槲皮素免疫学作用研究进展

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教育教学论坛EDUCATIONTEACHINGFORUM2016年4月第16期Apr.2016NO.16

槲皮素(Quercetin,Que;3,3’,4’,5’,5,7———Pc-

ntabyolroxyflavonv),属黄酮类化合物,广泛的存在于自

然界,多以甙的形式存在,如芦丁(芸香式)、槲皮甙、

金丝桃甙等,经酸水解可得槲皮素。槲皮素具有抗炎、

抗肿瘤、抗血小板聚集、内皮细胞保护、抗氧化以及抗

低密度脂蛋白氧化效应、减轻心肌肥厚、抑制T细胞体

外活化等多种作用。近20年来,国内外学者对槲皮的

提取、分离纯化、结构测定、理化性质、合成衍生物等

进行了大量研究,本文主要就槲皮素的抗炎、抗肿瘤

作用研究进展进行综述。

一、抗炎作用

炎症反应是多种细胞和细胞因子参与的复杂反

应。它们之间相互促进或拮抗,共同构成了复杂的调

控网络,受信号转导通路调节。槲皮素的抗炎作用机

制如下。

1.槲皮素作为蛋白激酶抑制剂,调节蛋白激酶信

号通路。槲皮素作为天然蛋白激酶抑制剂,具有竞争

性结合PI3K等蛋白激酶上的ATP-结合位点的作用,

从而改变激酶的磷酸化状态使其失活。同时槲皮素还

可抑制PKC的转运和活性,阻断Ca2+内流,从而抑制组

胺、白三烯、前列腺素D等炎症介质释放,起到减轻炎

症反应的作用。槲皮素还可以抑制信号传导及转录激

活子1和核转录因子-кB(NF-кB)的激活及丝裂原

活化蛋白激酶家族磷酸化,抑制巨噬细胞、小神经胶

质细胞和肥大细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)和

氧化亚氮,减少致命的休克反应[1]。

2.槲皮素作为信号分子,调节基因表达。槲皮素

能选择性作用于多种蛋白激酶和脂质激酶的信号级

联放大过程中的不同组分,从而改变靶分子的磷酸

化,抑制或激活相应信号途径,影响炎症细胞功能。IL-6是炎症起始阶段的一个重要的致炎因子。脂多糖

(LPS)可以通过与细胞膜上的Toll样受体及其他LPS受

体相结合,刺激多种细胞合成分泌多种促炎因子,包

括IL-6。研究发现,槲皮素在LPS诱导中性粒细胞产生

炎症因子IL-6的过程中,通过抑制中性粒细胞表达

IL-6mRNA、减少IL-6的合成和分泌,从而在炎症早期

发挥其减轻炎症反应的作用[2]。NF-kB这种重要核转

录因子广泛存在于真核细胞内,早期免疫反应和炎症

反应各阶段的许多分子都受NF-kB的调控,NF-kB在

由炎症介质、细胞因子和蛋白酶类参与的疾病发生发

展中发挥着重要作用。不难理解NF-kB的过度激活是

炎症反应的重要原因之一,而槲皮素能够通过调节

NF-kB的活性,在mRNA水平和蛋白水平抑制诱导型

一氧化氮合酶、环氧化酶2和C反应蛋白,发挥抗炎作

用。

二、抗肿瘤作用

1.槲皮素抑制肿瘤细胞增殖。肿瘤细胞的细胞周

期失控,不受正常调控系统的控制,能不断地分裂和

增殖。多种肿瘤细胞的增殖能受槲皮素的抑制。槲皮

素可明显抑制胃癌SGC7901的细胞增殖[3],其机制可能

为,槲皮素使细胞端粒酶活性降低,阻滞细胞G0期向S

期的发展,造成G0期细胞堆积阻滞,细胞DNA合成和

复制被阻断,诱导细胞凋亡。同样,在抗脑胶质瘤体内

实验研究中,槲皮素可通过抑制高H2O2诱导的磷酸

化细胞外反应激酶(ERK)与p53蛋白表达,从而抑制

