基组成,I L-10Rα主要表达于白细胞,与I L-10高亲和性结合,而I L-10Rβ则是广泛表达的,与I L-10辅助性结合㊂与I L-10Rα亚单位相关的J a n u s激酶(J A K)和与I L-10Rβ亚单位相关的酪氨酸激酶(T Y K)在I L-10的作用下发生磷酸化,然后激活信号转导蛋白和转录激活蛋白(S T A T s)同源/异源二聚化并移位到细胞核中,进而调节免疫反应,如降低MH C-Ⅱ的表达,减少A P C s分泌促炎细胞因子,以及上调参与调节巨噬细胞失活的肌腱膜纤维肉瘤基因B型蛋白,从而抑制炎性因子的表达㊂研究表明,除经典的J A K-S T A T 级联通路外,I L-10还可以通过激活磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶(P I3K)/A k t级联通路,增强抗凋亡因子B c l-2和B c l-x l的表达,同时降低c a s p a s e-3的表达水平,从而阻止细胞凋亡[23]㊂E D D I E I P等[24]提出了另一条与I L-10代谢有关的机制通路:I L-10抑制L P S诱导的葡萄糖摄取和糖酵解,并促进氧化磷酸化;此外,I L-10通过激活S T A T-D D I T4通路抑制雷帕霉素靶蛋白(m T O R)靶点的活性来控制细胞代谢,并认为I L-10的这种代谢控制对炎症的控制至关重要㊂因此,与其多重来源一样,I L-10也靶向多种细胞和通过多种分子途径来抑制或刺激免疫反应[22]㊂4I L-10的抗炎应用研究进展4.1外源性I L-10蛋白治疗鉴于I L-10具有广泛的抗炎作用,人们首先想到通过应用外源性I L-10治疗疾病,目前已在多种动物模型或临床试验中证实了重组I L-10蛋白对疾病的疗效㊂MA Z E R等[25]通过建立小鼠脓毒症模型研究显示,I L-10一方面抑制单核细胞产生T N F-α,降低炎症反应;另一方面激活适应性免疫促进T细胞产生I F N-γ,激活机体抗感染反应,表明I L-10不论是对先天性免疫的抑制作用还是对适应性免疫系统的刺激作用均对脓毒症具有积极的治疗作用㊂K R I S HN A-MU R T H Y等[26]对小鼠急性心肌梗死模型研究显示,造模后第0㊁1㊁3㊁5㊁7天皮下注射50μg/k g重组I L-10可改善心室功能,减轻心肌纤维化,降低小鼠死亡率㊂HO S等[27]建立了角膜缝线诱导的大鼠角膜新生血管模型,结膜注射小鼠重组I L-10蛋白10μg/L治疗,结果表明I L-10可以抑制炎症反应并抑制血管生成,证明I L-10具有治疗病理性角膜炎的潜力㊂T I N S L E Y等[28]的研究显示,连续向孕鼠腹腔注射r h I L-10可减轻其子痫样症状㊂Z HA O等[29]用不同浓度I L-10处理小鼠视网膜色素上皮细胞(R P E),结果显示I L-10可抑制R E P细胞增殖和迁移,下调炎症因子分泌,表明I L-10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2期王贞丽,等.白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展315具有改善风湿性视网膜脱离的潜力㊂尽管外源性I L-10蛋白治疗在动物实验中表现出了不错的效果,然而在临床试验中却并未表现出良好的疗效㊂原因可能是由于I L-10半衰期短,药代动力学不确定,作用机制复杂,很难通过简单地提供外源性I L-10蛋白来达到临床需求㊂4.2I L-10抗体药物治疗I L-10全身性给药不仅治疗效果不佳,还容易引起不良反应,新的开发策略倾向于I L-10的靶向给药㊂例如,由意大利P h i l o g e n公司开发的单克隆抗体-细胞因子融合蛋白F8-I L-10(D e k a v i l)就是基于抗体的药物传递策略,由人F8抗体(靶向纤维连接蛋白结构域A)与I L-10融合,能够在疾病部位传递和积累细胞因子,在治疗类风湿性关节炎(R A)和I B D中很有前景[30]㊂F R A N Z等[31]研究显示,F8/I L-10在慢性排斥反应发展过程中有治疗效果㊂G A L E A Z Z I等[32]在临床试验中应用F8/I L-10与甲氨蝶呤联合治疗R A,与安慰剂组相比显示出较好的疗效㊂Q I A O等[33]则开发了基于西妥昔单抗的I L-10融合蛋白,能够延长I L-10半衰期并有助于I L-10肿瘤靶向递送,具有更好的抗肿瘤效果㊂I L-10抗体药物解决了单独使用重组I L-10蛋白给药特异性差的问题,是未来新药开发的一个有效途径㊂4.3I L-10基因治疗基因治疗和基因编辑(基因的功能修饰)代表了人类疾病治疗的未来方向㊂I L-10的基因治疗同样成为了近年来主要的研究方向㊂C Y P E L等[34]在肺移植前使用编码I L-10的腺病毒载体(A d h I L-10)进行基因治疗以修复原发性移植物功能障碍导致的供体肺损伤,结果显示A d h I L-10治疗后肺功能(动脉氧压和肺血管阻力)有显著改善,促炎细胞因子表达向抗炎细胞因子表达转变,肺泡-血液屏障恢复完整性㊂O