基质金属蛋白酶在结直肠癌中的研究进展
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ＭＭＰｓ在结直肠癌 中 高 表 达， 且 与 结 直 肠 癌 的 关 系 非 常 密切。 ４１ 胶原酶
ＭＭＰ－１即基质金属蛋白酶 １，是胶原酶的重要成员，也 是表达最广泛 的 金 属 蛋 白 酶。 Ｂａｋｅｒ等 ［７］实 验 证 明 结 直 肠 癌 肿瘤组织中 ＭＭＰ－１的水平显著高于正常结肠组织，ＭＭＰ－ １的浓度与 Ｄｕｋｅｓ分期、肿瘤分化程度和淋巴管浸润呈正相 关，ＭＭＰ－１在结直肠癌进展中起重要作用。Ｓｕｎａｍｉ等［８］通 过免疫组化研究发现 ＭＭＰ－１在癌细胞、部分间质细胞和部 分正常上皮细胞的细胞质中表达，并证明 ＭＭＰ－１表达与结 直肠癌血行转移显著相关，可能是结直肠癌血行转移的新标 记。Ｌａｎｇｅｎｓｋｉｌｄ等［９］研究表明 ＭＭＰ－１与结肠癌患者的癌症 特异性生存 （ＣＳＳ） 独立相关，ＭＭＰ－１在无肿瘤黏膜中的 表达，可以筛选出需要强化辅助治疗、ＣＳＳ较差的结肠癌患 者，而且 ＭＭＰ－１在增强肿瘤侵袭方面具有直接作用，其过 度表达提示患者预后不良。 ４２ 明胶酶
ＭＭＰｓ可促进细胞 分 泌 各 类 生 长 因 子， 如 表 皮 生 长 因 子 （ＥＧＦ）、转化生长因子 β （ＴＧＦ－β） 和胰岛素样生长因子 （ＩＧＦ），这些生长 因 子 通 过 促 进 细 胞 分 裂 和 细 胞 生 长 完 成 肿 瘤细胞的增殖［４］。 ２２ ＭＭＰｓ与肿瘤血管生成的关系
肿瘤细胞能诱导微血管的生成并建立肿瘤微环境的血液 循环。Ｂｅｒｇｅｒｓ等［５］在结肠癌动物模型中发现，随着 ＭＭＰｓ表 达的上调，血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ） 表达也相 应 增 加， 这是肿瘤血管新生的必要因素。 ２３ ＭＭＰｓ与肿瘤细胞外基质降解的关系
ＭＭＰｓ在多种细胞 的 生 理 过 程 中 发 挥 作 用， 在 某 些 恶 性 肿瘤细胞中过度表达。既往研究认为 ＭＭＰｓ可降解细胞外基 质成分，从而 促 进 癌 细 胞 的 侵 袭 和 转 移 ［３］，随 着 研 究 深 入， 发现 ＭＭＰｓ在肿瘤中的作用机制非常复杂，在肿瘤发生、生 长、血管生成及转移的多个阶段均发挥作用。 ２１ ＭＭＰｓ与肿瘤细胞生长的关系
细胞外基质 （ＥＣＭ） 是细胞赖以生存的场所，能为正常 细胞提供屏障和保护作用，防止内皮细胞迁移或肿瘤细胞侵 袭。激活的 ＭＭＰｓ能降解细胞外基质［３］，帮助癌细胞突破细
收稿日期：２０１８－１２－２９
胞外基质屏障，为癌细胞运动清扫路径，促进恶性肿瘤的侵 蚀和转移。 ３ ＭＭＰｓ的调节
ＭＭＰｓ的调节主要通过 ３种途径［６］。 （１） 基因表达：正 常组织功能需要严格控制 ＭＭＰｓ表达的遗传调节，当机体组 织恶变时该控制机制失去作用，ＭＭＰｓ出现过表达。在癌组织 中细胞因子、癌基因的激活、生长因子如 ＴＧＦ－β、白细胞介 素 （ＩＬ） －１和肿瘤坏死因子 －α （ＴＮＦ－α）等都可能诱导增 强的 ＭＭＰｓ表达。（２）ＭＭＰｓ以酶原的形式分泌，通过半胱氨 酸转换，使分子结构变化并实现酶的活化。（３） ＭＭＰｓ功能受 其抑制剂的特异性抑制，这种抑制剂称为 ＭＭＰｓ组织抑制剂 （ＴＩＭＰ），ＴＩＭＰ抑制 ＭＭＰｓ家族的所有已知成员，到目前为 止发现了 ４种 ＴＩＭＰ，即 ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＴＩＭＰ－３和 ＴＩＭＰ－４。 ４ ＭＭＰｓ在结直肠癌中的表达及意义
