药物中常见残留溶剂及其限度

ICH常用有机溶剂分类及残留限度

国际药品管理机构ICH（International Council for Harmonisation of Technical

Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）在药品的质量控制方面，制定了一系列规定。其中，ICH Q3C Guideline for Residual Solvents是针对制药过程中可能存在的残留有机溶剂进行限制和规定的。

该指南中将有机溶剂分为三类：类1、类2和类3。本文将详细介绍ICH常用的有机溶剂分类及其残留限度。

类1有机溶剂

类1有机溶剂是指在制药工业中使用频率最高、风险最低的有机溶剂。这类有机溶剂在制药过程中的使用应该越少越好，但即使在非常规制造情况下，其残留量也应该受到限制。

以下是ICH对类1有机溶剂的限制：

有机溶剂 残留限度（mg/每日剂量单位）

苯 2

甲苯 50

二氯甲烷 60

1,2-二氯乙烷 4

1,1,1-三氯乙烷 0.6

1,1-二氯乙烷 6

1,1,2-三氯乙烷 1

1,1,2,2-四氯乙烷 0.6

2-氯乙酸乙酯 200

2-乙醇 5000

甲醇 3000

丙酮 300

乙酸丁酯 300

乙酸乙酯 900

甲醛 30

N,N-二甲基甲酰胺 390

乙酸乙酰胺 600

乙醇 5000 类2有机溶剂

类2有机溶剂与类1有机溶剂相比，使用的风险略高一些。类2有机溶剂的使用应该尽量避免，但如果使用，其残留也应该受到限制。

以下是ICH对类2有机溶剂的限制：

有机溶剂 残留限度（mg/每日剂量单位）

丁酮 0.8

1-丁醇 80

2-丁醇 50

叔丁醇 600

溴丁烷 3

正丁烷 3000

甲苯 500

乙苯 420

乙醇 3000

乙酸异丙酯 500

乙腈 20

二甲苯 150

二甲醚 3000

二氯乙烷 5

甲酸甲酯 3

甲酸乙酯 300

甘油正丁醚 690

&残联资料 1 四、附录

药物中常见残留溶剂及其限度

溶剂名称 PDE值

(mg/天） 限度

（％） 溶剂名称 PDE值（mg/天） 限度（％）

第一类溶剂

（应避免使用） 第三类溶剂(GMP或

其他质量要求限制使用)

苯 0.02 0.0002 乙酸 50.0 0.5

四氯化碳 0.04 0.0004 丙酮 50.0 0.5

1,2-二氯乙烷 0.05 0.0005 甲氧基苯 50.0 0.5

1,1-二氯乙烯 0.08 0.0008 正丁醇 50.0 0.5

1,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15 仲丁醇 50.0 0.5

第二类溶剂

（应该限制使用） 乙酸丁酯 50.0 0.5

乙腈 4.1 0.041 叔丁基甲基醚 50.0 0.5

氯苯 3.6 0.036 异丙基苯 50.0 0.5

氯仿 0.6 0.006 二甲亚砜 50.0 0.5

环己烷 38.8 0.388 乙醇 50.0 0.5

1,2-二氯乙烯 18.7 0.187 乙酸乙酯 50.0 0.5

二氯甲烷 6.0 0.06 乙醚 50.0 0.5

1,2-二甲氧基乙烷 1.0 0.01 甲酸乙酯 50.0 0.5

N,N-二甲氧基乙酰胺 10.9 0.109 甲酸 50.0 0.5

N,N-二甲氧基甲酰胺 8.8 0.088 正庚烷 50.0 0.5

1,4-二氧六环 3.8 0.038 乙酸异丁酯 50.0 0.5

2-乙氧基乙醇 1.6 0.016 乙酸异丙酯 50.0 0.5

乙二醇 6.2 0.062 乙酸甲酯 50.0 0.5

&残联资料 2 甲酰胺 2.2 0.022 3-甲基-1-丁醇 50.0 0.5

1 附录 Ⅷ P 残留溶剂测定法

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合表中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。

本法照气相色谱法（附录Ⅴ E）测定。

色谱柱

1．毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。

（1）非极性色谱柱 固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

（2）极性色谱柱 固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。

（3）中极性色谱柱 固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

（4）弱极性色谱柱 固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。

2．填充柱 以直径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

系统适用性试验

（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数应大于1000。

（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5；

（3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5％；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10％。

供试品溶液的制备

1．顶空进样 除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。

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医药中常用有机溶剂分类与残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会〔ICH〕制订的指导原如此与各国执行情况作了较为详尽的介绍。 药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原如此，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原如此于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会〔ICH〕的指导委员会采用。该指导原如此要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进展检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原如此中的推荐量，如此该药品无需进展残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，如此必须对该药品进展残留溶剂检测。该指导原如此适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期〔小于30天〕或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可承受。 按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原如此将溶剂分成三类〔所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进展评估〕：第一类溶剂

是指可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应防止使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可防止地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的X围内，如： 苯〔2ppm〕、四氯化碳〔4ppm〕、1，2－二氯乙烷〔5ppm〕、1，1－二氯乙烷〔8ppm〕、1，1，1－三氯乙烷〔1500ppm〕。 第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下： 2－甲氧基乙醇〔50ppm〕、氯仿〔60ppm〕、1，1，2－三氯乙烯〔80ppm〕、1，2－二甲氧基乙烷〔100ppm〕、1，2，3，4－四氢化萘〔100ppm〕、2－乙氧基乙醇〔160ppm〕、环丁砜〔160ppm〕、嘧啶〔200ppm〕、甲酰胺〔220ppm〕、正己烷〔290ppm〕、氯苯〔360ppm〕、二氧杂环己烷〔380ppm〕、乙腈〔410ppm〕、二氯甲烷〔600ppm〕、乙烯基乙二醇〔620ppm〕、N，N－二甲基甲酰胺〔880ppm〕、甲苯〔890ppm〕、N，N－二甲基乙酰胺〔1090ppm〕、甲基环己烷〔1180ppm〕、1，2－二氯乙烯〔1870ppm〕、二甲苯〔2170ppm〕、甲醇〔3000ppm〕、环己烷〔3880ppm〕、N－甲基吡咯烷酮〔4840ppm〕、。 第三类溶剂 是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这word