I S H I等[35]研究也显示,慢病毒I L-10基因疗法增加了肺移植模型小鼠I L-10的表达,具有积极作用㊂为了对抗移植排斥反应,J E O N G等[36]构建了携带巨细胞病毒I L-10(v I L-10)基因重组腺病毒载体,治疗供体大鼠1h后进行皮肤异体移植,结果证明移植物中的v I L-10基因提高了移植物存活率并减少急性排斥反应,证明I L-10基因治疗是预防移植排斥反应的一种有效的免疫抑制方法㊂此外,结肠炎小鼠模型直肠给药编码I L-10的慢病毒载体和腹腔注射编码I L-10的质粒均安全地穿透局部黏膜组织,对小鼠结肠炎有治疗作用[37]㊂将编码h I L-10质粒注入去卵巢大鼠牙龈,能抑制牙槽骨吸收,抑制促炎细胞因子的表达,治疗牙周炎[38]㊂不同于以上研究中直接使用I L-10基因载体,有研究构建了慢病毒C X C L10载体,以C X C L10启动子基因间接调节I L-10的过表达,结果显示R A病人滑膜细胞产生的炎症细胞因子减少,该研究提供了一种适用于R A的诱导型局部基因治疗方法㊂综上所述,I L-10是一种具有抗炎和促炎特性的多效细胞因子,炎症程度㊁I L-10剂量㊁靶细胞类型㊁免疫反应阶段等均可影响I L-10的抗炎效应㊂外源性重组I L-10蛋白已经在众多炎症性疾病动物模型中表现出了良好的药理作用,近年来,随着抗体药物与基因治疗的发展,研究者们开始致力于I L-10融合蛋白药物㊁抗体药物或基因治疗药物的开发㊂本综述聚焦在I L-10免疫调节双重作用的因素与I L-10成药性研究上,旨在为I L-10抗炎药物开发提供参考㊂[参考文献][1]F I O R E N T I N O DF,Z L O T N I K A,MO S MA N N T R,e ta l.I L-10i n h i b i t sc y t o k i n e p r o d u c t i o nb y a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s[J].T h e J o u r n a l o f I mm u n o l o g y,1991,147(11):3815-3822.[2]N E UMA N N C,S C H E F F O L D A,R U T Z S.F u n c t i o n sa n dr e g u l a t i o no fTc e l l-d e r i v e d i n t e r l e u k i n-10[J].S e m i n a r s i n I m-m u n o l o g y,2019,44:101344.[3]WA N GXT,WO N G K,O U Y A N G WJ,e t a l.T a r g e t i n g I L-10f a m i l y c y t o k i n e s f o r t h et r e a t m e n to fh u m a nd i s e a s e s[J].C o l dS p r i n g H a r b o rP e r s p e c t i v e si n B i o l o g y,2019,11(2):a028548.[4]O U Y A N G W J,O G A R R A A.I L-10f a m i l y c y t o k i n e s I L-10a n d I L-22:f r o mb a s ic s c i e n c e t o c l i n i c a l t r a n s l a t i o n[J].I mm u-n i t y,2019,50(4):871-891.[5]R E N N I C K D M,F O R T M M.L e s s o n s f r o m g e n e t i c a l l y e n g i-n e e r e da n i m a lm o d e l s.Ⅻ.I L-10-d e f i c i e n t(I L-10(-/-)m i c ea n d i n t e s t i n a l i n f l a mm a t i o n[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fP h y s i o l o-g y G a s t r o i n t e s t i n a la n d L i v e r P h y s i o l o g y,2000,278(6):G829-G833.[6]林荣贵.白介素-10对重症急性胰腺炎大鼠血脑屏障损伤的影响及机制研究[D].福州:福建医科大学,2018.[7]赵辉.过表达I L-10的脂肪间充质干细胞促进糖尿病小鼠慢性创面愈合的研究[D].北京:北京协和医学院,2019. 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雷公藤红素治疗类风湿关节炎的研究进展
雷公藤红素是一种从雷公藤中提取的天然植物化合物，被广泛应用于中药领域。