ＭＭＰｓ是由 ２０多个内肽蛋白水解酶组成的家族，其稳定 性及活性 表 达 依 赖 锌 离 子， 因 此 得 名 为 金 属 蛋 白 酶。 ＭＭＰｓ 是在结构和功能上同源性的蛋白酶，根据底物特异性，ＭＭＰｓ 大致可以分为 ５类［２］：（１）胶原酶，如间质胶原酶 （ＭＭＰ－１）、 多形核胶原酶 （ＭＭＰ－８） 等，降解的底物为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 胶原和明胶； （２） 明胶酶，包括 ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９等， 主要降解Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶和弹性纤维； （３） 间质溶解 素，包括 ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－１０和 ＭＭＰ－１１，降解 底物为蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白和蛋弹性蛋白， 可广泛裂解细胞外基质； （４） 膜型基质金属蛋白酶，包括 ＭＭＰ－１４、ＭＭＰ－１５、ＭＭＰ－１６及 ＭＭＰ－１７，其降解底物 为明胶；（５） 其他，金属弹力蛋白酶、釉质溶解素等。 ２ ＭＭＰｓ与肿瘤的关系
结直肠癌又称大肠癌，为常见的消化道恶性肿瘤。我国 结直肠癌的发病率和病死率在全部恶性肿瘤中均居第 ５位， 呈逐年上升趋势，且多数患者发现时已属中晚期，成为严重 的社会公共卫生问题［１］。对结直肠癌发病机制的研究表明其 发生是多基因、多因子共同作用的复杂过程，其中基质金属 蛋白酶 （ＭＭＰｓ） 与结直肠癌的发生、发展密切相关。 １ ＭＭＰｓ的结构和分类
ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９又名明胶酶 Ａ和明胶酶 Ｂ，其具有 明胶结构。目前已有很多学者通过实验模型和临床研究证实 了 ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９在肿瘤组织中的高表达，ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９的上调在结直肠癌的进展、侵袭和转移中起关键作 用。Ｈａｎ等［１０］研究表明 ＭＭＰ－２与 结 肠 癌 的 组 织 学 分 级 和 ＴＮＭ分期显著相关。罗冲等 研 ［１１］ 究表明 ＭＭＰ－９在结直肠 中的表达水平与患者 Ｄｕｋｅｓ分期、肝转移相关，同时与术后 生存时间呈负相关。ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９的高表达有可能作为 判定大肠癌生物学行为的临床参考指标。
医疗装备 ２０１９年 ５月第 ３２卷第 １０期 ＭｅｄｉｃａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｍａｙ２０１９，Ｖｏｌ３２，Ｎｏ１０
基质金属蛋白酶在结直肠癌中的研究进展
·综述·
赵津，丁佩剑 （通信作者） 承德医学院附属医院 （河北承德的恶性肿瘤，发病机制相当复杂，与肿瘤细胞间质降解密切相关。基质 金属蛋白酶 （ＭＭＰｓ） 是一组重要的蛋白水解酶家族，可以降解细胞外基质和基底膜，继而促进肿瘤侵袭和转 移。现对 ＭＭＰｓ的结构和分类、调节机制以及在结直肠癌中的表达和意义进行综述。 〔关键词〕 基质金属蛋白酶；结直肠癌；研究进展 〔中图分类号〕 Ｒ７３５３０ 〔文献标识码〕 Ａ 〔文章编号〕１００２－２３７６（２０１９）１０－０１９３－０２
