注射用紫杉醇纳米制剂的研究进展

紫杉醇(PTX)在食管癌同期放化疗中的研究进展邓家营【摘要】紫杉醇(paclitaxel,PTX)是食管癌化疗中最有活性的药物之一,因其独特的作用机制和良好的耐受性,被广泛与顺铂(cisplatin,DDP)、5氟尿嘧啶(fluorouracil,5 Fu)等联合应用.PTX还有一定的放射增敏作用,作为放射增敏剂之一常被用于同期放化疗.在临床上,PTX类药物有不同的制剂类型和用药方案,本文就其在食管癌放化疗中的研究进展,在不同方案中的作用以及应用中存在的问题作一综述.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)005【总页数】5页(P697-700,705)【关键词】食管肿瘤;同期放化疗;紫杉醇(PTX)【作者】邓家营【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放疗科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.1食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内常见的癌症死亡原因。

因其早期症状不明显，30％～40％的食管癌确诊时已属无法手术切除的局部晚期。

食管癌单纯放疗效果不佳，5年生存率约为20％，局部未控和复发可达60％～80％。

单纯的化疗又很少获得病理完全缓解，且缓解期较短。

所以临床上更多地应用同期放化疗来治疗局部区域性食管癌非手术的患者。

顺铂（cisplatin，DDP）联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是经典化疗方案，但是该方案患者耐受性差且疗效不理想。

探索更加高效、低毒并有放射增敏作用的新化疗药物是进一步提高食管癌同期放化疗疗效的重要途径之一。

紫杉醇（paclitaxel，PTX）是一种二萜类生物碱，主要从红豆杉树皮中分离提取。

作为抗肿瘤药，PTX具有独特的作用机制，一方面它可与β-微管蛋白结合并促进其聚合，诱导有丝分裂阻滞于G2/M期，从而使细胞出现分裂性死亡；另一方面，它还可以影响信号通路诱发细胞凋亡。

紫杉醇纳米制剂的研究进展
刘颖慧;李昆钊;代英辉;王东凯
【期刊名称】《中国药剂学杂志:网络版》
【年(卷),期】2022(20)5
【摘要】目的综述紫杉醇纳米制剂的研究现状与进展。

方法查阅近些年国内外关于紫杉醇纳米制剂研究的相关文献,并对其进行归纳、整理和总结。

结果紫杉醇作为一线抗肿瘤药物,肿瘤杀伤力强,但水溶性差限制了其应用,为克服这一局限性,达到高效递送,已开发出多种纳米载体,提高了临床疗效,降低了毒副作用。

结论紫杉醇纳米制剂的开发有效地解决了其临床应用的难题,多种新型纳米载体的开发带来了巨大效益。

因此,开发出更高效、精准递送紫杉醇的纳米载体仍具有重要的临床意义及发展前景。

【总页数】19页(P180-198)
【作者】刘颖慧;李昆钊;代英辉;王东凯
【作者单位】沈阳药科大学药学院;沈阳药科大学中药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.紫杉醇纳米制剂研究进展
2.紫杉醇纳米制剂研究进展
3.紫杉醇纳米制剂的研究进展
4.紫杉醇纳米制剂的研究进展
5.紫杉醇纳米制剂在肿瘤免疫中应用的研究进展
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2019年12月第26卷第24期·综述·本文所研究的紫杉醇主要是从短叶红豆杉树皮中提取的具有较高抗癌活性的二萜类化合物。

紫杉醇是一种新型抗微管药物，对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤[1-3]，疗效肯定。

但其水溶性差，在水中溶解度＜0.03g/L，因此需要在紫杉醇注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油及适量的无水乙醇作为增溶剂。

聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致急性超敏反应，发生概率超过40%，使得紫杉醇因严重过敏反应在临床得不到有效推广。

此外，紫杉醇作为细胞毒类药物在临床使用时，会导致严重的毒性和不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝脏毒性和脱发等。

因此，改善紫杉醇的水溶性，增加其靶向性，减轻不良反应，具有重大意义。

本文回顾和展望了紫杉醇新剂型的开发和应用，为临床合理使用紫杉醇提供新的研究方向。

1 紫杉醇的药理作用作为一种新型抗微管类药物，紫杉醇能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管网的正常重组。