它具有抗炎、镇痛、免疫调节等多种药理作用，因此被用于治疗类风湿关节炎等炎症性疾病。

本文将探讨雷公藤红素在治疗类风湿关节炎方面的研究进展。

类风湿关节炎是一种常见的慢性自身免疫性关节炎，临床表现为关节肿痛、关节功能障碍等症状。

目前的治疗方法包括非甾体类抗炎药、激素、免疫抑制剂等，但长期使用这些药物会产生一系列严重的副作用。

寻找一种效果明显且副作用较小的治疗方法是十分重要的。

近年来，许多研究都对雷公藤红素进行了临床试验和实验室实验，并取得了一些令人鼓舞的结果。

一项回顾性研究发现，雷公藤红素治疗类风湿关节炎患者的炎症指标明显下降，关节疼痛和功能改善。

一项动物实验显示，雷公藤红素可以显著减少关节炎大鼠的关节肿胀和炎性细胞浸润，并降低炎症介质的表达水平。

还有一些研究探讨了雷公藤红素与其他药物的联合应用。

一项临床试验发现，将雷公藤红素与甲氨蝶呤这种免疫抑制剂联合使用可以显著改善类风湿关节炎患者的疾病活动性和生活质量。

一项实验室研究发现，雷公藤红素与丙戊酸钠结合可以显著抑制炎症细胞的活化，减少关节炎的发展。

ＫＥＧＧ．Ｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅａｎｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｔｈｅｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，ａｎｄｔｈｅｋｅｙｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＤｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎ ｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｏｆＯＳ ＲＣ ２ｃｅｌｌｓ，ａｎｄｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＲＯＳ．Ｎｅｔ ｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄａｔｏｔａｌｏｆ１６５ｃｏｍ ｍｏｎｔａｒｇｅｔｓｂｅｔｗｅｅｎＤｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓａｎｄＲＯＳ．ＫＥＧＧａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎｔａｒｇｅｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｓｈｏｗｅｄｔｈａｔａｆｔｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＤｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓ，ｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｏｆＪＮＫａｎｄｔｈｅｒａｔｉｏｏｆｐ ＥＲＫ／ＥＲＫｗｅｒｅｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａ ｔｅｄ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｏｆｃａｓｐａｓｅ ９ａｎｄＢｃｌ ２ｄｅｃｌｉｎｅｄ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｃｌｅａｖｅｄｃａｓｐａｓｅ ９ａｎｄＢａｘｗｅｒｅｐｒｏｍｏｔｅｄ．ＴｈｅｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＤｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓｃｏｕｌｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅａｐ ｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅ，ｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｃｅｌｌｓｉｎＧ１ ｐｈａｓｅ，ｗｈｉｌｅｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｃｅｌｌｓｉｎＧ２／Ｍ ｐｈａｓｅ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｒｅｓｃｕｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｃｏ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＮＡＣａｎｄＤｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓｃｏｕｌｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆａｐｏｐ ｔｏｔｉｃｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｏｆＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙ，ｗｈｅｎｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＤｙｓｏｓ ｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓａｌｏｎｅｉｎＯＳ ＲＣ ２．