ＭＭＰ－１即基质金属蛋白酶 １，是胶原酶的重要成员，也 是表达最广泛 的 金 属 蛋 白 酶。 Ｂａｋｅｒ等 ［７］实 验 证 明 结 直 肠 癌 肿瘤组织中 ＭＭＰ－１的水平显著高于正常结肠组织，ＭＭＰ－ １的浓度与 Ｄｕｋｅｓ分期、肿瘤分化程度和淋巴管浸润呈正相 关，ＭＭＰ－１在结直肠癌进展中起重要作用。Ｓｕｎａｍｉ等［８］通 过免疫组化研究发现 ＭＭＰ－１在癌细胞、部分间质细胞和部 分正常上皮细胞的细胞质中表达，并证明 ＭＭＰ－１表达与结 直肠癌血行转移显著相关，可能是结直肠癌血行转移的新标 记。Ｌａｎｇｅｎｓｋｉｌｄ等［９］研究表明 ＭＭＰ－１与结肠癌患者的癌症 特异性生存 （ＣＳＳ） 独立相关，ＭＭＰ－１在无肿瘤黏膜中的 表达，可以筛选出需要强化辅助治疗、ＣＳＳ较差的结肠癌患 者，而且 ＭＭＰ－１在增强肿瘤侵袭方面具有直接作用，其过 度表达提示患者预后不良。 ４２ 明胶酶
ＭＭＰｓ可促进细胞 分 泌 各 类 生 长 因 子， 如 表 皮 生 长 因 子 （ＥＧＦ）、转化生长因子 β （ＴＧＦ－β） 和胰岛素样生长因子 （ＩＧＦ），这些生长 因 子 通 过 促 进 细 胞 分 裂 和 细 胞 生 长 完 成 肿 瘤细胞的增殖［４］。 ２２ ＭＭＰｓ与肿瘤血管生成的关系
肿瘤细胞能诱导微血管的生成并建立肿瘤微环境的血液 循环。Ｂｅｒｇｅｒｓ等［５］在结肠癌动物模型中发现，随着 ＭＭＰｓ表 达的上调，血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ） 表达也相 应 增 加， 这是肿瘤血管新生的必要因素。 ２３ ＭＭＰｓ与肿瘤细胞外基质降解的关系
ＭＭＰｓ在多种细胞 的 生 理 过 程 中 发 挥 作 用， 在 某 些 恶 性 肿瘤细胞中过度表达。既往研究认为 ＭＭＰｓ可降解细胞外基 质成分，从而 促 进 癌 细 胞 的 侵 袭 和 转 移 ［３］，随 着 研 究 深 入， 发现 ＭＭＰｓ在肿瘤中的作用机制非常复杂，在肿瘤发生、生 长、血管生成及转移的多个阶段均发挥作用。 ２１ ＭＭＰｓ与肿瘤细胞生长的关系
细胞外基质 （ＥＣＭ） 是细胞赖以生存的场所，能为正常 细胞提供屏障和保护作用，防止内皮细胞迁移或肿瘤细胞侵 袭。激活的 ＭＭＰｓ能降解细胞外基质［３］，帮助癌细胞突破细
收稿日期：２０１８－１２－２９
胞外基质屏障，为癌细胞运动清扫路径，促进恶性肿瘤的侵 蚀和转移。 ３ ＭＭＰｓ的调节
ＭＭＰｓ的调节主要通过 ３种途径［６］。 （１） 基因表达：正 常组织功能需要严格控制 ＭＭＰｓ表达的遗传调节，当机体组 织恶变时该控制机制失去作用，ＭＭＰｓ出现过表达。在癌组织 中细胞因子、癌基因的激活、生长因子如 ＴＧＦ－β、白细胞介 素 （ＩＬ） －１和肿瘤坏死因子 －α （ＴＮＦ－α）等都可能诱导增 强的 ＭＭＰｓ表达。（２）ＭＭＰｓ以酶原的形式分泌，通过半胱氨 酸转换，使分子结构变化并实现酶的活化。（３） ＭＭＰｓ功能受 其抑制剂的特异性抑制，这种抑制剂称为 ＭＭＰｓ组织抑制剂 （ＴＩＭＰ），ＴＩＭＰ抑制 ＭＭＰｓ家族的所有已知成员，到目前为 止发现了 ４种 ＴＩＭＰ，即 ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＴＩＭＰ－３和 ＴＩＭＰ－４。 ４ ＭＭＰｓ在结直肠癌中的表达及意义