纺锤体亦失去正常功能，使细胞增殖周期停止在G2/M阶段，从而最大程度限制肿瘤细胞的增殖。

在体内免疫调节方面，紫杉醇尚具有重要作用，在低剂量时对肿瘤微环境中的T 细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞等有调控作用[4]。

2 国内已上市紫杉醇剂型自1992年紫杉醇注射液用于临床后，为增加紫杉醇的溶解度和靶向性，降低药物的毒性反应，在紫杉醇注射液的基础上，紫杉醇酯质体及白蛋白结合紫杉醇相继在国内上市销售。

3种紫杉醇剂型在临床使用上的差异性见表1。

作者单位：310006 浙江中医药大学第四临床医学院杭州市第一人民医院药学部通信作者：郭年凤，Email:51832458@ 且复杂的紫杉烷环，环上有很多疏水的取代基，导致它成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水。

为解决紫杉醇溶解性的问题，在其辅料中加入了聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1，V/V）作为增溶剂，改善其溶解性。

2972009 Vol.30 No.5自1992年紫杉醇批准上市以来，其已在40多个国家获准上市，是近15～20年来肿瘤化疗领域的最重要发现之一。

作为晚期卵巢癌的二线治疗药物，以及在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗中显示令人鼓舞的疗效。

紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但在水中的溶解度很小，故临床使用时需在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL )以提高紫杉醇在水中的溶解度。

但是Cremophor EL 在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应；还可在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应[1]。

有研究[2]紫杉醇新剂型及研究进展何 伍1，刘 洋2(1. 国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038；2. 武警总医院药剂科，北京 100039)摘要：紫杉醇新剂型较好地解决了紫杉醇水溶性差和辅助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL )的毒性问题，临床使用均不需抗过敏预处理，并在药代、药效及毒性反应方面显示了不同的优势，具有良好的临床应用前景。

本文综述近年来研发的紫杉醇新剂型及其临床应用进展。

关键词：紫杉醇；进展；剂型中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2009)05-0297-04收稿日期：2008-12-25；修回日期：2009-02-26作者简介：何 伍，副主任药师，主要从事化学药物药学审评。

Progress of clinical research and new formulations of paclitaxelHE Wu 1, LIU Yang 2(1. Center for Drug Evaluation, State Food and Drug Administration P .R.C., Beijing 100038;2. Department of Pharmacy, General Hospital of the People's Armed Police, Beijing 100039)Abstract: The results of preliminary study show that these formulations can increase the solubility of paclitaxed in water or decrease adverse reactions of the Cremophor EL. These formulations can avoid anti-allergy pretreatment in clinic and improve the advantage in pharmacokinetic, pharmacodynamics or toxicity. These formulations give a good perspective in clinical development. This article reviewed the development of some new formulations and clinical application of paclitaxel in recent years.Key Words: paclitaxel; progress; formulations发现，Cremophor EL 可溶解PVC 输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，从而影响传统紫杉类药物的安全应用。

紫杉醇载体的研究进展（20150932140 张焕乐）摘要：紫杉醇作为一种抗肿瘤的化疗药物，在卵巢癌、乳腺癌等方面有良好的治疗作用，但其水溶性差，毒副作用大，临床使用受到限制。

本文通过查阅文献，总结了一些紫杉醇脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶等载体的新剂型，这些新剂型的研究为今后的临床应用提供了依据。

关键词：紫杉醇脂质纳米粒脂质体微球紫杉醇（paclitaxel，PTX）是红豆杉属植物中提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。

能抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

基于紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，人们开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。

目前，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的前列腺癌等的都有良好的治疗作用[1,2]。

紫杉醇药代动力学非线性，在整个6h或24h滴注过程中血药浓度增加，输液一旦停止，血药浓度即开始下降；紫杉醇会出现严重的急性过敏反应，少量病人出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，此外几乎所有病人全部脱发，1.4%-30%的病人发生3或4级粘膜炎，最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎(4%-64%)。

年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响[3]。

随着近年药物代谢动力学的发展，人们通过将紫杉醇依附于脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶、水溶性前体药物、混悬剂、纳米晶等载体制备成新的剂型，研究紫杉醇在体内代谢的情况，取得良好效果。

现就依据近几年的文献报道，将部分紫衫醇载体的研究情况总结如下。

1.紫衫醇脂质纳米粒纳米粒是一种粒径在10 ～1000 nm 的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。