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｉｎｓｕｍ ｍａｒｙ，ＤｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓｍａｙｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅＭＡＰＫｓｉｇｎａ ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｖｉａｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｉｎＲＯＳ，ｆｕｒｔｈｅｒｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅａｎｄｄｅｃｌｉｎｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎＯＳ ＲＣ ２ｃｅｌｌｌｉｎｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｄｙｓｏｓｍａｖｅｒｓｉｐｅｌｌｉｓ；ｒｅｎａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＯＳ ＲＣ ２；ＲＯＳ；ＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ网络出版时间：２０２３－１２－０１１７：０７：５０　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３１１３０．１３２２．０３８◇抗炎免疫药理学◇黄芩苷调节ｌｅｔ ７ｉ ３ｐ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ＮＦ κＢ信号轴减轻类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞ＮＬＲＰ３炎性小体活化张　炜１，王　莉２，杨雨欣３，马　锐１，王　丽１，黄　菱１，万巧凤１（１．宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系，宁夏银川　７５０００４；２．宁夏医科大学总医院风湿科，宁夏银川　７５０００３；３．宁夏医科大学临床医学院，宁夏银川　７５０００４）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０７０５７文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１２－２３１３－０７中国图书分类号：Ｒ２８４ １；Ｒ３４２ ２；Ｒ３６４ ５；Ｒ５９３ ２２；Ｒ９７７ ３摘要：目的　研究黄芩苷减轻类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞（ｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＨＦＬＳ ＲＡ）ＮＬＲＰ３炎性小体活化的作用及机制。

药物治疗免疫系统疾病的研究进展免疫系统是人体抵御病原微生物侵袭和维护自身健康的重要系统。

然而，免疫系统在某些情况下会出现异常反应，导致自身免疫性疾病。

这类疾病的表现形式多种多样，包括关节炎、狼疮、硬皮病等，严重影响患者的生活质量。

目前，药物治疗是这些疾病的主要治疗手段之一。

本文将介绍免疫系统疾病药物治疗的研究进展。

1.类风湿性关节炎类风湿性关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是慢性关节炎症、关节疼痛和运动障碍。

目前，RA的治疗方案涉及到了多种药物，其中DMARDs和生物制剂是最常用的药物。

DMARDs可以改善疾病进程和维持疾病缓解，包括甲氨蝶呤、金制剂等。

而生物制剂则是通过干预免疫系统的调节作用，减轻疾病症状和改善生活质量的药物，包括TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂等。

但是，这些药物只是针对疾病症状进行缓解，并不能根治RA 的根本原因。

2.狼疮狼疮是一种影响皮肤、关节和内脏器官的自身免疫疾病，其特征是病患者体内产生大量自身抗体。

狼疮的治疗方案依赖于患者病情的严重程度和症状表现，主要包括NSAIDs、糖皮质激素和免疫抑制剂等药物。

其中，糖皮质激素能够减轻呼吸系统、心脑血管等重要器官的疾病症状，但其副作用也比较大。

而免疫抑制剂作用于免疫细胞的分裂和功能，可以有效控制患者体内自身抗体的产生。

3.硬皮病硬皮病是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是产生过度的胶原蛋白导致皮肤和内脏器官的纤维化、硬化等症状。

