β-内酰胺类抗生素： 联合酶抑制剂，提升抗菌能力
文 张永信（复旦大学附属华山医院传染科教授）
基层医院2013年5月20日D11版
【问】氨曲南属于窄谱抗生素，有哪些药理特点？其临床适应证是什么？
【答】氨曲南是单环类β-内酰胺抗生素，主要针对革兰阴性（G-）菌。对肠杆菌和铜绿假单胞菌有效，但对不动杆菌、产碱杆菌以及革兰阳性（G+）菌和厌氧菌无效。该药化学结构特殊，对β-内酰胺酶稳定，毒性低；对青霉素和头孢菌素过敏的患者仍可选用该药。临床适用于敏感菌引起的脑膜炎、严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染，以及不能使用青霉素和头孢菌素的患者。如合并有G+菌感染，应加用林可霉素或克林霉素。
【问】头霉素与二代头孢菌素，氧头孢烯类与三代头孢菌素的抗菌谱有什么不同？对临床适应证有何影响？
【答】头霉素与二代头孢菌素、氧头孢烯类与三代头孢菌素抗菌谱上的不同在于：头霉素、氧头孢烯类对各种厌氧菌(包括脆弱类杆菌)有良好的抗菌活性。由于头霉素和氧头孢烯类对需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌作用，常适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染。
【问】β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用，有什么作用？舒巴坦、克拉维酸和三唑巴坦(他唑巴坦)在透过血脑屏障方面有何差异？
【答】β-内酰胺酶抑制剂可以保护β-内酰胺类抗生素免受细菌产生的β-内酰胺酶破坏，两者联合应用具有协同作用，能增强β-内酰胺类抗生素的抗菌效果。而且扩大了β-内酰胺类抗生素的抗菌谱。如原来对产酶葡萄球菌无效的药物，在联用后对产酶葡萄球菌有效。β-内酰胺类抗生素对脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性较弱，但联用后的复合制剂对厌氧菌具有良好的抗菌活性。
舒巴坦、克拉维酸和三唑巴坦对β-内酰胺酶都有抑制作用，但以三唑巴坦最强，其次为克拉维酸，舒巴坦最弱。在血脑屏障穿透力方面，舒巴坦比三唑巴坦更易透过，而克拉维酸基本不能透过。所以克拉维酸的复合制剂不宜用于中枢神经系统感染。
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）
一、概述
革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。
二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况
β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：
一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；
二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：
表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性
分类 分子分类 功能分类 常见类型 分解的抗生素 酶抑制剂抑酶活性
克拉维酸 他唑巴坦 舒巴坦 阿维巴坦 法硼巴坦 雷利巴坦
青霉素酶 A 2a、2b PC1 青霉素类 √ √ √ √ √ √
TEM-1、TEM-2、SHV-1 青霉素类、窄谱头孢菌素
2c PSE（CARB） 青霉素、羧苄西林 2br TEM-30、SHV72 青霉素类 - - - √ √ √
3-内酰胺类抗生素B内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用
专家共识（2020年版）
一、 概述
革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对3 -内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产
生各种3 -内酰胺酶。3 -内酰胺酶抑制剂能够抑制部分3 -内酰胺酶，避免3 -
内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，3 -内酰胺类抗生素/ 3-内酰胺酶抑制
剂复方制剂（简称3 -内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产3 -内酰胺酶
细菌感染的重要选择。我国临床使用的3 -内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类
和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使 用问题比较突出。
二、 主要3-内酰胺酶及产酶菌流行情况
3-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解3 -内酰胺类抗生素的一大类酶。 3-内
酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：
一、 是根据3 -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能 分类法（Bush分类法），其将3 -内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱
3-内酰胺酶（ESBLs）、头抱菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；
二、 是根据3-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法 （Ambler分类法），将3 -内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括 A类、C类酶和D
类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是 1995年Bush等基于上述
二种方法建立的分类方法， 2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细
化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类3 -内酰胺酶: 表1常见B-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性
分类 分子分
类 功能分类 常见类型 分解的抗生
素 酶抑制剂抑酶活性
克拉维
E厶 酸 他唑巴
坦 舒巴坦 阿维巴
坦 法硼巴
坦 雷利巴
坦
青霉素 A 2a、2b PC1 青霉素类 V V V V V V
酶
TEM-1、TE 青霉素类、
M-2、SHV-
β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的适应证和注意事项
目前临床应用的主要品种有阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦。
阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌，粪肠球菌，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌，大肠埃希菌、沙门菌属等肠杆菌科细菌，脆弱拟杆菌、梭杆菌属等厌氧菌具良好抗菌作用。
头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌，流感嗜血杆菌，大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌以及拟杆菌属等厌氧菌具有良好抗菌活性。氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌属具有抗菌活性。头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸对嗜麦芽窄食单胞菌亦具抗菌活性。
【适应证】
1. 本类药物适用于因产β-内酰胺酶而对β-内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗菌药物敏感的细菌感染和非产β-内酰胺酶的耐药菌感染。
2. 阿莫西林/克拉维酸口服制剂适用于：流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致鼻窦炎、中耳炎和下呼吸道感染；大肠埃希菌、克雷伯菌属和肠杆菌属所致的尿路、生殖系统感染；甲氧西林敏感金
黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和克雷伯菌属所致皮肤及软组织感染。阿莫西林/克拉维酸和氨苄西林/舒巴坦注射剂除上述适应证的较重病例外，还可用于上述细菌所致腹腔感染，血流感染和骨、关节感染。
3. 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸适用于：肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌敏感株和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌所致血流感染、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染和骨、关节感染。
4. 氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦尚可用于不动杆菌属所致感染。
5. 舒巴坦可与其他药物联合治疗多重耐药不动杆菌属所致感染。
【注意事项】
1. 应用阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦前必须详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用。对以上复合制剂中任一成分过敏者亦禁用该复合制剂。