具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。

第33卷第2期2020年4月华夏医学Acta Medicinae SinicaVol．33No．2Apr．2020DOI：10．19296/j．cnki．1008－2409．2020－02－050紫杉醇纳米递药系统研究进展①贵刚，徐勤②（桂林医学院药学院，广西桂林541199）摘要：由于紫杉醇水溶性差，口服生物利用度低，传统静脉注射给药易导致严重的过敏、嗜中性白血球减少等不良反应。

尽管新一代的白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane ）仍然被频繁使用，但静脉注射非常昂贵。

笔者就紫杉醇纳米递药系统的研究进展作一综述。

关键词：紫杉醇；纳米递药系统；纳米制剂中图分类号：Ｒ931．2文献标志码：A文章编号：1008－2409（2020）02－0175－05Ｒesearch progress of paclitaxel nanometer drug delivery systems①/GUI Gang，XU Qin②∥College of Pharmacy，Guilin Medical University，Guilin541001，ChinaAbstract：Due to poor solubility and low oral bioavailability of paclitaxel（PTX），traditional intravenous administration can easily cause serious allergies，neutropenia and other adverse reactions．Although a new generation of albumin-bound paclitaxel（Abraxane ）is still frequently used，intravenous injection is very expensive．The author reviews the research progress of paclitaxel nanometer drug delivery system in this paper．Key words：paclitaxel；nanometer drug delivery systems紫杉醇（PTX）作为治疗多种形式晚期和难治性癌症有用且有效的抗肿瘤药之一［1］。

紫杉醇纳米粒的研究进展研究背景紫杉醇是一种来自紫杉树的天然化合物，能够抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。

然而，由于其水溶性差和药效不稳定，导致临床应用受到限制。

为了提高紫杉醇的药效并减少不良反应，研究人员开始将紫杉醇纳米化，将其包裹在纳米粒中，使其具有较高的稳定性和可控性。

纳米粒的制备方法现有的制备纳米粒的方法主要包括化学方法和物理方法。

化学方法：包括溶剂沉淀法和醇化沉淀法。

其中，溶剂沉淀法是一种常用的方法，通过控制PH值、温度、离子强度等条件来控制纳米粒的大小和形状。

但是，这种方法很容易产生不均匀的纳米粒分布，并且有毒副产物影响药物的安全性。

物理方法：包括超声波法、微流控法、膜分离法等。

这些方法虽然能够制备出较为均匀的纳米粒，但是操作复杂，成本较高。

纳米粒的性质和优点制备出的纳米粒具有以下性质和优点：1.粒径小：通常在10-200 nm之间，有利于穿透生物组织并提高药效。

2.稳定性高：由于纳米粒中紫杉醇的封装，使其更加稳定，减少药物分解的可能性。

3.控制性好：通过改变纳米粒的大小和形状，能够控制药物的释放速率和方向性。

4.减少不良反应：纳米粒具有较高的选择性和靶向性，能够减少不良反应，提高治疗效果。

纳米粒的应用前景纳米粒已经成为一种重要的治疗肿瘤的药物载体。

目前，已经有多种紫杉醇纳米粒被成功制备，并在临床研究中得到应用。

例如，巨大的生物医药公司拜耳推出的纳米粒产品Abraxane，是将紫杉醇封装在蛋白质纳米粒中得到的，该产品已经成功上市并被广泛应用于肿瘤的治疗。

此外，研究人员还在探索将纳米粒用于靶向控制药物的释放。

通过改变纳米粒的形状和大小，可以实现在特定的生物条件下释放药物，从而进一步提高药效。

总结随着纳米技术的发展，纳米粒作为一种重要的药物载体，正在成为治疗肿瘤的重要手段之一。

紫杉醇纳米粒的研究和开发也已经取得了一定的进展，未来有望在临床上得到更加广泛的应用。

紫杉醇制剂研究进展梅弗卜，孙洪范，宋存先“（１．中国医学科学院．中国协和医科大学生物医学工程研究所，天津３００１９２；２．天津市生物医学材料重点实验室，天津３００１９２）摘要：目的综述了近五年来紫杉醇的新剂型如乳剂、胶束、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，并对其可行性进行了分析。