硬皮病的治疗方案主要包括针对症状的治疗和免疫抑制剂等药物治疗，其中临床上应用较多的药物有环孢素A、MTX等。

MTX是一种免疫抑制剂，在治疗硬皮病中具有显著的疗效。

临床研究表明，MTX 能够降低炎性指标、减轻皮肤症状、延缓疾病进程，是硬皮病治疗的一种有效手段。

4.总论总的来说，药物治疗可以有效控制免疫系统异常，缓解疾病症状和提高患者生活质量。

然而，今后发展的方向不是以药物治疗为主，而是通过研究免疫系统的调节机制，寻找更为安全和有效的治疗手段，除药物疗法外也可以探究其他治疗方法。

治疗自身免疫性疾病多肽药物的研究进展汪雪峰;董利阳;王钧;倪鸿昌;苏川【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2014(000)005【摘要】Recent studies have found that peptide therapies tar-geting specific epitopes can avoid nonspecific immune suppres-sion induced by traditional medicines for the treatment of autoim-mune diseases, and have shown great therapeutic effect in ani-mal models of autoimmune diseases and clinical trials. The pa-per summaries the research progress and trends of peptide drugs for the treatment of autoimmune diseases from candidate peptide sources and their suppression mechanisms, which can provide a theoretical basis for the in-depth understanding of immune toler-ance and allow for discovery of new treatment for autoimmune diseases.%近年来研究发现，靶向于特异表位的多肽药物治疗自身免疫病，可避免传统药物的非特异性免疫抑制，在自身免疫病动物模型及临床试验中显示出较好的治疗效果。

该文从抑制自身免疫反应的候选多肽来源及其作用机制等方面，综述了近年来治疗自身免疫病多肽药物的研究进展和趋势，为全面深入了解自身免疫病免疫耐受机制及寻求新的治疗方法提供理论依据。

网络出版时间：２０２３－１０－３０１９：４０：３７　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３１０２７．１５２９．００２◇综 述◇ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路异常激活及其抑制剂在免疫和炎症疾病中的研究进展李文欣，张贺峰，谢作权，段文虎（中国科学院上海药物研究所，上海　２０１２０３）收稿日期：２０２２－１０－２１，修回日期：２０２３－０２－１５基金项目：临港实验室“肿瘤领域原创新药创制”项目（ＮｏＬＧ２０２１０３ ０２ ０８）作者简介：李文欣（１９９９－），女，博士生，研究方向：新型抗肿瘤药物的设计和合成，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｗｅｎｘｉｎ＠ｓｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；谢作权（１９８１－），男，博士，副研究员，研究方向：肿瘤代谢靶点及免疫靶点药物研发，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｑｘｉｅ＠ｓｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；段文虎（１９６５－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方向：抗肿瘤药物的研究发现，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｈｄｕａｎ＠ｓｉｍｍ．ａｃ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０７０３１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１１－２００１－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４２ ４；Ｒ３９４ ２；Ｒ５９３ ２；Ｒ９７７ ６；Ｒ９７８ ７摘要：ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路是针对多种类型病原体进行免疫防御的主要途径之一，环鸟苷酸－腺苷酸合成酶（ｃＧＡＳ）通过识别细胞质的ＤＮＡ分子，催化生成第二信使ｃＧＡＭＰ（ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ ＡＭＰ）与干扰素基因刺激因子（ＳＴＩＮＧ）结合，诱导产生Ｉ型干扰素（ＩＦＮ Ｉ），激活机体先天免疫系统。

ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路的适当激活有助于机体实现自我保护，因此，近年来ＳＴＩＮＧ激动剂在肿瘤免疫治疗的研究中引起了广泛关注，一些候选药物已进入临床研究，用于多种肿瘤治疗。

与此同时，ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ通路异常激活会导致自身免疫性疾病的发生，获得了药物研究者的广泛关注并积极开发其抑制剂。

免疫学在自身免疫疾病治疗中的新进展自身免疫疾病是一类由机体免疫系统异常激活和攻击自身组织而导致的疾病。

免疫学作为研究人体免疫系统的科学，一直以来致力于寻找治疗自身免疫疾病的新方法和新药物。

近年来，随着技术的不断进步和对免疫学的深入了解，我们看到了一些令人振奋的新进展。

首先，免疫调节剂的应用成为自身免疫疾病治疗中的重要手段。

免疫调节剂是一类能够抑制或调节免疫系统功能的药物，通过调整免疫系统的异常激活和攻击，从而减轻或控制自身免疫疾病的症状和病情。

例如，免疫抑制剂可以抑制免疫系统对自身组织的攻击，用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。

而免疫调节剂通过调节免疫系统的平衡，增强免疫系统的抑制功能，被广泛应用于治疗多发性硬化症等免疫介导的疾病。

其次，基因工程技术的发展为自身免疫疾病治疗带来了新的可能。

基因工程技术可以用于改变或增强人体免疫系统的功能，从而达到治疗自身免疫疾病的效果。

例如，通过基因工程技术将免疫抑制剂的基因导入患者体内，可以增强免疫抑制剂的疗效，减少药物剂量和副作用；而利用基因编辑技术可以靶向干预免疫细胞的功能，用于治疗顽固性自身免疫疾病。

