药品溶出度的限度

附件1

普通口服固体制剂溶出度试验

技术指导原则

一、前言

本指导原则适用于普通口服固体制剂,包括以下内容:(1)溶出度试验得一般要求;(２)根据生物药剂学特性建立溶出度标准得方法;(3)溶出曲线比较得统计学方法;(4)体内生物等效性试验豁免(即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验)得一般考虑。

本指导原则还针对药品得处方工艺在批准后发生变更时,如何通过溶出度试验确认药品质量与疗效得一致性提出了建议。附录对溶出度试验得方法学、仪器与操作条件进行了概述、

二、背景

固体制剂口服给药后,药物得吸收取决于药物从制剂中得溶出或释放、药物在生理条件下得溶解以及在胃肠道得渗透。由于药物得溶出与溶解对吸收具有重要影响,因此,体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑,建立普通口服固体制剂(如片剂与胶囊)体外溶出度试验方法,有下列作用:

1、评价药品批间质量得一致性;

2.指导新制剂得研发;

3。在药品发生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场所变更与生产工艺放大),确认药品质量与疗效得一致性。

在药品批准过程中确定溶出度标准时,应考虑到药物得溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素,以保证药品批间质量得一致性、变更以及工艺放大前后药品质量得一致性。

对于新药申请,应提供关键临床试验与／或生物利用度试验用样品以及其她人体试验用样品得体外溶出度数据、对于仿制药申请,应在溶出曲线研究得基础上制定溶出度标准。无论就是新药还就是仿制药申请,均应根据可接受得临床试验用样品、生物利用度与/或生物等效性试验用样品得溶出度结果,制定溶出度标准、

三、生物药剂学分类系统

根据药物得溶解性与渗透性,推荐以下生物药剂学分类系统(BＣS)(Aｍiｄon 199５):

1类:高溶解性–高渗透性药物

2类:低溶解性–高渗透性药物

3类:高溶解性–低渗透性药物

４类:低溶解性–低渗透性药物

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准得依据,也可用于预测能否建立良好得体内-体外相关性(IVＩVC)。在3７±１℃下,测定最高剂量单位得药物在2５0ｍL pH值介于1、０与8.0之间得溶出介质中得浓度,当药物得最高剂量除以以上介质中得药物浓度小于或等于250mL时,可认为就是高溶解性药

Ema 口服固体制剂溶出度指导原则

概述：

1.EMA（欧洲药品管理局）制定了口服固体制剂溶出度指导原则，旨在规范口服固体制剂的溶出度测试标准和要求，确保药品质量和疗效的稳定和可靠。

2.口服固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒、颗粒剂等多种剂型，这些制剂在体内溶解后才能释放药物并发挥治疗作用。口服固体制剂的溶出度直接影响药物的吸收和疗效。