方法查阅国内外资料并进行分析和综述。

结果由于紫杉醇脂溶性强，临床上传统应用的注射剂采用ＣｒｅｒｎｏｐｈｏｒＥＬ作为溶媒，但其毒性大，过敏反应发生率高，为此，研究高效低毒性药物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。

紫杉醇药物释放支架（ＴＡｘｕＳｌＭ）和白蛋白纳米粒注射液（Ａｂ朔ｘａｎｅ喇）相继被ＦＤＡ批准上市，即是紫杉醇制剂研究的成功例证。

结论紫杉醇未来制剂的研究发重点将集中在紫杉醇局部或靶向缓控释制剂，紫杉醇Ｉ：／服给药也将获得突破。

关键词：紫杉醇；制剂；溶解度；研究进展中图分类号：Ｒ９７９．１９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４９４（２００６）１８—１３６６—０５紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）是从红豆杉科红豆杉属（Ｔａｘｕｓ）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。

它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近１５～２０年来肿瘤化疗的最重要的进展。

作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在４０多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。

紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。

笔者主要综述了各种新剂型和制剂技术，来解决ｌＩ缶床应用中出现的水溶性低和不良反应等各种问题。

１药理作用紫杉醇主要药理作用是微管动力学稳定作用，能与细胞内微管网直接结合，作用位点为口一亚基Ｎ端第３１个氨基酸。

其高浓度及低浓度抑制细胞有丝分裂和增生的作用机制并不完全相同，在高浓度（血清浓度Ｏ．４５ｐ．ｍｏｌ・Ｌ。

１）下增加微管二聚体的数量和聚合速度，促进微管束的形成；在低浓度（＜１０ｎｍｏｌ・Ｌ‘１）下抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性Ｌ１Ｊ。

紫杉醇纳米制剂研究进展张英;杨巧荷;王晓琴【摘要】紫杉醇在肺癌、胸腺癌、食道癌、淋巴瘤等多种肿瘤的治疗中得到广泛应用。

但紫杉醇水溶性差,传统制剂采用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）与无水乙醇（1∶1）为增溶溶媒,临床使用中引起的不良反应较多。

为提高紫杉醇制剂的治疗效果,降低不良反应,国内外学者致力于紫杉醇制剂学的研究。

纳米制剂是现代药物制剂研究的前沿和热点,本文就紫杉醇纳米制剂的开发和应用进展进行综述。

【期刊名称】《内蒙古医科大学学报》【年(卷),期】2014(036)006【总页数】5页(P560-564)【关键词】紫杉醇;纳米制剂;研究进展【作者】张英;杨巧荷;王晓琴【作者单位】内蒙古医科大学药学院,内蒙古呼和浩特010110【正文语种】中文【中图分类】R73紫杉醇(Paclitaxel)是近几年来被广泛应用于临床的新型广谱抗癌药,可广泛的应用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胸腺癌、非小细胞肺癌、食道癌、头颈癌、睾丸胚胎癌、淋巴瘤的治疗。

尤其是晚期卵巢癌的治疗。

当前,有3种紫杉醇制剂被应用于临床。

一种是Taxol®,该制剂是美国BM Squibb 公司研究开发,以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇(1∶1)作为增溶溶媒制成的静脉注射液,但Cremophor EL的副作用较强,容易诱发过敏反应和低血压等不良反应。

一种是Abraxane®,该制剂是美国生物科学公司将紫杉醇和HAS通过特殊工艺制成的紫杉醇纳米清蛋白混悬液,其纳米级的粒径解决了紫杉醇的溶解度问题,紫杉醇的表面被HSA 包裹,HSA 的立体结构和表面电性可以有效的阻止紫杉醇纳米粒的聚集[1,2]。

后者2008-06被批准在我国上市。

第三种是力扑素,该制剂是南京绿叶思科药业有限公司利用卵磷脂等材料将紫杉醇进行包裹制成的注射用紫杉醇脂质体,该制剂的抗肿瘤活性与紫杉醇相当,但毒性降低[3]。

2004年在我国上市。

靶向制剂的应用于研究进展（全）从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。

随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。

以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。

第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。

显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。

对于药剂学的发展, 第一代: 常规制剂, 以工艺学为主, 生产以手工为主, 质量以定性评价为主; 第二, 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、定性结合; 第三代, 控释制剂, 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂, 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。

缓释制剂（SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH 等因素影响。

《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。

控释制剂（CRP）：是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。

缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。