ＭＭＰｓ是由 ２０多个内肽蛋白水解酶组成的家族，其稳定 性及活性 表 达 依 赖 锌 离 子， 因 此 得 名 为 金 属 蛋 白 酶。 ＭＭＰｓ 是在结构和功能上同源性的蛋白酶，根据底物特异性，ＭＭＰｓ 大致可以分为 ５类［２］：（１）胶原酶，如间质胶原酶 （ＭＭＰ－１）、 多形核胶原酶 （ＭＭＰ－８） 等，降解的底物为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 胶原和明胶； （２） 明胶酶，包括 ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９等， 主要降解Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶和弹性纤维； （３） 间质溶解 素，包括 ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－１０和 ＭＭＰ－１１，降解 底物为蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白和蛋弹性蛋白， 可广泛裂解细胞外基质； （４） 膜型基质金属蛋白酶，包括 ＭＭＰ－１４、ＭＭＰ－１５、ＭＭＰ－１６及 ＭＭＰ－１７，其降解底物 为明胶；（５） 其他，金属弹力蛋白酶、釉质溶解素等。 ２ ＭＭＰｓ与肿瘤的关系
结直肠癌又称大肠癌，为常见的消化道恶性肿瘤。我国 结直肠癌的发病率和病死率在全部恶性肿瘤中均居第 ５位， 呈逐年上升趋势，且多数患者发现时已属中晚期，成为严重 的社会公共卫生问题［１］。对结直肠癌发病机制的研究表明其 发生是多基因、多因子共同作用的复杂过程，其中基质金属 蛋白酶 （ＭＭＰｓ） 与结直肠癌的发生、发展密切相关。 １ ＭＭＰｓ的结构和分类
ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９又名明胶酶 Ａ和明胶酶 Ｂ，其具有 明胶结构。目前已有很多学者通过实验模型和临床研究证实 了 ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９在肿瘤组织中的高表达，ＭＭＰ－２和 ＭＭＰ－９的上调在结直肠癌的进展、侵袭和转移中起关键作 用。Ｈａｎ等［１０］研究表明 ＭＭＰ－２与 结 肠 癌 的 组 织 学 分 级 和 ＴＮＭ分期显著相关。罗冲等 研 ［１１］ 究表明 ＭＭＰ－９在结直肠 中的表达水平与患者 Ｄｕｋｅｓ分期、肝转移相关，同时与术后 生存时间呈负相关。ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９的高表达有可能作为 判定大肠癌生物学行为的临床参考指标。
医疗装备 ２０１９年 ５月第 ３２卷第 １０期 ＭｅｄｉｃａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｍａｙ２０１９，Ｖｏｌ３２，Ｎｏ１０
基质金属蛋白酶在结直肠癌中的研究进展
·综述·
赵津，丁佩剑 （通信作者） 承德医学院附属医院 （河北承德的恶性肿瘤，发病机制相当复杂，与肿瘤细胞间质降解密切相关。基质 金属蛋白酶 （ＭＭＰｓ） 是一组重要的蛋白水解酶家族，可以降解细胞外基质和基底膜，继而促进肿瘤侵袭和转 移。现对 ＭＭＰｓ的结构和分类、调节机制以及在结直肠癌中的表达和意义进行综述。 〔关键词〕 基质金属蛋白酶；结直肠癌；研究进展 〔中图分类号〕 Ｒ７３５３０ 〔文献标识码〕 Ａ 〔文章编号〕１００２－２３７６（２０１９）１０－０１９３－０２