大鼠C6脑胶质瘤细胞的增殖[4]。槲皮素下调COX-2、

p65和SurvivinmRNA的表达,呈现明显的浓度依赖性

和时间依赖性抑制CNE-2Z细胞的增殖[1,5]。

2.槲皮素诱导肿瘤细胞凋亡。细胞凋亡是多因子

参与的严格调控的过程,槲皮素通过干扰caspase、槲皮素免疫学作用研究进展

蔡智谋,王晓慧,蒋冰之,杜丹,周晓青,李成文*

(西南医科大学,四川泸州646000)

摘要:槲皮素在自然界分布广泛,具有多种药理作用,本文就槲皮素的抗炎、抗肿瘤作用进行综述,为槲皮素的临床应用奠定理论基础,以期发掘槲皮素的潜在临床应用价值。关键词:槲皮素;药理作用;抗肿瘤;抗炎;心血管保护中图分类号:R-3文献标志码:A文章编号:1674-9324(2016)16-0083-02

项目来源:本文为国家级大学生创新创业项目(201410632011)作者简介:蔡智谋,2012级临床专业学生。*通讯作者:李成文,免疫学教授,博士

83--.com.cn. All Rights Reserved.教育教学论坛EDUCATIONTEACHINGFORUM2016年4月第16期Apr.2016NO.16p53、Bcl-2、PTK、AMPK等相关因子的表达来诱导肿瘤

细胞的凋亡。Hela细胞为人宫颈鳞状上皮癌细胞系,

有研究结果显示,槲皮素可使Hela细胞的增殖得到明

显抑制,并能诱导其凋亡。其可能机制为槲皮素通过

降低HeLa细胞线粒体膜电位,从而增强HeLa细胞cas-

pase-3的活性,使细胞发生染色质凝聚、核酸激活和骨

架断裂崩解等造成细胞凋亡;另一方面,可导致肿瘤

细胞内钙稳态失衡使线粒体功能紊乱,线粒体膜电位

下降,两种作用相互促进,进一步活化caspase-3酶,诱

导细胞发生不可逆性凋亡[6]。众所周知,p53是具有促

进细胞凋亡的重要凋亡相关蛋白。实验研究表明,在

K-ras基因突变细胞中槲皮素发挥p53的激活物作用,

能诱导p53的靶基因,如p53下游促凋亡基因和p21上

调,进而上调肿瘤细胞p53蛋白表达[7-9]。不仅Kim等[10]

国外实验发现,槲皮素能够降低HT-29结肠癌细胞中

Bcl-2蛋白水平,国内研究也表明,槲皮素还可以抑制

Lovo结肠癌细胞中Bcl-2蛋白表达,并同时激活Bax和

caspase-3蛋白,导致诱导细胞凋亡[8]。通过研究槲皮

素对胰腺癌MiaPaca-2细胞的生长以及多EGFR、PTK

活性作用的影响发现:延长槲皮素对细胞的作用时

间,能诱导细胞发生凋亡。此研究结果也表明,槲

皮素作为PTK抑制剂,通过抑制癌细胞蛋白磷酸化程

度从而阻断EGFR信号通路,使MiaPaca-2细胞的生长

受到显著抑制,并促进其凋亡[11]。在大鼠的体内研究也

发现,经100mg/kg槲皮素治疗6周后,大鼠的结肠癌瘤

体体积显著缩小,凋亡相关蛋白AMPK也明显上调[9]。

Lee等[12]发现,经槲皮素作用后的HT-29结肠癌细胞中

AMPK与COX-2的表达降低有关,使用AMPK抑制剂可

增加COX-2表达,此实验结果可表明槲皮素能通过激

活AMPK来抑制肿瘤细胞增殖,并能诱导其凋亡。

综上所述,槲皮素具有广泛的抗炎、抗肿瘤作用。

目前对于槲皮素的研究模型仍以动物为主,在今后的研究中应加大以人为模型的研究,以期让槲皮素能广

泛应用于临床。

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