这些创新性的治疗方法为免疫学在自身免疫疾病治疗中的应用提供了新的思路和方向。

此外，免疫疗法的迅猛发展也为自身免疫疾病的治疗带来了革命性的突破。

免疫疗法通过调整和增强患者自身的免疫反应，以主动攻击和清除异常的自身免疫细胞，并恢复免疫系统的平稳和正常功能。

其中，重要的一种免疫疗法是T细胞免疫疗法，它通过提取患者体内的T细胞并经过特殊培养和处理后重新注入患者体内，以增强或恢复患者的免疫功能，从而治疗自身免疫疾病。

免疫疗法的发展为自身免疫疾病治疗提供了全新的可能性，研究人员正不断探索其在多种自身免疫疾病中的应用。

最后，免疫学与其他学科的交叉融合为自身免疫疾病治疗提供了广阔的前景。

免疫学与分子生物学、细胞生物学、基因组学等学科的交叉合作，为我们深入理解自身免疫疾病的病理机制和发病过程提供了重要的支持和依据。

核糖核酸制剂对自身免疫疾病的治疗研究进展自身免疫疾病是由免疫系统对自身正常组织产生攻击而导致的一类疾病。

过去几十年来，研究人员一直努力寻找治疗自身免疫疾病的方法。

近年来，核糖核酸制剂作为一种潜在的治疗手段引起了科学家们的广泛关注。

本文将重点介绍核糖核酸制剂在自身免疫疾病治疗方面的研究进展。

核糖核酸（RNA）是一种参与蛋白质合成的重要生物分子。

研究表明，核糖核酸制剂能够通过调节免疫系统的功能，对自身免疫疾病进行治疗。

核糖核酸制剂的治疗机制主要包括抑制免疫细胞活化、减轻炎症反应、促进免疫耐受等。

抑制免疫细胞活化是核糖核酸制剂治疗自身免疫疾病的重要机制之一。

研究发现，核糖核酸制剂能够通过作用于免疫活化细胞表面的受体，抑制细胞信号传导通路的活性，从而减少免疫细胞的活化程度。

一项针对风湿性关节炎（RA）患者的研究表明，核糖核酸制剂通过作用于T细胞上的受体，抑制T细胞的活化，从而减少关节炎炎症反应。

此外，核糖核酸制剂还能够抑制B细胞的活化，减少自身抗体的产生。

减轻炎症反应是核糖核酸制剂在治疗自身免疫疾病中的另一个重要机制。

炎症反应是自身免疫疾病患者所面临的主要问题之一，而核糖核酸制剂能够通过减少炎症相关细胞的活化和炎症介质的释放，从而减轻炎症反应。

一项研究表明，核糖核酸制剂能够通过抑制炎性细胞因子的表达和释放，减少肠道炎症反应。

此外，核糖核酸制剂还可以抑制炎症相关细胞的迁移，减轻炎症反应的程度。

促进免疫耐受是核糖核酸制剂在治疗自身免疫疾病中的另一个重要机制。

免疫耐受是机体对自身抗原产生免疫耐受的状态，而自身免疫疾病的发生往往与免疫耐受的失调有关。

核糖核酸制剂能够促进免疫细胞对自身抗原的耐受，减少对自身组织的攻击。

一项研究表明，核糖核酸制剂能够通过作用于T细胞上的受体，促进T 细胞的耐受性，从而减少自身免疫疾病的发生。

虽然核糖核酸制剂在自身免疫疾病治疗中取得了一些积极的研究结果，但仍然面临着一些挑战和问题。

首先，目前对于核糖核酸制剂的研究还相对较少，需要进一步的临床试验和研究来验证其疗效和安全性。