3.口服固体制剂溶出度的指导原则包括溶出度测试方法、测试条件、标准要求等内容，旨在通过严格的测试和评价过程，确保口服制剂质量稳定、疗效可靠。

主要内容：

4.影响口服固体制剂溶出度的因素

（1）药物本身的性质：药物的溶解度、离子化性质、晶型等对溶出度有直接影响。

（2）药品制剂的性质：如片剂或胶囊的成分、制备工艺等都可能影响溶出度。

（3）测试条件：包括溶出介质的种类、温度、搅拌速度等都可能对溶出度测试结果产生影响。

5.口服固体制剂溶出度测试方法

（1）采用不同的溶出介质来模拟人体不同的生理环境，以更好地评价溶出度。

（2）采用不同的测试装置（如流体床、瓦特瓦式杯等）和不同的测试条件，以评价在实际服用过程中的溶出情况。

（3）遵循标准测试方法，如欧洲药典（EP）、美国药典（USP）等的相关规定，以保证测试结果的可靠性和可比性。

6.口服固体制剂溶出度的标准要求

（1）EMA对口服固体制剂的溶出度标准提出了明确的要求，要求药品在规定的时间内释放出一定比例的药物成分。

（2）不同类型的口服固体制剂可能有不同的溶出度要求，如常规制剂、缓释制剂等。

（3）通过对口服固体制剂的溶出度进行严格测试和评价，能够确保药品的质量和疗效符合标准，保障患者的用药安全。

结论：

7.口服固体制剂溶出度指导原则的制定和执行，有助于规范口服固体制剂的生产和质量控制，保障药品的质量和疗效。

8.口服固体制剂的溶出度测试也是药品注册、上市许可和质量监管的重要依据，对于促进临床药物研发和治疗水平的提高具有重要意义。

化学药品溶出度方法研究 【临床药学讨论版】

化学药品溶出度方法研究 唐素芳 溶出度（Dissolution r ate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 一般认为，难溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项 资料来源 :医 学 教 育网 。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。 溶出度研究试验主要包括 以下内容：（1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。 近来在新药审评中发现，部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题，主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析，希望能对溶出度研究有一定的帮助。 1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至 药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。在一些申报资料中，仅简单地通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质；还有一些品种在采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓冲液为溶出介质时，没有提供充分的试验数据，难以说明介质选择的合理性。 2、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的 1/2～3/4。为了满足某些特殊制剂的要求，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。 一些申报资料中， 部分品种特别是规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高，采用以上方法是不能保证药品的有效性和安全性的，应提请研究者加以注意。 3、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，研 究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。 4、转速的选择：目前，各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50～100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜， 如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。 5 、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。应该注意的是，在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。在一些申报资料中，或者方法学验证内容不全面，或者虽进行了验证， 但所有试验不是在溶出介质中进行的，使审评人员难以判断溶出度方法的可行性。 6、 取样点和限度的确定：通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。 在新药审评的过程中发现，胶囊壳的干扰试验经常被申报单位忽视。在 USP26、BP2000和中国药典2005年版附录（公示稿）中，对空胶囊的干扰试验均有明确的规定，要求也基本一致。经试验考察，若空胶囊的干扰在2%以下时，可忽略不计；大于2%时，应对溶出度测定结果进行校正；大于25%时，则不能通过校正消除干扰， 溶出试验无效，应重新选择溶出度测定方法。 在溶出度研究资料中，另一个被忽视的问题是滤膜吸附情况的考察。在溶出度测定中，溶出液通常经过滤膜（中国药典规定滤膜孔径不大于0.8μm）滤过以得到澄清的溶液，试验所用滤膜应是惰性的，不能明显吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出干扰测定的物质。因此在溶出度研究时，一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下时可忽略不计； 超过2%时应考虑选用其他滤过方法或更换适宜的溶出介质。 另外在溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP，保证实验数据的准确性，以全面正确和客观地反映药物的溶出情况。

药品溶出度检测标准

药品溶出度检测标准是指在一定的条件下，药品在溶液中溶解的速度和程度的检测标准。药品溶出度检测是药品质量控制的重要环节之一，对于药品的疗效和安全性具有重要的影响。因此，药品溶出度检测标准的制定和执行对于保障药品质量和人民健康具有重要的意义。

药品溶出度检测标准的制定需要考虑以下几个方面的因素：

1.药品的特性：药品的物理化学特性对于药品的溶出度有着重要的影响，例如药品的晶型、粒度、溶解度等因素都会影响药品的溶出度。

2.溶出介质的选择：不同的药品需要选择不同的溶出介质，例如一些药品需要在酸性介质中进行溶出度检测，而另一些药品则需要在中性或碱性介质中进行溶出度检测。

3.检测条件的控制：药品溶出度检测需要控制一定的条件，例如温度、pH值、搅拌速度等因素都需要在一定范围内控制，以保证检测结果的准确性和可重复性。

4.检测方法的选择：药品溶出度检测可以采用不同的方法，例如旋转篮法、流动池法、振荡法等，需要根据药品的特性和检测要求选择合适的方法。

药品溶出度检测标准的制定需要参考国家相关法规和标准，例如《药品注册管理办法》、《药品质量控制规范》等。同时，还需要参考国际上相关的标准和方法，例如美国药典、欧洲药典等。

药品溶出度检测标准的执行需要严格按照制定的标准和方法进行，确保检测结果的准确性和可靠性。同时，还需要建立完善的质量管理体系，对检测过程进行全面的监控和管理，确保检测结果的可追溯性和可重复性。

总之，药品溶出度检测标准的制定和执行对于保障药品质量和人民健康具有重要的意义。在制定和执行药品溶出度检测标准的过程中，需要考虑药品的特性、溶出介质的选择、检测条件的控制和检测方法的选择等因素，严格按照相关法规和标准进行执行，建立完善的质量管理体系，确保检测结果的准确性和可靠性。